DK145419B - Fremgangsmaade til fremstilling af en termodynamisk stabil form (ii) af benoxaprofen - Google Patents

Description

/%&) (19) DANMARK \J!a^

fi| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ud 145419B

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET ' (21) Ansøgning nr. 2875/78 (51) IntCI.3 C 07 D 26 3/56 (22) Indleveringsdag 26. jun. 1978 (24) Løbedag 26. jun. 1978 (41) Aim. tilgængelig 29. dec. 1978 ' ή ti (44) Fremlagt 1 5. nov. 1982 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 28. jun. 1977, 26907/77, GB

(71) Ansøger LILLY INDUSTRIES LIMITED, London W1R OPA, GB.

(72) Opfinder Roy Sherlock, GB: Terence Alan Hicks, GB.

(74) Fuldmægtig Th. Ostenfeld Patentbureau A/S.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af en termodynamisk stabil form (II) af benoxaprofen.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en hidtil ukendt termodynamisk stabil polymorf form af 2-(4-chlorphenyl)-a-methyl-5-benzoxaz;olyleddikesyre.

Denne forbindelse, der i det følgende omtales ved dens generiske navn "benoxaprofen", er beskrevet i britisk patentskrift nr.

^ 1.435.721 og i en artikel i Journal of Medicinal Chemistry, 18, 53 φ (1975) som et kraftigt anti-inflammatorisk middel, og den under- t— kastes for tiden klinisk undersøgelse.

Hverken den nævnte patentbeskrivelse eller artiklen angiver noget om polymorfe egenskaber af benoxaprofen. Det har imidlertid vist sig, at de i disse publikationer beskrevne laboratoriemetoder fører til ¥

D

! 2 145419 dannelse af den kinetisk foretrukne polymorfe form af benoxaprofen, herefter kaldet "form I". Den kinetisk mest gunstige polymorfe form er imidlertid ikke den termodynamisk stabile form, der i det følgende kaldes "form II", og form I har derfor tendens til at undergå poly-morf omdannelse til form II ved opbevaring. Eksempelvis har tilfældige cyklus-forsøg udført ved temperaturer mellem 4 og 37°C vist 20% omdannelse af form I til form II efter 2 års forløb. Når det tages i betragtning, at farmaceutiske præparater indeholdende lægemidler af denne type i almindelighed forventes at have en lagerstabilitet af størrelsesordenen 5 år, vil det let kunne indses, at den metastabile natur af form I frembyder alvorlige problemer med hensyn til kommercielt brugbare præparater, såsom tabletter, cremer og suspensioner.

Med henblik på en diskussion af nogle af de problemer, der knytter sig til brugen af metastabile former af lægemidler i farmaceutiske præparater henvises til en oversigtsartikel i Journal of Pharmaceutical Sciences, 58, 8, 911 (1969).

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling af en polymorf form af benoxaprofen, der har tilstrækkelig, stabilitet til at kunne anvendes til fremstillingen af farmaceutiske præparater med en tilfredsstillende lagerstabilitet.

Således tilvejebringes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse en polymorf form af benoxaprofen, hvis krystaller har følgende pulverdiffraktionsmønster ved anvendelse af filtreret kobber-nikkel bestråling ved λ = 1,5405.

3 145419 "d" i Å I/Io 11,77 10 8,06 10 7,07 70 5,67 100 5,30 10 5,06 20 4,79 10 4,41 50 4,17 80 3,93 05 3.65 30 3.56 90 3,24 60 3,09 40 3.03 15 2.97 15 " ' ' 2,81 05 2,75 05 2.66 05 2.57 05 2,37 10 2,29 05 2,15 05 2.04 15 1.98 20 1,91 05 1,78 02

Form II, der er karakteriseret som ovenfor, kan også skelnes fra form I ved dens Infrarøde spektrum. Ved anvendelse af et "Perkin 1 2 Elmer 297" spektrofotometer med benoxaprofen homogent fordelt i en kaliumbromidplade, kan følgende forskelle iagttages:

Form I udviser et skarpt bånd af mediumintensitet ved 880 cm hvorimod form II udviser et tilsvarende bånd ved 885 cm 1.

2

I området 1200 - 1330 cm 1 udviser begge former den samme fordeling af bånd, men med forskellige intensiteter. I form I

er båndene ved 1220 og 1250 cm~^ væsentligt mere intensive 145419 4 end de øvrige, mens alle båndene i form II har ensartet intens itet.

3. Det stærke bånd i nærheden af 1700 cm 1 er væsentligt skarpere for form I end for form II.

Infrarød analyse, som vil være den sædvanlige undersøgelsesmetode for et kommercielt materiale, er tilstrækkelig følsom til at påvise så lidt som 10 vægtprocent af form I i portioner af form Il-materiale. Portioner for form II, der er undersøgt ved denne spektralanalysemetode, har vist sig at være fuldt ud tilfredsstillende i farmaceutiske præparater, såsom tabletter, kapsler eller suspensioner, hvor sådanne præparater ikke forringes ved opbevaring.

Til anvendelse i et farmaceutisk præparat, der som aktivt materiale indeholder form II sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer derfor, bør den polyamorfe form II derfor være så ren som bestemt ved den foran beskrevne infrarøde undersøgelsesmetode, dvs. den bør indeholde mindre end 10 vægtprocent af form I.

Den termodynamisk stabile form II af benoxaprofen fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at benoxaprofen underkastes langsom og kontrolleret krystallisation fra opløsning i n-butylacetat.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1 (sammenligningseksempel)

Den under metode D, side 55 i Journal of Medicinal Chemistry, 18 (1975) anførte fremgangsmåde blev gentaget nøjagtigt. En opløsning af ethyl-2-(4-chlorphenyl)-a-methyl-5-benzoxazolacetat (7,85 g, 0,024 mol) og NaOH (5 g, 0,125 mol) i 90% vandig EtOH (955 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 4,5 time. Opløsningen fordampedes ved 55° under reduceret tryk til dannelse af en viskos olie. Olien omrørtes i HjO (50 ml). Det resulterende faste stof fjernedes ved filtrering og omrørtes i koncentreret HC1 (10 ml). Blandingen filtreredes, og det faste stof vaskedes med vand, indtil vaskevæskerne var neutrale. Der omkrystalliseredes fra ethanol ved opvarmning på dampbad, og afkøling af den herved dannede opløsning foretoges ved anvendelse af et isbad.

5 145419

Infrarød analyse og røntgenpulverdiffraktion viste begge, at der udelukkende var sket dannelse af form I.

Benoxaprofen form I pakkedes i glasampuller (5 ml) og underkastedes dernæst cykliske temperaturændringer over 2 år. Det anvendte ugentlige cyklus-program var følgende:

Mandag Tirsdag Onsdag Torsdag Fredag Lørdag Søndag 37°C 4°C 15°C 37°C 4°C 15°C 15°C

Denne test er udformet til at efterligne faktiske opbevaringsbetingelser. Efter 2 år analyseredes behoxaprofenet, og det viste sig (ved infrarød analyse), at ikke mindre efld 20 vægtprocent- af form I havde undergået polymorf omdannelse til form II. Dette forsøg belyser klart den metastabile natur af form I.

Eksempel 2

Benoxaprofen (892 g) form I suspenderedes i n-butylacetat (9,8 liter), og den omrørte suspension opvarmedes til opløsningsmidlets’ tilbagesvalingstemperatur til dannelse af en opløsning. Opløsningens temperatur sænkedes dernæst langsomt (10°C pr. time), indtil stuetemperatur var nået.

De således fremstillede krystaller af benoxaprofen frafiltreredes, vaskedes med ethanol (892 ml) og tørredes i vakuum ved 80°C. Udbytte 760 g.

Det infrarøde spektrum og røntgenpulverdiffraktionen af krystallerne viste, at den rene form II af benoxaprofen var opnået.