DK145756B

DK145756B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzendisulfonamider

Info

Publication number: DK145756B
Application number: DK544775AA
Authority: DK
Inventors: H H Mrozik
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1974-12-16
Filing date: 1975-12-03
Publication date: 1983-02-21
Also published as: NO142667B; SE7513569L; FI64799C; IL48610A; AR218216A1; LU74019A1; FI753392A7; NL187394B; OA05183A; SE426817B; DK145756C; DE2556122A1; CA1058194A; GB1485897A; NL930115I1; NO142667C; NO754087L; FI64799B; DE2556122C2; FR2294710B1

Description

(19) DANMARK

S) (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT m) 145756 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 5447/75 (51) lnt.CI.3 C 07 C 143/80 (22) Indleveringsdag 3· dec. 1975 C07D307/52 (24) Løbedag 3· dec. 1975 (41) Aim. tilgængelig 17· jun. 1976 (44) Fremlagt 21 . f eb. 1983 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 16. dec. 1974, 533352, US 2β. sep. 1975* 6ΐβ331* US

(71) Ansøger MERCK & CO. INC., Rahway, US.

(72) Opfinder Helmut Hugo Mrozik, US.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstil* ling af benzendisulfonamider.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede benzendisulfonamider, der er aktive som anthelmintika.

Der kendes mange sulfonamider, især benzensulfonamid-forbindelser.

HQ Sådanne forbindelser er fremstillet og undersøgt for deres aktivi- tet som antibakterielle og diuretiske midler, og der er offentlig- ^ gjort mange data vedrørende den bakteriostatiske og diuretiske ak- X) tivitet af sulfonamid-forbindelser. Desuden er der fremstillet visse benzensulfonamider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af diuretiske midler med betydelig diuretisk aktivitet. Sådanne * □ 2 US756 diuretiske midler har dog sædvanligvis ingen anthelmintisk aktivitet. Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.422.768 er det dog kendt, at l-amino-3-halogenalkyl-4,6-benzen-disulfonamid-forbindelser er aktive mod helmintiske parasitter. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede benzendisulfonamider er hidtil ukendte forbindelser, som ikke tidligere har været omtalt i litteraturen, og som udviser højere aktivitet end de fra det nævnte tyske offentliggørelsesskrift kendte forbindelser.

De omhandlede forbindelser er derivater af 4-amino-l,3-benzendi-sulfonamider indeholdende en halogeneret umættet alkylsubstituent, og disse forbindelser har vist sig i besiddelse af en uventet anthelmintisk aktivitet, især over for Fasciola eller leverikte på dyr.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har den almene formel: a5

r1 R

\no2s__K JJ_so2ir

Ni2 1 ? hvor R og R hver for sig er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, R er en halogeneret umættet alkylgruppe indeholdende 2 til 6 carbonatomer, en eller to dobbeltbindinger eller en enkelt tre- x 4 dobbelt binding og 1 til 11 halogenatomer, og R-' og R hver for sig er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, benzyl, furfuryl eller phenyl.

De foretrukne forbindelser er sådanne hvor R er en carbonkæde med 2-4 carbonatomer indeholdende en enkelt dobbeltbinding og 2-6 halogenatomer .

Særlig foretrukne forbindelser er sådanne, hvor halogenatomet ved R-gruppen er chlor eller fluor eller en blanding deraf.

3 145756

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af kravet anførte.

z Λ

Forbindelserne, hvor R og R er hydrogen, fremstilles i almindelighed i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: R—™2_. R— 1,82

ClOjS— — SOjCl /R1 „i R-j<|rHH2 /Si 1 2 hvor R, R og R har den ovenfor angivne betydning.

Ved første trin af denne proces behandles en passende substitueret anilinforbindelse med chlorsulfonsyre. Reaktionen udføres i begyndelsen under afkøling som følge af den exotherme reaktion, når udgangsmaterialet og reagenset forenes. Sædvanligvis tilsættes aminen ved tildrypning eller portionsvis i et tidsrum mellem 5 minutter og 2 timer til chlorsulfonsyren, medens reaktionstemperaturen opretholdes mellem -10 og 10 °C. Når tilsætningen er afsluttet, hæves reaktionstemperaturen fra 50 til 200 °C i løbet af 15 minutter til 4 timer. Der kan om ønsket anvendes et opløsningsmiddel, men sædvanligvis kun, hvis reaktionstemperaturen er under 100 °C. Fortrinsvis gennemføres reaktionen dog uden et opløsningsmiddel. Benzendisulfonylehlorid-produktet udvindes af reaktionsblandingen på i og for sig kendt måde.

4 145756

Benzendisulfonylchloridet omsættes derefter med en forbindelse med 1 2 den i kravet angivne almene formel V, hvori R og R har den tidligere angivne betydning til dannelse af det ønskede benzendi-sulfonamid. Reaktionen udføres med vandige opløsninger af ammoniak eller mono- eller dialkylamin, ikke-vandige opløsninger af ammoniak eller mono- eller dialkylamin i et ikke-reaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen, ether eller chloroform, eller reaktionen kan udføres i flydende ammoniak eller amin. Reaktionen er noget exotherm, og når der anvendes en anden amin end flydende ammoniak, kræves ydre afkøling. I flydende ammoniak opretholdes reaktionsblandingen ved kogepunktet for den flydende ammoniak. Produktet isoleres og renses på i og for sig kendt måde, 5 4

De omhandlede forbindelser, hvor R og R er forskellige fra 3 4 hydrogen, fremstilles ud fra forbindelser, hvor R og R er hydrogen ved følgende procedure: < 7i?VHv1 . <

R

< RfYv ,

VN.H

e4" 5-> *

A OX A

hvor R, R , R , R^ og R har den ovenfor angivne betydning, og Hal er halogen, især chlor eller brom.

Ved den foregående procedure bliver det usubstituerede amino-udgangsmateriale diazoteret med et alkalimetalnitrit, især natriumnitrit, i nærværelse af en syre, og diazoniumsaltet behandles med et jordalkalihalogenid til dannelse af 4-halogen-forbindelsen. Diazoteringen udføres sædvanligvis i vandigt medium ved 0-25°0, og de foretrukne syrer er svovlsyre, salpetersyre og eddikesyre.

5 145756

Den diazoterede forbindelse, som stadig findes i vandigt medium, forenes med et ;jordalkalimetalhalogenid i en hydrohalogenidsyre-opløsning, hvor halogenidet af saltet og syren er ens. Tilsætningen ved 0 °C til stuetemperatur er afsluttet i løbet af 5 minutter til 1 time, og reaktionsblandingen omrøres om ønsket i yderligere nogen tid, hensigtsmæssigt indtil 2 timer. Halogenidet isoleres på i og for sig kendt måde.

x 4

Halogenforbindelsen omdannes til H , R -substituerede aminofor- x 4 bindeiser ved behandling med en R , R -substitueret amin. Reaktionen udføres ved opvarmning til 25 - 200 °0, men fortrinsvis opvarmes til 75 - 125 °C. Reaktionen er afsluttet i løbet af 15 minutter til 24 timer, og produktet isoleres på i og for sig kendt måde.

Udgangsmaterialerne ved ovennævnte procedurer er velkendte, eller de kan fremstilles på kendt måde.

Den meta-substituerede anilin ved den først beskrevne syntese, hvor R er en umættet halogeneret alkylgruppe, hvor den umættede gruppe findes i α,β-positionen i forhold til benzenringen, kan fremstilles ved følgende reaktionsskema: O . f ο,Ν-ί^Υ- c-R5 °2N—f^V- c=cx! X2 M Ph,P=CXlx2 U —-^ x hvor Ph er phenyl, R er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatorner el- 1 2 ler halogeneret alkyl med 1-4 carbonat omer, og X og X er hver især halogen.

Udgangsmaterialet ved denne proces er m-nitro-benzaldehyd eller en m-nitro-phenyl-alkylketon med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen eller m-nitrophenylhalogen-alkylketon med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen.

6 145756

Reagenset (Pl·^) P=CX X fremstilles ved kobling af triphenyl-phosphin med en halogeneret methan, såsom carbontetrachlorid, carbontetrabromid, chloroform eller bromoform. Reagenset isoleres ikke, men fremstilles in situ. Ifølge den foretrukne metode forenes alle udgangsmaterialer, triphenylphosphin, halogeneret methan og benzaldehyd eller keton i en enkelt reaktionsbeholder mellem stuetemperatur og 200 °0. Da phosphorreagenset fremstilles in situ, er udgangsmaterialet let tilgængeligt for reaktion, hvorved man undgår problemerne med opbevaring og stabilisering af reagenserne. Reaktionsblandingen opretholdes i det ovennævnte temperaturområde mellem 1 og 24 timer, og produktet isoleres på i og for sig kendt måde. Ren halogenerede methanforbindelse anvendes sædvanligvis i overskud, således at der ikke kræves yderligere opløsningsmiddel, men om ønsket kan man dog anvende et ikke-reaktivt opløsningsmiddel.

Nitroforbindelsen fremstillet ved ovennævnte reaktion reduceres til den tilsvarende aminoforbindelse, idet der anvendes jern og saltsyre eller zink og eddikesyre som reduktionsmiddel. Den således dannede aminoforbindelse behandles med chlorsulfonsyre efterfulgt af ammoniak i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne procedure til opnåelse af det ønskede produkt.

De metasubstituerede anilin-udgangsmaterialer kan også fremstilles ud fra det let tilgængelige usubstitueret-benzaldehyd eller phenylalkylketon med 1-4 carbonatomer'i alkylgruppen eller halogeneret phenylalkylketon med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen: 7 145756 r3 O j Øp=-R3 Ph3P^g1x2 Q-C=Cx1X2 R3 r5 |^y~c=cx1 X2 ^=εχ1 x2 -J 02N~^J -> H2N~^^jl R? r5 v °9*H^V" C=cx1x2 o„N-r<iiiS>v-c=cx1x2

* V-U -» h2no22s^UT

r3

^ H2N —»^S- c=cx1x2 H2N02S

3 1 2 hvor Ph, R , X og X har den ovenfor angivne betydning.

Benzaldehyd eller ketonen behandles med reagenset med formlens 1 p 0

Ph. p=CX λ ved den ovenfor angivne fremgangsmåde. Den således dannede halogenerede vinyl- eller propenylforbindelse nitreres herefter. Nitreringen er p-dirigerende, således at man får p-nitro-forbindelsen. Reaktionen forløber i overskud af nitreringsmiddel, såsom salpetersyre, rygende salpetersyre eller lignende, i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel, såsom koncentreret svovlsyre eller eddikesyre. Reaktionsblandingen opretholdes ved temperaturer fra 0 til 50 °C i 15 minutter til 3 timer. Produktet isoleres af nitreringsblandingen på i og for sig kendt måde.

Den nitrerede forbindelse reduceres derefter til den tilsvarende aminoforbindelse på sædvanlig måde. Por at lette efterfølgende syntesetrin bliver aminogruppen dog sædvanligvis beskyttet med en passende beskyttende gruppe, såsom acyl, fortrinsvis acetyl^. Aminogruppen acyleres med et i og for sig kendt acylerings-reagens, såsom et syrechlorid, anhydrid eller carboxylsyre, svarende til den ønskede beskyttende gruppe.

8 145756

Den beskyttede aminforbindelse nitreres derefter på i og for sig kendt måde. Derved fås meta-nitro- og para-amino-forbindelsen.

Efter nitreringen fjernes den beskyttende gruppe på i og for sig kendt måde. Por så vidt angår aeyl-beskyttende grupper kan man ved anvendelse af hydrolyse, katalyseret med syre eller base, let udvinde den frie amin.

Den frie amin diazoteres derefter til fremstilling af sulfonamid-gruppen.

Aminforbindelsen diazoteres i nærværelse af vandig syre, såsom saltsyre eller svovlsyre, og natriumnitrit ved 0-20 °C. Diazoni-umsaltet behandles derefter med en opløsning af svovldioxid og krystallinsk cuprichlorid i eddikesyre og tilstrækkeligt vand til at opnå en opløsning. Reaktionsblandingen opretholdes ved 0-20 °0 i 5 minutter til 3 timer. Den således isolerede sulfonylchloridgruppe fra diazoteringsreaktionen behandles med ammoniak eller en mono- eller dialkylamin med 1-5 carbonatomer i hver alkylgruppe som ovenfor beskrevet til dannelse af mono-sulfonamidet, som chlorsulfoneres og amineres som beskrevet ovenfor.

3-R-anilin-udgangsmaterialerne kan også fremstilles ved at benytte m-nitro-anilin som precursor, m-nitro-anilinen diazoteres med en mineralsyre eller organisk syre, natriumnitrit og vand som ovenfor beskrevet. Diazoniumsaltet behandles dernæst med en ethylenforbindelse med formlen:

R1R20=CHX

i nærværelse af krystallinsk cuprichlorid-dihydrat og acetone

eller et andet egnet ikke-reaktivt organisk opløsningsmiddel. I

4 5 ovennævnte formel er X halogen, og R og Ir er hver halogen, 5 2 eller en af grupperne R og R kan være halogen, medens den anden 9 145758 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller halogeneret alkyl med 1-4 carbonatomer. Reaktionen udføres i starten ved -20 til 20°C, og efter begyndelsesreaktionen opretholdes blandingen i det væsentlige ved stuetemperatur i 1-48 timer til afslutning af reaktionen. Det dannede produkt har formlen:

Η X

R4R5C-C N02 H ^ 4 5 hvor X, R og R har den ovennævnte betydning. Denne forbindelse dehydrohalogeneres til dannelse af; A5c=c-Qr"°2 4 5 ^ hvor R og R har den ovenfor angivne betydning. Dehydrohaloge-neringen udføres ved anvendelse af alkalimetalhydroxid eller alk-oxid eller en organisk base, såsom triethylamin, i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel, såsom lavere alkanol, fortrinsvis methanol eller ethanol. Nitrogruppen reduceres derefter ved den ovenfor beskrevne reduktionsmetode, og den dannede aminoforbindelse chlorsulfoneres og amineres. Om ønsket kan chlorsulfoneringen og amineringen udføres før diazoteringen og dehydrohalogeneringen. Specielt fremstilles 2-(3-aminophenyl)-1,1,2-trichlorethylen bedst ud fra det kendte udgangsmateriale 2-(3-aminophenyl)-1,1,1,2,2-pentachlorethan, som dehalogeneres med zink i ethanol under anvendelse af de ovenfor angivne reaktionsbetingelser. Den foregående proces kan også anvendes til fremstilling af andre forbindelser, hvor umættetheden findes ved et vilkårligt andet carbonatom under anvendelse af det pågældende udgangsmateriale.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er velegnede som lægemidler for dyr. De er effektive over for leverikte på forskellige udviklingstrin, forårsaget af arterne Fasciola gigantica og Fasciola hepatica, den almindelige leverikte hos får og kvæg. Den foretrukne dosisstørrelse afhænger af arten af forbindelserne, som skal anvendes, arten af dyret, den særlige helminthiske organisme, som skal bekæmpes, og graden af helminthisk infektion. I almindelighed opnås en effektiv udryddelse af ikte når forbindelserne indgives i en enkelt dosis i en størrelse på 1-150 mg/kg vægt af dyret, fortrinsvis 1-50 mg/kg 10 1A5756 vægt af dyret. De omhandlede forbindelser kan indgives på forskellige måder i afhængighed af det særlige dyr, arten af an-thelmintisk behandling, der normalt gives et sådant dyr, de anvendte materialer og den særlige helminthiske organisme. Det foretrækkes at indgive forbindelserne i anthelmintisk effektive mængder i en enkelt eller flere orale eller parenterale doser, når ikte-infektionen er påvist eller antaget.

Udover inaktive bestanddele kan præparatet indeholde en eller flere andre aktive bestanddele med ovennævnte formel I eller andre kendte anthelmintiske midler. Særlig gode resultater er opnået, når forbindelserne med formel I kombineres med et anthelmintisk middel, såsom 2-(4-thiazolyl)benzimidazol (thiabendazol) eller tetramisol (dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazol) eller et andet i og for sig kendt anthelmintisk middel.

De biologiske data for et par af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fremgår af det efterfølgende: 4-Amino-6-trichlorvinyl-l,3-benzendisulfonamid

Moden Fasciola rotte --god aktivitet - 6,25 mg/kg Moden Fasciola rotte - god aktivitet - 3,13 mg/kg - Umoden leverikte på får: 15 mg/kg Aktiv 12,5 mg/kg Moderat aktivitet 10,0 mg/kg Svag aktivitet - Moden leverikte på får 5 mg/kg Aktiv 4-Amino-6-(2,2-dichlor-l-methylethenyl)-1,5-benzendisulfonamid

Moden Fasciola rotte - svag aktivitet - 25 mg/kg Moden Fasciola rotte - god aktivitet - 50 mg/kg

Umoden leverikte på får 24,4 mg/kg svagt aktiv 11 145756

Til sammenligning anføres i det efterfølgende data for to fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2 422 768 kendte forbindelser: 4-Amino-6-hentafluorpropvl-1.3-benzendisulfonamid

Moden Fasciola rotte - svag aktivitet 100 mg/kg

Moden Fasciola rotte - god aktivitet 100 mg/kg

Moden Fasciola rotte - god aktivitet 50 mg/kg

Moden Fasciola rotte - svag aktivitet 25 mg/kg

Umoden Fasciola får - god aktivitet 75 mg/kg

Umoden Fasciola får - god aktivitet 35 mg/kg 4-Amino-6-(2,2.2-trichlor-1.1-difluorethyl)-1,3-benzendisulfonamid

Moden Fasciola rotte - god aktivitet 50 mg/kg

Moden Fasciola rotte - god aktivitet 25 mg/kg

Moden Fasciola rotte - moderat aktivitet 12,5 mg/kg

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.

EKSEMPEL 1A

4-aMno-6-(1^2A2-tric]iloryingl)-1,5-benzendigulf onamid 32,8 g 2-(3-aminophenyl)-1,1,2-trichlorethylen dryppes under omrøring til 107 ml chlorsulfonsyre ved 10 °0. Når tilsætningen er afsluttet, opvarmes reaktionsblandingen til 125-130 °0, og der omrøres ved denne temperatur i 2,5 timer. Derefter afkøles til 20 °C, og 40,2 ml thionylchlorid sættes til i portioner. Derefter omrøres reaktionsblandingen ved 80 °0 i 1,5 timer og afkøles derefter på is til 10 °0. Reaktionsblandingen hældes på is, og 4-amino- 6-(1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzendisulfonylchlorid ekstraheres i methylenehlorid, ekstrakten vaskes med ether, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved opnås 52 g af et brunt skum. Det brune skum opløses i 60 ml methylendiehlorid og sættes i portioner til 250 ml flydende ammoniak. Overskud af ammoniak og methylenehlorid bringes til at fordampe ved henstand i 18 timer.

Der tilsættes vand til remanensen, og blandingen gøres omhyggeligt sur med koncentreret saltsyre, hvorved opnås et amorft bundfald.

Dette ekstraheres i ethylacetat, vaskes med vand, tørres over mag- 12 1Λ5756 nesiumsulfat og inddampes i vakuum til 45 g "brunt skum. Dette ekstraheres to gange med varm "benzen, hvorved fås 38,5 g "brunt stof. Remanensen ekstraheres tre gange ved kogning med 1000 ml portioner ether, og etheropløsningen inddampes i vakuum til 250 ml, og krystallinsk produkt udfældes ved forsigtig tilsætning af hexan, hvorved der efter filtrering fås 28,8 g produkt-etherkom-plex med smeltepunkt på 130-135° C. Dette koges med 175 ml vand uden opløsning af ret meget af forbindelsen i 0,5 time, hvorefter produktet bringes op på stuetemperatur, filtreres, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 50 °C til dannelse af 17,0 g 4-amino-6-(1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzendisulfonamid med smp.: 188-193 °C.

En lille prøve omkrystalliseres til analyse af vandig methanol, smp.i 205-207 °C.

EKSEMPEL 1B

1 ^ 4-amino-N ,N -dimethy1-6-(1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzendisulfon-__amid_________________________________________ 10 g 4-amino-6-(1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzendisulfonylchlorid fremstillet ifølge eksempel 11 sættes til 150 ml flydende methyl-amin ved -78. °C. Efter at tilsætningen er afsluttet, fjernes kølebadet, og overskud af methylamin afdampes. Den faste remanens optages i vand og gøres sur med eddikesyre. Et mørkt bundfald opsamles ved filtrering og tørres til dannelse af 7,4 g urent produkt. Yed rensning ved kromatografi på silica-gel-kolon- 1 ^ ne og omkrystallisation af ethanol opnås 2,9 g 4-amino-N ,n -di-methy1-6-(1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzendisulfonamid med et smp.: 211 til 212 °C.

EKSEMPEL 10 4-amino-N”* ,N^,Ν^,Ν^-tetramethy1-6-(1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzen-__disulfonamid_______ 10 g 4-amino-6-(1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzendisulfonylchloric· fremstillet ifølge eksempel 11, behandles med 125 ml dimethylamin. Reaktionsblandingen oparbejdes på samme måde som i eksempel 1B, hvorved fås 5,2 g rent 4-amino-N'* ,Ν*',N^,N^-tetramethyl-6-(1,2,2- 13 145756 trichlorvinyl)-1,3-benzendisulfonamid med smp. 238 - 239 °C.

EKSEMPEL 2 4-amino-6-( 1Λ 1-dichlorprop-1-en-2-yl) -1,3-benzendisulfonamid (a) 1,1-dichlor-2-phenyl-1-propen

En blanding af 30 g acetophenon, 420 ml OCl^ og 196 g triphenyl-phosphin omrøres ved 60 °C i 9 timer. Derefter dekanteres væsken, og den gummiagtige remanens vaskes grundigt med ether. Opløsningerne forenes, og earbontetrachlorid og ether afdestilleres gennem en kort vigreaux-kolonne. Remanensen destilleres i vakuum ved 35 mm Hg, og en fraktion med kogepunkt ved 120 °C opsamles, svarende til 35,0 g 1,1-dichlor-2-phenyl-1-propen.

(b) 1.1-diohlor-2-(4-nitrophen.yl)-1-propen

En blanding af 33 ml koncentreret HgSO^ og 28 ml HNO^ (70$) omrøres på isbad, medens 35,0 g 1,1-dichlor-2-phenyl-1-propen tilsættes, idet reaktionsblandingen holdes mellem 10 og 20 °0. Den bringes op på stuetemperatur, og kraftige omrøringer fortsættes i 1 time. Derefter hældes blandingen på is, ekstraheres med ether, og etherekstrakten vaskes med vand flere gange, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved gaskromatografi af det urene produkt påvises en blanding af to komponenter, formentlig 1,1-dichlor-2-(4-nitrophenyl)-1-propen (hovedprodukt) og den 2-nitro-isomere. Remanensen destilleres i vakuum ved 1,0 mm Hg, og en 20,9 g fraktion med kogepunkt 147-153 °C opsamles.

(c) 1, 1-dichlor-2-(4-aeet.ylaminophenyl)-1-propen 30,0 g jernpulver sættes til en opløsning af 29,7 g 1,1-dichlor-2-(4-nitrophenyl)-1-propen i 500 ml 50$ vandig ethanol, og der omrøres kraftigt ved kogetemperaturen. En opløsning af 2,2 ml koncentreret svovlsyre i 10,0 ml 50$ vandig ethanol tildryppes, blandingen koges under tilbagesvaling i ialt 40 minutter, filtreres varmt og afkøles til stuetemperatur. 500 ml chloroform tilsættes, der gøres basisk med lidt vandig natriumbicarbonatopløs-ning, og lagene skilles. Chloroform-alkohol-laget vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum til 28,5 g uren 1,1-dichlor-2-(4-aminophenyl)-1-propen. Dette opløses i 145 ml 14 145756 pyridin og omrøres på is'bad, mens 85 ml eddikesyreanhydrid tilsættes i løbet af 5 minutter, hvorefter der opretholdes i 18 timer ved stuetemperatur. Derefter inddampes i vakuum og til slut i hø3vakuum til opnåelse af en krystallinsk remanens. 50 ml ethyl-acetat tilsættes, og opslæmningen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og 60 minutter på ishad. Derpå filtreres, vaskes med ethylacetat og ether og tørres i vakuum, hvorved fås 18,0 g1,1-dichlor-2-(4-acetylamino-phenyl)~1-propen med kp. 164,5 til 165,5 °C.

(d) 1,1-dichlor-2-(4-acetylamino-5-nltrophen.yl)-1-propen 6,0 g 1,1-dichlor-2-(4-aeetylamino-phenyl)-1-propen opløses i 120 ml eddikesyreanhydrid under omrøring ved 50 °C og afkøles derpå hurtigt til 5 °C til dannelse af en fin suspension. Derefter tilsættes en blanding af 1,44 ml eddikesyreanhydrid og 4,28 ml koncentreret salpetersyre, som forud er fremstillet ved -20 °0, langsomt i løbet af 50 minutter. Derefter erstattes isbadet med et oliebad, og reaktionsblandingen opvarmes i 30 minutter til 50 °C, hvorved alt opløses, og der opretholdes i yderligere 30 minutter ved 50 °C, hvorpå der afkøles på isbad i 2 timer. Derefter fra-filtreres det gule krystallinske bundfald, som vaskes grundigt med vand og tørres i vakuum til opnåelse af 3,14 g produkt med smp. 142-143 °0. Ovennævnte filtrat hældes i vand, omrøres i 1 time, bundfaldet filtreres, vaskes med vand, tørres i vakuum til opnåelse af 2,40 g mere 1,1-dichlor-2-(4-acetylamino-3-nitro-phenyl)-1-propen, smp. 139-141 °C.

(e) 1,1-dichlor-2-(4-amlno-3-nitrophenyl)-1-propen

En suspension af 7,55 g 1,1-dichlor-2-(4-acetylamino-3-nitro-phenyl)-1-propen i 150 ml 6N HC1 omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter. Blandingen afkøles på isbad, gøres basisk med 50 ml 50 $ vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum, hvorved fås 6,6 g uren 1,1-dichlor-2-(4-amino-3-nitro-phenyl)-1-propen som en brun olie.

(f) 2-nitro-4-(1,1-dichlorprop-1-en-2-vl)benzensulfonainid 4,1.ml eddikesyre mættes med S02, 100 mg CuC12.2H20 opløst i 2 dråber vand tilsættes, og S02 bobles gennem opløsningen, som 15 145756 holdes ved 10 °C. I en anden kolbe omrøres 500 mg 1,1-dichlor-2-(4-amino-3-nitro-phenyl)-1-propen i 3,6 ml koncentreret saltsyre, og der opvarmes til 80 °C, hvorefter der hurtigt afkøles på is.

Denne suspension omrøres ved 0-5 °C, medens en opløsning af 170 mg natriumnitrit i 0,6 ml vand tilsættes i løbet af 30 minutter, hvorefter blandingen opretholdes ved 0 °G i yderligere 1 time.

Derpå anvendes 100 mg sulfaminsyre til at spalte overskud af natriumnitrit. Reaktionsblandingen skilles fra uopløseligt stof ved centrifugering, og den klare opløsning tilsættes hurtigt til eddikesyre/SOg/CuC^-opløsningen, fremstillet som forud angivet ved 10 °C. Blandingen opvarmes til stuetemperatur ved henstand i 30 minutter, hældes derefter i is, ekstraheres med methylenchlo-rid, vaskes med vand 2 gange, tørres og inddampes i vakuum til 350 mg orange krystaller af 2-nitro-4-(1,1-dichlorprop-1-en-2-yl)-benzensulfonylchlorid, Denne remanens opløses i ca. 10 ml flydende ammoniak og henstilles i 18 timer. Hertil sættes 4 ml vand og nogle få dråber 2,5 N saltsyre, der står i 1 time ved stuetempera--tur, og det faste stof fraskilles ved centrifugering, vaskes med noget vand og tørres til dannelse af 280 mg krystallinsk 2-nitro- 4-( 1,1-dichlorprop-1-en-2-yl) benzensulfonamid. En del heraf omkrystalliseres af benzen og benzen-hexan til opnåelse af en analytisk prøve af produktet med smp. 149 til 151 °C.

(g) 2-amino-4-(1,1-dichlorprop-1-en-2-yl)benzensulfonamid 1,02 g 2-nitro-4-(1,1-dichlorprop-1-en-2-yl)benzensulfonamid opløses i 30 ml vandigt ethanol ved ca. 70 °0. Under kraftig omrøring sættes 1,0 g jempulver til, og reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling. Tre dråber koncentreret saltsyre tilsættes, og kogningen under tilbagesvaling fortsættes i 30 minutter, hvorefter den varme reaktionsblanding filtreres, opløsningen afkøles til stuetemperatur, 60 ml saltsyre og 15 ml ethanol tilsættes, det organiske lag vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum til dannelse af 980 mg lys olie, som krystalliserer fra benzen-petroleumbenzen til dannelse af 410 mg 2-amino-4-(1,1-di-chlorprop-1-en-2-yl)benzensulfonamid med smp. 93 til 95°C.

(h) 4-amino-6-(1,1-diohlorprop-1-en-2-yl)-1,3-benzendisulfonamid 100 mg 2-amino-4-(1,1-dichlorprop-1-en-2-yl)benzensulfonamid og 1,0 ml chlorsulfonsyre blandes ved 5 til 10 °0, og derefter ned-dykkes i et oliebad på 100 - 110 °0 i en time. Reaktionsblandingen 145756 16 afkøles.på is, sættes til is, ekstraheres i methylendichlorid, opløsningen vaskes to gange med vand, tørres og inddampes i vakuum, hvorved fås 75 mg urent 4-amino-6-(1,1-dichlorprop-1-en-2-yl)- 1,3-benzendisulfonylchlorid, identificeret ved nucleær magnetisk resonans og massespektralanalyse. 100 mg af dette disulfonylchlo-rid opløses derefter i 4 ml tert-butanol, og gasformig- ammoniak bobles ind i opløsningen i ca. 10 minutter ved stuetemperatur.

Den opretholdes ved stuetemperatur i 15 minutter, og derefter inddampes i vakuum. Remanensen opløses i ethylacetat, vaskes med fortyndet vandig saltsyre, vand, tørres og inddampes i vakuum til opnåelse af 87 mg urent produkt, som langsomt krystalliserer. Det omkrystalliseres af methanol-benzen-methylenchlorid-blanding til opnåelse af 4-amino-6-(1,1-dichlorprop-1-en-2-yl)-1,3-benzendi-sulfonamid med smp. 199 til 202 °0.

EKSEMPEL· 5 .

4-amino-6- (2-chlor-l, 2 -diJE luorv iny 1J.-_1._,_3-benzendi sul f onamid____ (a) (1,2-difluor-1,2,2-trichlorethyl)-benzen

En opløsning af 86 g β-chlor-a,β-difluorstyren i 200 ml CCl^ ehlo-reres ved stuetemperatur med chlor i 22 timer. Reaktionsblandingen vaskes med vand og vandig natriumbicarbonatopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes ved afdestillation af opløsningsmidlet ved atmosfæretryk gennem en vigreaux-kolonne. Den flydende remanens destilleres derpå i vakuum ved 20 ram Hg til opnåelse af 100 g (1,2-difluor-1,2,2-trichlorethyl)benzen, der koger ved 96 - 97 °C, N^5-1,5073.

(b) 3-( 1.2-difluor-1,2,2-trichlorethyl)-nitrobenzen 100 g (1,2-difluor-1,2,2-trichlorethyl)-benzen dryppes i løbet af 30 mm Hg til en under kraftig omrøring stående nitreringsblan-ding på 80 ml koncentreret salpetersyre i 400 ml koncentreret svovlsyre, medens temperaturen opretholdes mellem 15 og 25 °C ved afkøling på isbad. Efter at tilsætningen er afsluttet, fortsættes omrøringen ved stuetemperatur i 5 timer. Derpå hældes på is, og produktet ekstraheres med methylenchlorid. Denne opløsning vaskes 17 145756 med vand og vandig natriumcarbonatopløsning, tørres og inddampes i vakuum til en gul olie. Den olieagtige remanens destilleres i vakuum i 2,2 mm Hg til opnåelse af 104 g 3-(l,2-difluor-l,2,2-trichlorethyl)-nitrobenzen, kp. 122 - 124 °0.

(c) 3-(1,2-difluor-1,2,2-triohlorethyl)-anilin 104»4 g 3-(192-difluor-1,2,2-trichlorethyl)-nitrobenzen sættes i løbet af 10 minutter til en opløsning af 325 g krystallinsk stanno-chlorid (SnC^ :22^0) i 325 g koncentreret saltsyre og 325 g ethanol under kraftig omrøring, medens temperaturen opretholdes ved 50 °C. Omrøringen fortsættes i yderligere 3 timer. Der afkøles på is, og bundfaldet opsamles ved filtrering. Det faste stof suspenderes derefter i 500 ml vand og 500 ml methylendichlorid, blandingen opsamles på is og gøres basisk ved tilsætning af 50 $ vandig natriumhydroxidopløsning, indtil hovedparten af det faste stof opløses. Methylenchloridlaget fraskilles, vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum til 75 g 3-( 1 ?2-difluor- 1,2,2-trichlorethyl)-anilin som en gul olie.

(d) 3-(2-chlor-1,2-difluorvinyl)-anilin 74 g zinkstøv sættes til en under kraftig omrøring stående opløsning af 40 g 3-(1,2-difluor-1,2,2-trichlorethyl)-anilin i 450 ml ethanol og opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Der filtreres varmt, den faste remanens vaskes med varm ethanol, og de forenede ethanolopløsninger afkøles til stuetemperatur. Cirka 1000 ml chloroform tilsættes, og de organiske lag vaskes med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum til 23,9 g olieagtigt 3-(2-chlor-1,2-difluorvinyl)anilin. Dette giver en enkelt top med en retentionstid på 1,8 minutter ved 200 °C på en gas-væskekromatografisk kolonne, pakket med 5% HSE30" (varemærke), og de korrekte værdier for C,· Η, N, Cl og F ved forbrændingsanalyse.

(3) 4-amino-6-(2-chlor-1,2-difluorvinyl)-1,3-benzendisulfonamid 2,0 g 3-(2-chlor-1,2-difluorvinyl)anilin dryppes til 20 ml iskold chlorsulfonsyre under grundig omrøring. 20 g tørt natriumchlorid tilsættes i portioner i løbet af 30 minutter ved stuetemperatur.

18 145756

Reaktionskolben neddykkes i et oliefad og opvarmes til 115 - 120 °C i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøles på is og sættes i portioner til isvand. Blandingen behandles med methylenchlorid, det organiske lag vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum, hvorved opnås urent 4-amino-6-(2-chlor-1,2-difluorvinyl)-1,3-benzendisulf ony lchlorid » som identificeres ved en molekyl ion top' ved 385 i massespektret med det karakteristiske mønster, som ventes for en trichlorforbindelse. Produktet sættes straks til flydende ammoniak og henstilles i 18 timer, medens overskud af ammoniak bringes til at fordampe. Remanensen opløses i en lille mængde vand, gøres sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres med ethyl-acetat, tørres og inddampes i vakuum til opnåelse af 600 mg urent 4-amino-6-(2-chlor-1,2-difluorvinyl)-l, 3-benzendisulf onamid. Ker-nemagaetisk resonansspektrum viser to enkelte toppe ved 7,35 og 8,25 5, hvilket kan ventes for dette produkt, idet det viser protoner ved 5- ©5 2-stillingen af den 1,3,4,6-tetrasubstituerede benzenring. Yderligere rensning af dette produkt ved præparativ tyndtlagskromatografi på 2,0 mm tykke lag af silica-gel med ben-zen-ethylacetat-(1:1)-blanding som flydende fase gav 210 mg urent produkt, som efter en methylenehlorid-etherblanding gav krystaller, smp.s 184-187 °C, og en molekylær ion på 347 ved massespektrerne tri .

EKSEMPEL 4 /]_ Vioniz^i aminp—6—( 1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzendisulfonamid (a) 4-brom-6-(1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzendisulfonamid

Nitrosylsvovlsyre fremstilles ved tilsætning af 0,51 g pulveriseret NaNOg til 6,0 ml kold (0 °0), grundigt omrørt koncentreret H2SO4. Derpå tilsættes 2,53 g 4-amino-6-trichlorvinyl-1,3-benzen- 19 145756 disulfonamid i portioner, efterfulgt af 6,0 ml iseddike. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 15 minutter ved 15 °0 til afslutning af diazoteringsreaktionen. En opløsning af 1,2 g cupro-' bromid (CUgBrg) 1 6,0 ml koncentreret hydrobromidsyre tilsættes derefter dråbevis, og reaktionsblandingen opvarmes på dampbad i 30 minutter efter afslutning af tilsætningen. Tilsætning af reaktionsblandingen til 200 ml koldt vand resulterer i et bundfald, som opsamles ved filtrering og tørres, hvorved fås 1,11 g hovedsagelig rent 4-brom-6-(1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzendisulfon-amid,som efter en omkrystallisation af ethylacetat/benzen giver 0,86 g rent produkt med et smp.: 228 - 229 °0.

(b) 4-chlor-6-(1,2,2-triohlorvinyl)-1,3-benzendisulfonamid

Hvis cuprochlorid og koncentreret saltsyre ved ovennævnte procedure benyttes i stedet for henholdsvis cuprobromidet og koncentreret HBr, fås 0,76 g 4-chlor-6-(1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzendisulf onamid, som smelter efter en omkrystallisation af ethylacetat/benzen ved 211-213 °0 (dek.).

Tilsvarende fås 4-chlor-N1 ,N5-dimethy1-6-(1,2,2-trichlorvinyl)- 1.3- benzendisulfonamid fra 4-amino-N1,N3-dimethyl-6-trichlorvinyl- 1.3- benzendisulfonamid.

(c) En blanding af 0,31 g 4-brom-6-trichlorviny1-1,3-benzendisulfonamid og 0,76 ml benzylamin omrøres ved 100 °C i 2 timer og sættes derefter til 25 ml vandig eddikesyre og afkøles på is. Et bundfald, der opsamles ved filtrering, vejer 0,26 g efter tørring.

Eet giver efter omkrystallisation af en ethylacetat/benzen/petrole-um-blanding 0,17 g 4-benzylamino-6-(1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzendi sulfonamid med smp.: 188 - 190 °C.

145756 20

Samme produkt opnås under anvendelse af de øvrige under punkt (b) fremstillede forbindelser i stedet for 4-brom-6-trichlor-vinyl-1,3-benz endisulfonamid.

EKSEMPEL 5 4-furfurylamino~6-(1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzendisulfonamid 4-brom-6-trichlorvinyl-1,3-benzendisulfonamid og furfurylamin omsættes ved 70 °C i 10 timer i analogi med ovennævnte procedure til dannelse af 4-furfurylamin-6-( 1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzen-disulfonamid med smp.: 153-155 °C.

EKSEMPEL 6 4-methylaMno-6-(1?2^2-triohloryingl23l.2.5-benzendigulf onamid

En blanding af 0,445 g 4-brom-6-tricblorvinyl-1,3-benzendisulfonamid, 15 ml methanol og 5 til 10 ml methylamin lukkes inde i et stålrør og opvarmes til 45 °0 i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampes derefter til en fast remanens, som udrives med vandig eddikesyre. Denne blanding ekstraheres med ethylacetat og inddampes atter i vakuum til 0,3 g amorft stof. Ved krystallisation af vandig methanol fås 60 mg 4-methylamino-6-(1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzendisulfonamid, smp.: 239-240 °C (dek.).

Claims

21 145756 Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzendisulfonamider med den almene formel: z*5 < i KO S -K. Ί- SO t H j 2 2 vR2 1 2 hvor R og R hver for sig er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer; R er en halogeneret umættet alkylgruppe indeholdende 2 til 6 carbonatomer, en eller to dobbeltbindinger eller en enkelt *2 4 tredobbeltbinding og fra 1 til 11 halogenatomer; og R^ og R hver for sig er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, benzyl, furfuryl eller phenyl, kendetegnet ved, a) at en forbindelse med formlen: R1 '^rVHal r1 \o,S-L· JJ-SO N 11 r2· 2 v hvor R, R og R har den ovennævnte betydning, og Hal er et halogenatom, omsættes med en forbindelse med formlen /R3 H-nC III V "5 Zi hvor R og R har den ovennævnte betydning, eller b) at en forbindelse med formlen: