CN113292500B - 一类二氟甲基砌块及其一锅衍生化反应 - Google Patents

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Abstract

本发明设计了一类二氟甲基砌块(Z)‑(2‑溴‑3,3‑二氟丙‑1‑烯‑1‑基)苯。在碱性条件，一定温度下，适宜的溶剂，经过一段时间，该砌块和含氮唑杂环发生一锅反应，以操作简便的方法合成(Z)‑1‑(3,3‑二氟‑1‑苯基丙‑1‑烯‑1‑基)‑唑杂环。该二氟甲基砌块有望成为一类医药、农药中间体或原料药的重要砌块。

Description

一类二氟甲基砌块及其一锅衍生化反应
技术领域
本发明主要涉及设计了一类二氟甲基砌块(Z)-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1-基)苯，及其和含氮杂环的一锅衍生化反应研究。特别涉及(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-唑杂环的合成。
背景技术
据统计，目前20％的医药和30％农药中含有氟原子或基团，含氟药物在临床治疗中占有相当大的比重[Purser S,Moore P R,Swallow S,et al.Chem soc rev, 2008,37(2):320-330.]。近十年来，二氟甲基化合物的研究得到了快速发展 [Belhomme,M.C.；Besset,T.；Poisson,T.；Pannecoucke,X.Chem.Eur.J.2015,21, 12836.]，主要原因如下：(1)二氟甲基中的氢原子作为氢键供体，能够有效地改善药物的膜渗透性，促进药物的吸收，进一步提高药效；(2)含有一个弱酸化的C—H键，可作为羟基、巯基及羟甲基的电子等排体，能够调节分子的生物活性、代谢稳定性等；(3)二氟甲基与羟基具有类似的极性和体积，可以模仿蛋白质、酶和某些物质中的羟基而产生代谢阻碍效应。[Zhao Y,Huang W, ZhengJ,et al,Org.Lett 2011,13(19):5342-5345；Meanwell,N.A,J.Med.Chem 2011,54,2529；Zafrani,Y.；Sod-Moriah,G.；Yeffet,D.；Berliner,A.；Amir,D.； Marciano,D.；Elias,S.；Katalan,S.；Ashkenazi,N.；Madmon,M.；Gershonov,E.； Saphier,S.J.Med.Chem 2019,62,5628；Gouverneur V,Muller K.Imperial College Press 2012.]
目前，合成含二氟甲基有机化合物的方法有以下几种：(1)利用二氟甲基亚磺酸盐发生自由基反应；(2)利用SF4和醛、羧酸发生脱氧氟化；(3)利用二氟甲基三甲基硅烷和亚胺或羰基发生亲核加成反应；(4)利用一些含氟中间体作为合成砌块，合成砌块引入二氟甲基[Prakash G K S,Hu J,Wang Y,et al.,J Fluorine Chem,2005,126(9):1361-1367；Singh R P,Shreeve M,Cheminform,2002, 2002(17):2561-2578；Hu J,Prakash G K S,Acc Chem Res,2007,40(10):921-930.]。
由于含二氟甲基药物的用途广泛，二氟甲基化合物的衍生物可应用于合成一些医药、农药中间体或原料药。但是目前为止，有关三氟甲基砌块报道较多，而二氟甲基砌块相关报道较少。因此，设计一类新的二氟甲基砌块，研究其反应，将具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一类二氟甲基砌块(Z)-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1-基)苯，以这类二氟甲基砌块和含氮杂环为原料，以操作方法简便的“一锅”反应合成(Z)-1-(3,3- 二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-唑杂环。
为达到发明的目的，本发明采用的技术方案如下：
设计合成了一类二氟甲基砌块(Z)-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1-基)苯，以这类砌块和含氮杂环反应，在碱性条件下，一定温度下，适宜的溶剂，一锅反应合成 (Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-唑杂环。该反应如下：
优选的，所述上述反应式(Z)-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1-基)苯砌块，其中R基团处于苯环上任何位置，R＝氢、卤素、酯基、氰基、氨基、甲氧基、硝基、醛基、C1-C6烷基。
优选的，所述上述含氮杂环原料选自苯并咪唑、吡唑、三氮吡唑、苯并三唑、茶碱。
优选的，所述溶剂，如所述溶剂如HMPA、DMF、DMSO、NMP、1,4-dioxane、PhMe。
优选的，所述的碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠。
优选的，反应温度为30-120℃。
优选的，反应时间为5-48h。
本发明提供了一类二氟甲基砌块(Z)-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1-基)苯，以这类二氟甲基砌块和含氮杂环为原料，合成(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-唑杂环。该二氟甲基砌块易得，与含氮杂环反应也是一种操作方法简便的“一锅”反应。因此，该二氟甲基砌块有望成为一类医药、农药中间体或原料药的重要砌块。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：二氟甲基砌块(Z)-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1-基)苯的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中加入α-溴代肉桂醛(100mmol，1.0当量)，再加入二氯甲烷(200mL)进行溶解，置于0℃冰水浴，开启搅拌至溶清后，用滴液漏斗慢慢滴加DAST(38.7mL，300mmol，3.0当量)，控制滴加速度1滴/3s，将反应混合物搅拌24h。用TLC追踪反应进程，反应结束后，边搅拌边用饱和 NaHCO3溶液调节pH至中性，再加二氯甲烷萃取3次，再用5％NaHCO3溶液洗，最后用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。将混合物用(PE:EA＝20:1)的洗脱剂过柱，浓缩结晶，在低温保存2天后，混合物完全结晶，得到产物(Z)-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1-基)苯(1a-1d)。产率67.1％-78.3％。其结构及表征数据如下:
(Z)-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1-基)苯(1a)
White solid,m.p.55-56℃.产率:75.5％.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72-7.70(m,2H),7.43-7.38(m,3H),7.33(s,1H),6.14(t,J＝55.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ136.6(t,J＝7.9Hz),133.0,129.7,129.5,128.5, 116.1,116.1,115.6,113.7(t,J＝241.1Hz).19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ -111.14(d,J＝55.0Hz).
(Z)-1-溴-3-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯(1b)
White solid,m.p.40-41℃.产率:67.1％.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(d,J＝2.4Hz,1H), 7.58-7.40(m,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.15(t,J＝55.5Hz,1H),3.83(s,3H).13C NMR(101MHz, Chloroform-d)δ156.5,133.4,132.0,128.2,123.9,117.6(t,J＝25.0Hz),113.5(t,J＝241.0Hz),112.3, 112.2,55.8.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-111.19(d,J＝55.6Hz).(Z)-2-溴-4-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1-基)-N，N-二甲基苯胺(1c)
Reddish brown solid.m.p.产率:78.3％.128-129℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.19(d,J＝ 2.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.11(t,J＝55.6Hz,1H),2.85(s,6H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ152.9,135.2,131.9(t,J＝8.1Hz),129.5,127.9, 119.6,117.6,114.7(t,J＝24.8Hz),113.7(t,J＝241Hz),43.8；19F NMR(376MHz, Chloroform-d)δ-110.62(d,J＝55.7Hz).
(Z)-1-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯(1d)
Yellow oil.产率:73.5％.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.46(t,J＝2.1Hz,1H),7.25(ddd,J＝8.8,7.5,1.7Hz,1H),6.89(td,J＝ 7.6,1.1Hz,1H),6.78(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),6.04(t,J＝55.5Hz,1H),3.71(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.8,134.2,131.8,120.5,110.8,109.0, 104.4(t,J＝231.7Hz),85.3(t,J＝7.4Hz),83.6(t,J＝33.8Hz),55.8；19F NMR (377MHz,Chloroform-d)δ-104.85.
实施例2：(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑的合成
在干燥的Schlenk管中分别加入0.6mmol(Z)-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1-基) 苯、4mL 1,4-dioxane、0.0816g(0.6mmol)CS2CO3、0.0714g(0.6mmol)苯并咪唑，将反应置于100℃油浴锅混合物搅拌12h。用TLC追踪反应进程，反应结束后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤三遍。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色油状物。将混合物用展开剂(PE:EA＝20:1)，通过TCL爬大板分离，浓缩，得到目标产物(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1- 基)-1H-苯并[d]咪唑0.1011g，产率62.1％。其结构及表征数据如下:
(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(3a)
White solid.m.p.140-141℃；1H NMR(Chloroform-d,400MHz),δ:8.06-7.85(m,2H),7.50-7.15(m,7H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.40(q,J＝7.6Hz,1H),5.95(td,J ＝54.6,7.3Hz,1H).13C NMR(Chloroform-d,101MHz),δ:143.5,143.3,141.8(t,J ＝12.2Hz),134.1,133.8,131.1,129.2,126.7,124.3,123.4,120.8,118.2(t,J＝27.9 Hz),111.4(t,J＝231.8Hz),111.2.19F NMR(Chloroform-d,376MHz),δ:-108.4(s, 2F).HRMS(ESI):m/zcalcd.For C16H12F2N2(M+H)271.1047,found 271.1054.
实施例3:(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-4-硝基-1H-吡唑的合成
在干燥的Schlenk管中分别加入0.6mmol(Z)-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1-基) 苯、4mL PhMe、0.0408g(0.6mmol)乙醇钠、0.0679g(0.6mmol)硝基吡唑，将反应置于75℃油浴锅混合物搅拌20h。用TLC追踪反应进程，反应结束后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤三遍。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。将混合物用展开剂(PE:EA＝20:1)，通过 TCL爬大板分离，浓缩，得到目标产物(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-4-硝基-1H-吡唑0.0852g，产率53.5％。其结构及表征数据如下:
(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-4-硝基-1H-吡唑(3b)
Yellow oil.1H NMR(Chloroform-d,400MHz),δ:8.31(s,1H),8.16(s,1H), 7.61-7.41(m,3H),7.38-7.23(m,2H),6.63(td,J＝54.9,6.7Hz,1H),6.03(td,J＝ 8.8,6.7Hz,1H).13C NMR(Chloroform-d,101MHz),δ:143.5(t,J＝12.2Hz), 137.2,137.0,133.5,131.4,130.5,129.4,127.8,117.6(t,J＝28.9Hz),111.0(t,J＝ 232.7Hz).19F NMR(Chloroform-d,376MHz),δ:-109.85(d,J＝9.5Hz,1F), -110.01(d,J＝9.3Hz,1F).HRMS(ESI):m/z calcd.For C12H8F2N3O2(M-H) 264.0585,found 264.0578.
实施例4：(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-1H-1,2,4-三唑的合成
在干燥的Schlenk管中分别加入0.6mmol(Z)-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1- 基)苯、4mL DMF、0.0816g(0.6mmol)CS2CO3、0.0414g(0.6mmol)1,2,4-三氮唑，将反应置于110℃油浴锅混合物搅拌28h。用TLC追踪反应进程，反应结束后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤三遍。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。将混合物用展开剂(PE:EA＝20:1)，通过 TCL爬大板分离，浓缩，得到目标产物(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1- 基)-1H-1,2,4-三唑0.0489g，产率36.7％。其结构及表征数据如下:
(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-1H-1,2,4-三唑(3c)
Yellow oil.1H NMR(Chloroform-d,400MHz),δ:8.16(d,J＝1.3Hz,2H), 7.56-7.39(m,3H),7.35-7.22(m,2H),6.59(td,J＝55.0,6.9Hz,1H),6.00(td,J＝ 8.5,6.9Hz,1H).13C NMR(Chloroform-d,101MHz),δ:153.0,145.3,141.5(t,J＝ 12.3Hz),133.8,131.1,129.2,127.7,116.5(t,J＝28.7Hz),111.2(t,J＝231.9Hz). 19F NMR(Chloroform-d,376MHz),δ:-109.9(d,J＝8.7Hz,1F),-110.0(d,J＝8.5 Hz,1F).HRMS(ESI):m/zcalcd.For C11H10F2N3(M+H)222.0843,found 222.0850.
实施例5：(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的合成
在干燥的Schlenk管中分别加入0.6mmol(Z)-(2-溴-3,3-二氟丙-1-烯-1- 基)苯、4mL HMPA、0.0324g(0.6mmol)甲醇钠、0.0715g(0.6mmol)苯并三唑，将反应置于90℃油浴锅混合物搅拌15h。用TLC追踪反应进程，反应结束后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤三遍。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。将混合物用展开剂(PE:EA＝20:1)，通过 TCL爬大板分离，浓缩，得到目标产物(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-1H- 苯并[d][1,2,3]三唑0.0459g，产率28.2％。其结构及表征数据如下:
(Z)-1-(3,3-二氟-1-苯基丙-1-烯-1-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3d)
Yellow oil.1H NMR(Chloroform-d,400MHz),δ:7.93(dd,J＝6.6,3.1Hz,2H),7.51-7.39(m,5H),7.34-7.27(m,2H),6.60(td,J＝54.8,6.9Hz,1H),6.26(td,J＝ 8.6,6.9Hz,1H).13C NMR(Chloroform-d,101MHz),δ:144.9,134.1,130.7,130.3, 128.8,128.7,128.1,128.0,127.9,118.7,118.6,118.5(t,J＝29.0Hz),111.4(t,J＝ 232.2Hz).19F NMR(Chloroform-d,376MHz),δ:-109.9(d,J＝8.6Hz,1F),-110.0 (d,J＝9.9Hz,1F).HRMS(ESI):m/z calcd.For C15H12F2N3(M+H)272.0999, found 272.1009.
本领域技术人员将会认识到，在不偏离本发明的保护范围的前提下，可以对上述实施方式进行各种修改、变化和组合，并且认为这种修改、变化和组合是在独创性思想的范围之内。

Claims (5)

1.一种式3化合物的合成方法，其特征在于，以式1化合物和含氮杂环(2)为原料，在碱性条件下，一定温度下，适宜的溶剂，经过一段时间，一锅反应合成得到，该反应如下：
其中R基团处于苯环上任何位置，R=氢、卤素、酯基、氰基、氨基、甲氧基、硝基、C1-C6烷基，含氮杂环(2)为苯并咪唑、吡唑、三氮唑、苯并三氮唑、茶碱。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为HMPA、DMF、DMSO、NMP、1,4-dioxane、PhMe。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为30-120℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应时间为5-48 h。
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