DK146598B - Fremgangsmaade til fremstilling af 13beta-alkyl-4-gonen-3,17-dioner - Google Patents

Description

Vjreΐ)

(19) DANMARK

§(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT {n) 146598 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 4564/75 (51) Int.CI.3: C 07 J 1/00 (22) Indleveringsdag: 10 okt 1975 (41) Aim. tilgængelig: 12 apr 1976 (44) Fremlagt: 14 nov 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 11 okt 1974 DE 2449031 (71) Ansøger: ‘SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT; Berlin und Bergkamen, 1 Berlin 65, DE.

(72) Opfinder: Gerhard *Sauer; DE, Ulrich ‘Eder; DE, Gregor *Haffer; DE, Guenter *Neef; DE, Rudolf ‘Wlechert; DE.

(74) Fuldmægtig: Firmaet Chas. Hude (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 13beta-al-kyM-gonen-3,17-dioner

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 13p-alkyl-4-gonen-3,17-dioner med den almene formel I

Ri 8 o I i f

S

LO

LO η hvori R·1, er en methylgruppe eller en ethylgruppe.

* □ 2 146598 13p-alkyl-4-gonen~3,17-dionerne med den almene formel I kendes. Disse forbindelser er værdifulde mellemprodukter til fremstillingen af farmakologisk virksomme steroider. De kan f.eks. anvendes som udgangsstoffer for syntesen af 17P-hydroxy-17a-ethynyl-136-alkyl-4-gonen-3-oner og deres estere (Annalen 702, 141 (1967), J. Chem. Soc. 1964, 4472), som er kendte virksomme stoffer i orale svangerskabsforebyggende midler.

Fremgangsmåder til totalsyntetisk fremstilling af 13β-alky1-4-gonen- 3,17-dioner med den almene formel I kendes allerede (J. Org. Chem., 38, 3244 (1972),.J. Org. Chem., 37, 3385 (1972)).

Disse kendte fremgangsmåder er imidlertid meget kostbare, da man til totalsyntese af disse forbindelser må anvende særligt mange reaktionstrin, enkelte reaktionstrin ofte kun kan gennemføres ynder betydelige tekniske vanskeligheder og de samlede udbytter ofte er utilfredsstillende .

En yderligere fremgangsmåde til fuldstændig syntetisk fremstilling af steroidforprodukter beskrives i det tyske offentliggørelsesskrift nr. 2.221.704, hvor imidlertid anvendelsen af 7aØ-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion med formlen II giver meget ringe udbytter.

Således fås f.eks. 4-østren-3,17-dion ud fra 7ap-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion i et væsentligt ringere udbytte (5,3% af det teoretiske udbytte), når man anvender den i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.221.704 beskrevne fremgangsmåde. I modsætning hertil udgør udbytterne ved de i næryærende eksempel 1 og 2 beskrevne fremgangsmåder for de tilsvarende omsætninger 42,8% eller 51,7% af det teoretiske udbytte. 1 dansk fremlæggelsesskrift nr. 129.282 benyttes der som udgangsforbindelse for alkyleringen en sulfonyloxyforbindelse (dvs. sulfon-syre og esterderivat) og fremstillingen sker i 4-5 trin ud fra et tetrahydroindan-l,5-dionderivat, hvorimod den ifølge opfindelsen anvendte sulfonylforbindelse kan udvindes af det samme forudgående trin ved to omsætningstrin.

3 1A6598

Yed hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det muligt at fremstille 13p-alkyl-4-gonen-3,17-dionerne med den almene formel I totalsyntetisk på simplere måde end det har været muligt ved hjælp af de kendte fremgangsmåder.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 13p-alkyl-4-gonen-3,17-dioner med den almene formel I er kendetegnet ved, at man omsætter en 7ap-alkyl-5>6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion med den almene formel II

,9 1 (II) -

hvori R1 har ovennævnte betydning, med formaldehyd og en arylsulfin= syre med den almene formel III

S02H (III) p

hvori R er et hydrogenatom eller en o-, m- eller p-stillet lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller med adduktet af formaldehyd og denne sulfinsyre, hydrogenerer det resulterende tetrahydroindan= derivat med den almene formel IV

o^ (iv) 4 146598 Ί 2

hvori R og R har ovennævnte betydning, med hydrogen i nærværelse af en palladium-, platin- eller rhodiumholdig hydrogeneringskatalysator, omsætter det resulterende perhydroindenderivat med den almene formel Y

2 h r=\? (7) CH2so2-/ Λ 1 2

hvori R og R har ovennævnte betydning, i nærværelse af et alkali= metal- eller jordalkalimetalholdigt deprotoneringsmiddel med en ester med den almene formel YI

i—x—i ° o (TI) CH5 - C - (CHg)^ - COCHgCOOR^

hvori X betegner en alkylengruppe med 2-6 carbonatomer eller en o-phenylengruppe og R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, behandler det resulterende produkt med vandige stærke baser og derpå i et inaktivt opløsningsmiddel opvarmer til 60-150°C, hydrogenerer det resulterende 4,5-secosteroid med den almene formel YII

ri^S

hvori X og har ovennævnte betydning, med hydrogen i nærværelse af palladium-, platin-, rhodium- eller nikkelholdige hydrogeneringskatalysatorer, og ved behandling med stærke syrer hydrolyserer og cykli-serer.

5 146598

Som udgangsforbindelser for fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der anvendes såvel racemiske som de på simpel måde fremstillelige optisk aktive 7ββ-3ΐ1ς5Γΐ-5,6,7,73-ΐβΐΓ3ΐΊ3ΓάΓθϊΜ3η-1,5-^1οηβΓ med den almene formel II (Dt-OS 2 014 757). Indandionerne med den almene formel II omsættes i et første reaktionstrin med formaldehyd og en aryl= sulfinsyre med den almene formel III eller med adduktet af formalde= hyd og denne sulfinsyre.

Til denne omsætning egner sig som sulfinsyrer f.eks. benzensulfinsy= ren eller p-toluensulfinsyren og som addukter f.eks. phenylhydroxy= methylsulfonen eller p-tolylhydroxymethylsulfonen. Dette første reaktionstrin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan f.eks. gennemføres under de betingelser, som er beskrevet i Dt-OS 2 221 704· Denne reaktion gennemføres fortrinsvis under anvendelse af en blanding af 10-80$ af en tertiær amin og 20-90$ af en lavere carboxylsyre. Egnede tertiære aminer er f.eks. tertiære alkanolaminer som triethanolamin, Ν,Ν-dimethylethanolamin, 2-pyrrolidinethanol og 2-morpholinethanol eller tertiære diaminer, som f.eks. tetramethylethylendiamin, tetra= methylhexamethylendiamin, dimethylpiperazin eller bis-dimethylamino= isopropanol.

Egnede syrer er f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre og smørsyre. Denne foretrukne reaktion gennemføres ved ca. 20-80°C.

De således opnåede tetrahydroindanderivater med den almene formel IV hydrogeneres i et andet reaktionstrin med hydrogen, hvorved der som hydrogeneringskatalysatorer anvendes platinholdige, rhodiumholdige eller fortrinsvis palladiumholdige katalysatorer.

Denne hydrogenering gennemføres hensigtsmæssigt under anvendelse af de sædvanlige palladium-carbon-katalysatorer, hvorhos der som opløsningsmiddel f.eks. anvendes en lavere alkohol, en lavere keton, en lavere carboxylsyre eller blandinger af disse opløsningsmidler.

Sil dette reaktionstrin anvendes som lavere alkoholer, ketoner eller syrer fortrinsvis forbindelser med indtil 6 carbonatomer. Som lavere alkoholer, ketoner eller carboxylsyrer skal f.eks. nævnes methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sek-butanol, tert-butanol, 6 146598 amylalkohol eller isoamylalkohol, acetone, me thyle thy1ke t on, diethyl= keton, methylisobutylketon, myresyre, eddikesyre eller propionsyre.

Principielt er det imidlertid også muligt at gennemføre denne hydro= genering i andre opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger.

En egnet opløsningsmiddelblanding til hydrogeneringen er f.eks. en blanding af eddikeester og vand.

Til opnåelse af et godt udbytte af hydrogeneringsproduktet er det hensigtsmæssigt til reaktionsblandingen i givet fald at tilsætte yderligere små mængder af mineralsyre, sulfonsyre eller lewis-syre, som f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller perchlorsyre, p-tolu= ensulfonsyre, bortrifluoridetherat, phosphoroxychlorid, phosphortri= chlorid, mangan(II)-chlorid og zink(II)-chlorid.

Til reaktionsblandingen sættes fortrinsvis 0,01-5,0fo syre.

Hydrogeneringen gennemføres fortrinsvis ved en reaktionstemperatur på 0°C til 80°C og et hydrogentryk fra 1 atmosfære til 1000 atmosfære.

Principielt er det muligt at gennemføre hydrogeneringen af forbindelser med den almene formel II også under andre betingelser end de anførte, men hydrogeneringen forløber så ikke mere fuldstændigt eller ikke vidtgående stereospecifikt i den ønskede retning og forbindelsernes sulfongruppe kan ofte blive afspaltet.

De således opnåede perhydroindanderivater med den almene formel V omsættes i et tredie reaktionstrin i nærværelse af et alkalimetal-eller jordalkalimetalholdigt deprotoneringsmiddel med en ester med den almene formel YI. Det resulterende produkt behandles med vandige stærke baser og opvarmes i et inaktivt opløsningsmiddel til 60°C til 150°C og således fås 4,5-secosteroideme med den almene formel YII.

Yed dette reaktionstrin kondenseres esteren med den almene formel YI under eliminering af arylsulfinylresten til perhydroindanderivatet med den almene formel Y og det resulterende kondensationsprodukt bliver under oparbejdningen af reaktionsblandingen og den derefter følgende behandling med baser og den følgende termiske behandling cykli-seret, forsæbet og decarboxyleret.

η 146598

Til dette reaktionstrin kan man som ester med den almene formel VI f.eks. anvende sådanne estere, der som substituenter X har en ethylen.gruppe, en 1,3-propylengruppe, en 2,3-buty lengruppe, en 2,2-dimethylpropylengruppe eller en o-phenylengruppe og som substituen-ter R en methylgruppe, en etbylgruppe, en propylgruppe eller en bu= tylgruppe.

Til dette reaktionstrin anvendes fortrinsvis som deprotoneringsmiddel alkalimetalhydrider eller jordalkalimetalhydrider, som f.eks. lithium= hydrid, natriumhydrid, kaliumhydrid eller calciumhydrid.

Kondensationen gennemføres fortrinsvis i upolære opløsningsmidler.

Som upolære opløsningsmidler kan der til dette reaktionstrin f.eks. anvendes alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrocarboner med indtil 12 carbonatomer eller dialkylethere med 4-12 carbonatomer. Som egnede hydrocarboner eller ethere skal f.eks. nævnes pentan, hexan, octan, petroleumsether, cyklopentan, cyklohexan, benzen, to= luen, xylen, diethylether, diisopropylether eller dibutylether.

Kondensationen kan gennemføres ved, at man først lader deprotone-ringsmidlet indvirke på en ester med den almene formel VI og derpå omsætter det således dannede salt med et perhydroindanderivat med den almene formel V.

Denne reaktion kan på den anden side også gennemføres ved at man i de ovennævnte opløsningsmidler samtidigt lader en forbindelse med den almene formel V, en forbindelse med den almene formel VI og et alkali- eller jordalkalihydrid indvirke på hinanden. Dette reaktionstrin gennemføres fortrinsvis ved, at man pr. mol forbindelse med formlen VI anvender 1 mol - 5 mol deprotoneringsmiddel.

Kondensationen gennemføres fortrinsvis ved en reaktionstemperatur. fra 0°C til 100°C.

Da de således opnåede kondensationsprodukter under oparbejdningen af reaktionsblandingen i et vist omfang kan blive cykliseret, hydrolyseret og/eller decarboxyleret, reaktioner som indenfor rammerne af den samlede syntese skal gennemføres, er det hensigtsmæssigt at tilberede 8 146598 den ved kondensationen opnåede reaktionsblanding uden iagttagelse af særlige betingelser til råproduktet på sædvanlig måde og til fuldstændiggørelse af cykliseringen og esterhydrolysen at behandle dette med stærke baser. Egnede baser er f.eks. ålkalicarbonater eller alkali= ’ hydroxider som natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Denne basebehandling gennemføres fortrinsvis i nærværelse af vand under betingelser, som sædvanligvis anvendes til forsæbning af estere.

Egnede betingelser er f.eks.: omsætningen af produkterne med vandige stærke baser i nærværelse af vandopløselige alkoholer (som methanol, ethanol eller isopropanol), af polære ethere (som dioxan, tetråhydro= furan eller glycolmonomethylether) eller af dipolære aprotiske opløsningsmidler (som dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril eller hexame thylphosphorsyretriamid) eller omsætningen i en tofaset blanding, som foruden den vandige fase indeholder et inaktivt i vand uopløseligt opløsningsmiddel som chloroform, methylenchlorid eller tetrachl orethan, benzen, toluen, pentan eller cyclohexan.

Reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde til råproduktet, dette opløses i et inaktivt opløsningsmiddel og opvarmes til 50-150°C for at gøre decarboxyleringen fuldstændig. Egnede inaktive opløsningsmidler er f.eks. hydrocarboner som benzen, toluen, xylen, cyclo= hexan, pentan, hexan, dekalin eller tetralin, halogenerede hydrocar= boner som chlorbenzen, chloroform, dichlorethan, tetrachlorethylen eller højtkogende ethere som glycoldimethylether, dioxan, tetrahy= drofuran, di-n-butylether, diisopropylether eller anisol.

Principielt er det imidlertid også muligt at gennemføre denne varmebehandling uden nærværelse af opløsningsmidler. En sådan termisk de-komponering frembyder imidlertid ingen fordele, da den er teknisk vanskeligere at gennemføre.

De således fremstillede 4,5-secosteroider med den almene formel YII hydrogeneres mider de sædvanlige betingelser i nærværelse af platin-, rhodium-, nikkel- eller fortrinsvis palladiumholdige katalysatorer. Denne reaktion kan principielt gennemføres under de samme betingelser som anvendes til hydrogenering af umættede ketoner. Hydrogeneringen gennemføres hensigtsmæssigt under anvendelse af en opløsningsmid- 9 146598 delblanding bestående af en lavere alkohol som methanol eller etha= nol og en trialkylamin som triethylamin eller triisopropylamin.

Efter endt hydrogenering fjernes katalysatoren og eventuelt også opløsningsmidlet på sædvanlig måde, og det resulterende råprodukt bliver til afspaltning af ketalgruppen og efterfølgende cyklisering underkastet en syrebehandling. Egnede syrer er f.eks. vandige mineralsyrer som saltsyre, fortyndet svovlsyre eller fortyndet phosphor= syre. Denne syrebehandling kan gennemføres under anvendelse af det samme opløsningsmiddel som allerede blev nævnt ved behandlingen af kondensationsprodukteme med stærke baser.

Den yderligere omdannelse af de således fremstillede 13P-alkyl-4-gonen-3,17-dioner i farmakologisk virksomme steroider er som allerede nævnt kendt.

De efterfølgende eksemplertjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 a) 8,91 g optisk aktiv 73β-θΐϊΰτ1-5,6,7,73-ΐβΐΓ3ΐ^ΓθίΜθη-1,5-άίοη ([α]ρ = +260°), 8,53 g benzensulfinsyre og 1,80 g paraformaldehyd behandles med 30 ml triethanolamin og 10 ml iseddike og opvarmet i 60 timer under nitrogen i en lukket kolbe til 50°C. Reaktionsblandingen fortyndes derpå med chloroform, vaskes med natriumhydrogen= carbonatopløsning, fortyndet saltsyre og vand, chloroformfasen inddampes i vakuum, resten omkrystalliseres fra tetrachlormethan og således fås 15,0 g 7ηβ-βΐ1^Γΐ-4-(ρ1ιβ^ΐ3υ1ίο^1ιηβί1^ΐ)-5,6,7,7η-ΐβ= trahydroinden-l,5-dion med smeltepunkt 124-125°C. = +198° (chloroform; c = 1%).

b) 1,0 g af sulfonen behandles med 180 ml ethanol, 1,8 ml ln salt= syre og 100 mg 10$ig palladium-carbon-katalysator og hydrogeneres' under kraftig omrystning i 40 minutter ved stuetemperatur. Katalysatoren frafiltreres derpå, opløsningen inddampes i vakuum og ved omkry-stallisation af resten fra ethanol/diisopropylether fås 750 mg 7ββ-ethyl-4-(phenylsulfonylmethyl)-perhydroinden-1,5-dion med smeltepunkt 160-161°C. [a]^° = +82° (chloroform; c = 1 fo).

10 146698 c) 330 mg af den således fremstillede perhydroindanforbindelse opløses i 5 ml absolut benzen og den resulterende opløsning overføres i en blanding af 100 mg 85$ig natriumhydrid, 50 ml pentan og 0,33 ml 7,7-ethylendioxy-3-oxooctansyreethylester. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i-30 minutter, afkøles i isbad, syrnes med iseddike og fortyndes med vand. Derpå ekstraheres med ether, vaskes etherfasen med vand og inddampes i vakuum.

Resten opløses i 20 ml methanol, afkøles til 0°C og behandles i en Argonatmosfære med 4 ml 10$ig vandig natriumhydroxid. Der omrøres i 30 minutter ved ca. 5°C, neutraliseres med iseddike, ekstraheres med eddikeester og eddikeesterfasen vaskes og inddampes i vakuum.

Resten opløses i 25 ml benzen, opvarmes 1 time under tilbagesvaling, inddampes i vakuum og således fås 470 mg 3,3-ethylendioxy-18-methyl- 4,5-seco-9-østren-5,17-dion som råprodukt.

d) Det således opnåede råprodukt behandles med 10 ml ethanol, 2 ml triethylamin og 40 mg 5$ig palladium-carbon-katalysator og hydrogeneres i 20 timer. Katalysatoren filtreres derpå fra, opløsningen behandles med 3,9 ml halvkoncentreret saltsyre og der opvarmes i 5 timer under tilbagesvaling. Opløsningen inddampes derpå i vakuum, resten optages i chloroform, chloroformfasen vaskes, inddampes i vakuum og ved omkrystallisation af resten fra eddikeester/diisopropylether fås 180 mg 18-methyl-4-østren-3,17-dion med smeltepunkt 174-176°C. [a]p® = +98° (chloroform; c = 1fo).

Eksempel 2 a) 8,21 g optisk aktiv 73β-ιηθΐ1]^·1-5,6,7,7β-ΐβΐΓ3ΐϊ3?χΙ.ΓθίΜβη-1,5^ίοη ([cc]D = +360°) behandles med 8,53 g benzensulfinsyre, 1,80 g para= formaldehyd, 30 ml triethanolamin og 10 ml iseddike og opvarmes i lukket kolbe under nitrogen i 40 timer til 50°C. Blandingen fortyndes derpå med propanol og hældes i iskold natriumchloridopløsning, hvorefter det udfældede bundfald filtreres fra. Yed omkrystallisation heraf fra eddikeester fås 12,3 g 7ap-methyl-4-(phenylsulfonylmethyl)-5,6,7,7a-tetrahydroinden-l,5-dion med smeltepunkt 140-146°C. [a]^ = + 223° (chloroform; c = 1%).

il 146598 b) 20 g 7aβ-methy1-4-(phenylsulfonylmethyl)-5,6,7>7a-tetrahydroin= dan-l,5-dion i 1,6 1 ethanol og 16 ml In HC1 og hertil sættes 6 g Pd/C 10$. I 2 timer optages 2200 ml hydrogen, derpå filtreres katalysatoren fra og der inddampes kraftigt, optages i chloroform og udryst es to gange med vand. Efter tørring over magnesiumsulfat og ind-dampning fås 22,5 g olieagtig hydrogeneret sulfon.

c) 12 g af dette råprodukt opløses i 200 ml absolut benzen og sættes til en blanding af 2,0 g natriumhydrid (80$) og 10 ml 7>7-ethy= lendioxy-5-oxooctansyreethylester i 100 ml absolut pentan og 100 ml absolut benzen. Der omrøres i 1 time ved 60°C, filtreres fra udskilt natriumsulfinat og filtratet syrnes med eddikesyre. Derpå behandles med vand, ekstraheres to gange med chloroform og den organiske fase tørres med magnesiumsulfat og inddampes.

Resten behandles med en iskold opløsning af 8 g NaOH i 40 ml vand og 200 ml methanol og henstår i 15 minutter ved stuetemperatur. Derpå inddampes til ca. 50 ml, optages i vand og syrnes med eddikesyre. Stoffet ekstraheres med eddikeester, denne fase tørres med magne= siumsulfat og inddampes.

Råproduktet opløses i 100 ml benzen og opvarmes i 1 time under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdestilleres og således fås 11,65 g olieagtigt råprodukt.

d) Uden yderligere rensning opløses i 150 ml ethanol,tilsættes 2 g Pd/C 5 $ og hydrogeneres. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen filtreres katalysatoren fra og tilsættes 40 ml halvkoncen-treret saltsyre og opvarmes i 1,5 time under tilbagesvaling. Opløsningen neutraliseres med 4n NaOH til pH-værdi 5 og inddampes til ca.

50 ml og ekstraheres 5 til 4 gange med benzen. De organiske opløsninger udrystes med mættet natriumchloridopløsning og med vand. Efter tørring over magnesiumsulfat isoleres 10,5 g råprodukt, som efter omkrystallisation fra eddikeester/diisopropylether giver 6,1 g 4-østren- 3,17-dion, smeltepunkt 163-169°C. [a]^ = +140° (1$ i chloroform).

Claims (1)

12 146598 Patentkrav * fremgangsmåde til fremstilling af 13p-alkyl-4-gonen-3,17-dioner med den almene formel I - (I) hvori R1 betegner en methylgruppe eller en ethylgruppe, kendetegnet ved, at man omsætter en 73β-η13θΓΐ-5,6,7,73-ΐβΐΓ3ί^Γθ= indan-l,5-dion med den almene formel II I (II) — hvori R1 har ovennævnte betydning, med formaldehyd og en arylsulfin= syre med den almene formel III ^~S02H · (111) 2 hvori R er et hydrogenatom eller en o-, m- eller p-stillet lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller med adduktet af formaldehyd og denne sulfinsyre, hydrogenerer det resulterende tetrahydroindan= derivat med den almene formel IY η 0 RMi (IT) _ r2 ch2so2-/~^