DK145044B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-aminodesacetoxycephalosporanestere og sulfonsyresalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 7-aminodesacetoxycephalosporanestere og sulfonsyresalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK145044B DK145044B DK333768AA DK333768A DK145044B DK 145044 B DK145044 B DK 145044B DK 333768A A DK333768A A DK 333768AA DK 333768 A DK333768 A DK 333768A DK 145044 B DK145044 B DK 145044B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ester
- esters
- mixture
- millimoles
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical class OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 benzyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 24
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 7
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical class N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N Cephalosporin C Natural products S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M cephalosporin C(1-) Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003513 tertiary aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003860 tertiary carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ns) DANMARK V3^ É| (12) FREMUEGGELSESSKRIFT od 1Ί5044Β
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 3337/68 (51) |nt.CI.3 C 07 D 501/18 (22) Indleveringsdag 8. Jul. 1968 β Q7 β 501/04 (24) Løbedag 8· Jul. 1968 (41) Aim. tilgængelig 8. Jan. 1969 (44) Fremlagt 9· aug. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag “ (62) Stamansøgning nr.
(30) Prioritet 7. Jul. 1967, 651 662, US
(71) Ansøger ELI LILLY ÅND COMPANY, Indianapolis, US.
(72) Opfinder Robert Raymond Chauvette, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminodesacetoxycephalospo= ranestere og sulfonsyresalte deraf.
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-desacetoxycephalosporanestere med den i krav 1 angivne almene formel I og visse sulfonsyresalte af sådanne estere, der er nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af både nye og kendte 7-acylamidodesacetoxycephalosporinantibiotika ud fra billige penicilliner.
J
Y I U.S. Patent nr. 3 275 626 er angivet en fremgangsmåde til frem- 3 stilling af desacetoxycephalosporiner ved opvarmning af en penicil- f· linsulfoxidester under sure betingelser, men denne metode er forbun det med visse praktiske vanskeligheder. Ved denne fremgangsmåde anven-* des nemlig penicillinsulfoxidestere såsom methylesteren af penicil-
S
145044 2 lin, og denne kan ikke fjernes let nok til, at der kan dannes des-acetoxycephalosporinantibiotika i kommerciel målestok.
Herefter er der foreslået fremgangsmåder til dannelse af letspaltelige estere af penicillin og penicillinsulfoxider for at beskytte earboxylgruppen under fremstillingen og konverteringen af peni-cillinsulfoxidesterae til desacetoxycephalosporinestere.
Imidlertid medfører omlejringen af penicillinsulf oxid esterne ved opvarmning, selv når den foregår Hos letspaltelige estere, dannelse af en blanding af produkter. Man har for nylig opdaget, at termisk omlejring af letspaltelige estere af penicillinsulfoxidér i visse tertiære carboxamider, urinstofderivater og sulfonamider dirigerer omlejringen mere specifikt imod de ønskede tilsvarende desacetoxyceplialosporinestere,
Imidlertid er de 7-acylamidodesacetoxyceph.alosporanatestere, der fås fra de mere lettilgængelige penicillinsulfoxidestere, selv med disse forbedringer af den ovennævnte fremgangsmåde ikke særligt effektive antibiotika. Fagfolk søger stadig efter en metode til fremstilling af bedre cephalosporinantibiotika ud fra billige materialer.
Ydermere bliver de 7-acylamidodesacetoxycephalosporiner, som anvendes som udgangsprodukter ved den foreliggende opfindelse, kun i ubetydelig grad spaltet ved den fremgangsmåde, der anvendes til spaltning af cephalosporin C til 7-aminocephalosporinsyre, og som er beskrevet i dansk fremlæggelsesskrift nr. 118 506. Ved denne kendte fremgangsmåde er det således kun muligt at opnå 7-aminodesace-toxycephalosporanestere i ubetydelige mængder, og der er derfor behov for en ny og effektiv fremgangsmåde til spaltning af 7-acylamidodesacetoxycephalosporinestere, således at man kan syntetisere effektive desacetoxycephalosporinantibiotika med rimelige omkostninger ag.i rimelige udbytter.
Formålet med denne opfindelse er at angive en fremgangsmåde til fremstilling af visse 7-aminodesacetoxycephalosporanestere til anvendelse som mellemprodukter ved på økonomisk måde at spalte 7-acyl-amidodesacetoxycephalosporiner eller fjerne 7-acylgrupper fra disse, 3
1Å50U
således at man kan syntetisere mere effektive desacetoxycephalo-sporinestere med rimelige omkostninger. 7-Aminodesacetoxycepha-losporinsyrens letspaltelige estere er nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af aktive antibiotiske stoffer ved (a) acy-lering af 7-aminogruppen med acylgrupper, som vides at give det ønskede produkt med klinisk signifikant antibiotisk.virkning, og (b) fjernelse af den blokerede estergruppe ved kendte metoder.
Den omhandlede fremgangsmåde består af tre trin (a), (b) og (c), hvor den under (c) dannede 7-aminodesacetoxycephalosporanester let kan skilles fra reaktionsblandingen, der indeholder esterbiproduktet (som kan ekstraheres ved sur pH), enten ved ekstraktion fra vand ved næsten neutral pH med et organisk opløsningsmiddel eller ved at sætte en sulfonsyre til en opløsning af dette produkt for at udfælde det korresponderende sulfonsyresalt af 7-aminodes-acetoxycephalosporanesteren.
Denne opfindelse er helt signifikant i den antibiotiske teknik derved, at den bidrager til en kommercielt set gennemførlig vej til værdifulde desacetoxycephalosporinantibiotika, som ikke på økonomisk måde kan fremstilles ud fra cephalosporin C. 7-Aminodesacetoxy-cephalosporanatestrene, fremstillet ved kemisk spaltning ifølge denne opfindelse, er nøglemellemprodukter ved fremstillingen af et antal ønskværdige desacetoxycephalosporinholdige antibiotiske stoffer. F.eks. dannes der ved acylering af en esterform af 7- aminodesacetoxycephalosporansyre, såsom 2,2,2-trichlorethyl-, p- methoxybenzyl- eller benzyloxymethylestere med en beskyttet aktiveret form af D-a-phenylglycin, en beskyttet form af en 7-(D-a-phenylglycylamido)desacetoxycephalosporanester, som kan behandles efter kendte metoder for at fjerne estergruppen og den beskyttende gruppe, så der dannes fri 7-(D-a-phenylglycylamido)des-acetoxycephalosporansyre. Denne syre er som zeitterion eller phar-maceutisk set acceptable saltformer heraf et nyttigt antibiotikum ved bekæmpelsen af infektioner, forårsaget af Gram-positive og Gram-negative mikroorganismer, omfattende den penicillin G-re-sistente Staphylococcus aureus.
7-Acylamidodesacetoxycephalosporanesterne, der anvendes som udgangsprodukter ved fremstillingen af de omhandlede forbindelser, kan angives ved den i krav 1 anførte strukturformel II. Disse 4 145044 udgangsprodukter kan f.eks. fremstilles ved termisk omlejring af de korresponderende penicillinsulfoxidestere, som beskrevet i U.S. Patent nr. 3 275 626. Adskillige penicilliner, afledt ved gæringsmetoder efter kendt teknik (f.eks. de penicilliner, der er beskrevet i U.S. patenterne nr. 2 479 295 - 2.479 297» 2 562 407, 2 562 411 og 2 623 876), kan konverteres til sulfoxider, esteri-ficeres og omlejres til 7-acylamidodesacetoxycephalosporanestere, der kan anvendes som udgangsprodukter i denne opfindelse.
De foretrukne udgangsprodukter er de 7-acylamidodesacetoxycephalo-sporanestere, der er opnået ved termisk omlejring af de korresponderende penicillinsulfoxidestere, hvori R dg R1 har de i krav 1 anførte betydninger. Penicilliner med disse repræsentative R-grupper er de mere økonomisk fremstillige eller mere lettilgængelige ved gæringsmetoder. Eksempler på sådanne penicilliner og de 7-acylamidodesacetoxycephalosporanatestere, som fås derfra efter sulfoxiddannelse, esterdannelse og termisk omlejring efter de ovennævnte metoder omfatter:
Phenoxymethylpenicillin til dannelse af 7-(phenoxyacetamido)des-acetoxycephalosporanester;
Thiophen-2-methylpenicillin til dannelse af 7-(thiophen-2-acetami-do)-desacetoxycephalosporanatester; '4-Methoxyphenoxymethylpenicillin til dannelse af 7-(4'-methoxy-phenoxyacetamido)desacetoxycephalosporanatester og 4-Nitrophenoxymethylpenicillin til dannelse af 7-[21-(4"-nitro-phenoxy)acetamido]desacetoxycephalospbranester.
Spaltningsprocessen kan også udføres over for 7-acylamidodesace-toxycephalosporanatestere, som er dannet ud fra "semisyntetiske" penicilliner. De "semisyntetiske" penicilliner er de, som dannes, f.eks. ved at acylere 6-aminopenicillansyre (6-APA) efter kendte metoder. 6-Acylamidopenicillinerne eller simpelthen penicillinerne, om nødvendigt med de sensitive grupper beskyttet, konverteres så til penicillinsulfoxidestere og omlejres termisk, f.eks. ved en Morin-Jackson proces.
5 1450Λ4 7-(Acylamido )desacetoxycephalosporanatestere til anvendelse som udgangsprodukter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også fremstilles ved acylering og esterificering af 7-aminodesacetoxycepha-losporansyre, som f.eks. er fremstillet ved hydrogenering af 7-aminocephalosporansyre under lavt tryk i vand indeholdende natri-umbicarbonat over en palladium-på-carbon-bariumsulfatkatalysa-tor, som beskrevet i J. of Medicinal Chemistry, Vol. 7, p. 117, side 119 (1964).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er af den i krav l's indledning angivne art og ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte, forløber igennem følgende reaktionsserie: (a) Den udvalgte 7-(acylamido)desacetoxycephalosporanatester, opløst i et passende vandfrit organisk opløsningsmiddel, hvortil der er sat et vandfrit basisk neutralisationsmiddel, blandes med phos-phorpentachlorid eller phosphoroxychlorid og opvarmes til en temperatur under reaktanternes dekomponeringspunkt, så der dannes et iminochlorid af 7-(acylamido)desacetoxycephalosporanatet. De organiske opløsningsmidler, der kan anvendes, kan være polære eller upolære, men må ikke være hydroxylerede og omfatter ben2en, toluen, xylen, hexan, acetone, dioxan, heptan, ethylacetat, pro-pylacetat, amylacetat, ethylenchlorid eller blandinger heraf.
Det basiske neutralisationsmiddel, som findes i blandingen, kan være enhver hydrogenchloridabsorberende forbindelse, som ikke generer forløbet af spaltningsreaktionen. Foretrukne neutralisationsmidler er tertiære aminer såsom pyridin, N-methylpiperidin og pi-colin, trialkylaminer såsom triethylamin og tripropylamin, såvel som dibasiske tertiære alifatiske aminer såsom Ν,Ν,Ν'-tetramethyl-ethylendiamin, og tertiære aromatiske aminer såsom diphenyl(methyl )amin og alkalimetalbicarbonater såsom natriumbicarbonat eller ka1iumbicarbonat.
Den optimale temperatur vil afhænge noget af valget af det vandfri opløsningsmiddel, hastigheden af den ønskede reaktion, koncentrationen af reaktanterne og lignende, men ligger i området ca. 40-ca. 80°C, fortrinsvis ca. 55- ca. 65 PC. Blandingen opvarmes, indtil reaktionen i det væsentlige er forløbet til ende, hvilket som regel er sket inden for ca. 5 timer. Undersøgelser har vist, at den optimale tid i almindelighed er ca. 0,5 - ca. 2 timer.
6 145044
Af de halogeneringsmidler, som anvendes til dannelse af imino-chloridet i trin (a), foretrækkes phosphorpentachlorid, fordi det har vist sig at være mest effektivt, men phosphoroxychlorid kan også anvendes. Af bekvemmelighedsgrunde kan al phosphorhalogenidet tilsættes på én gang.
Forholdet mellem phosphorhalogenidet og det basiske neutralisationsmiddel synes med hensyn til koncentrationen af 7-acylamido-desacetoxycephalosporanatesteren ikke at være kritisk. For eksempel har man anvendt molære forhold på ca. 1 ækvivalent til lidt over 3 ækvivalenter af såvel' phosphorpentachlorid som pyridin pr. 1 ækvivalent ester uden signifikant virkning på processen. For at sikre signifikante udbytter er det imidlertid essentielt at anvende en mængde chloreringsmiddel, der mindst er ækvivalent med det basiske neutralisationsmiddel. Et forhold på ca. 1 mol phosphorpentachlorid til ca. 1 ækvivalent pyridin foretrækkes på grund af bedre udbytter, selv om forhold på ca. 1 - ca. 1,5 mol phosphorhalogenid til 1 ækvivalent basisk materiale kan anvendes til opnåelse af det ønskede produkt. Store overskud af basiske neutralisationsmidler, f.eks. pyridin, i forhold til mængden af phosphorpentachlorid gør reaktionsblandingen neutral eller basisk, og er skadelige for spaltningsreaktionen. Overskud af udgangsproduktet, 7-acylamidodesacetoxycephalosporanatester, i forhold til mængden af phosphorhalogenid og basisk materiale kan anvendes, men medfører spild, idet en del af den dyrere ester ikke spaltes som øns-' ket.
(b) Det dannede iminochlorid blandes med en alkohol, så der dannes et iminoesterhydrochlorid af 7-acylamidofunktionen i 7-acyl-amidodesacetoxycephalosporanesteren, og således at overskud af phosphorchlorid destrueres. Det er ikke nødvendigt at fjerne det inerte organiske opløsningsmiddel før tilsætningen af alkohol. Imidlertid har man opnået bedre udbytter af den ønskede 7-aminodes-acetoxycephalosporanatester, når størstedelen af det organiske opløsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen, er fjernet ved afdampning eller destillation under vakuum før tilsætningen af alkohol. Der kan anvendes enhver alkohol, som kan danne et iminoesterhydrochlorid af 7-acylamidodesacetoxycephalosporanesteren, og som let kan fjernes ved afdampning eller destillation under vakuum ved temperaturer under ca. 100°C, helst under ca. 50°C, eller som let kan erstattes i hydrolysetrinnet (c).
145044 7
De simple alkanoler med 1-6 carbonatomer, såsom methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, tert. butanol, amylalkoholer, hexanol og blandinger heraf, såvel som benzylalkohol, cyclohexanol eller cyclopentanol, er mest hensigtsmæssige. Methanol, ethanol og isopropanol foretrækkes af hensyn til prisen og den lette separation.
(c) Det meste af alkoholen i den reaktionsblanding, der er opnået ' som beskrevet ovenfor i trin (b), fjernes fortrinsvis ved afdampning under vakuum, og remanensen behandles med vand ved den eksisterende pH, som i reglen er under 2, for at bevirke en spaltning af iminoesterhydrochloridet til 7-aminodesacetoxycephalospora-natesteren og et esterbiprodukt mellem 7-acylgruppen dg alkoholen.
Et overskud af vand er ønskeligt for at sikre komplet spaltning. :
J
De således opnåede 7-aminodesacetoxycephalosporanatestere kan separeres fra reaktionsblandingen ved hjælp af en rækké metoder, der-f.eks, omfatter væskeekstraktion nær neutral pH, afdampning og omkrystallisation fra forskellige opløsningsmidler. Det foretrækkes imidlertid at separere 7-aminodesacetoxycephalosporanateste- ': ren fra ekstraktionsopløsningen ved at tilsætte en toluensulfon- syre eller naphthalensulfonsyre. Salte af sådanne sulfonsyrer f.eks. i form af ammonium-, substitueret ammonium-, alkalimetal-og jordalkalimetalsalte kan også anvendes.
Med henblik på acylering kan 7-aminodesacetoxycephalosporanat-estersulfonateme konverteres til den frie 7-aminodesaceto3cycepha-losporanatester ved ekstraktion fra en e the r-vand-blanding af sul-fonatet, justeret til næsten neutral pH.
Opfindelsen illustreres yderligåre af de følgende detaljerede eksempler.
EKSEMPEL 1 7,8-millimol 2,2,2-trichlorethyl-7-phenoxyaoetamidodesacetoxy-cephalosporanat, fremstillet ved termisk omlejring af 2,2,2-trichlorethylpenicillin V sulfoxidester efter Morin-Jackson metoden, forbedret af Chauvette-Plynn og Robbin D.G. Cooper, opløstes i 210 ml benzen tørret over ealciumhydrid, indeholdende 2,2 g (28 millimol) tør pyridin. Den dannede opløsning opvarmedes til 60 - 8 145044 70° C, og derefter tilsattes under omrøring 5,9 g (28 millimol) phosphorpentachlorid. Den dannede reaktionsblanding omrørtes og opvarmedes til 60 - 70° C under en nitrogenatmosfære i 2 timer for at sikre fuldstændig reaktion. Blandingen køledes med is og behandledes med 420 ml kold methanol. Reaktions opløsningen hen-stod ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlerne fjernedes ved afdampning under vakuum på vandbad under 50° C. Remanensen behandledes med en blanding i volumenforholdet 1:1 af vand og tetrahydrofuran og henstod ved stuetemperatur i 2 timer. Tetra-hydrofuranen af dampedes, og den vandige remanens med det olieag-tige bundfald opslæmmedes i ethylaeetat. Denne blanding justere-des så til pH 6,5 med 1 H natriumhydroxid. Ethylacetatlaget skiltes fra, udvaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes så til ca. 300 ml under vakuum. Så tilsattes 2,65 g (14 millimol) p-toluensulfonsyre til den koncentrerede opløsning. Straks begyndte det krystallinske salt, 2,2,2-trichlorethyl-7-aminodesacetoxycephalosporanat-p—toluensulfonat, at udfældes. Det urene salt filtreredes fra, udvaskedes med kold ethylaeetat og vejedes (2,1 g, 51 $ udbytte). 1,2 g af det urene salt opløstes i 75 ml varm ethanol, filtreredes, fortyndedes med 75 ml ethyl-ether og henstod til langsom krystallisation ved stuetemperatur.
Det gav en mængde, som analyseredes og havde et smeltepunkt på 193 - 194° C (dek.).
Analyse beregnet for C^H^Cl^ITgOgSg: C 39,42, H 3,69, H 5,41.
Rundet: C 39,50, H 3,84, H 5,23.
Infrarøde, ultraviolette og NMR data var konsistente med det nævnte produkts.
EKSEMPEL· 2 500 mg 2,2,2-Trichlorethyl-7-aminodesaeetoxycephalosporanat toluensulfonat fra eksempel 1 behandledes med en vand-ethylether-blanding, og den dannede blanding justeredes til pH 7 med 1 N natriumhydroxid. Etherlaget, der indeholdt produktet, adskiltes fra den vandige fase, udvaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat, og inddampedes til tørhed under vakuum. Remanensen behandledes med cyclohexen, omkrystalliseredes herfra og rekry-stalliseredes fra en cyclohexen-petroleumsetherblanding (kp. 30 - 60° C). Det således opnåede krystallinske 2,2,2-trichlorethyl- 145044 9 7-aminodesacetoxycephalosporanat havde et smeltepunkt på 82 -84° C.
Analyse beregnet for .j Cl^NgO^S . CgH^ . HgO: C 43,10, H 5,19, V 6,28.
Pundet: 043,50, H 5,15, IT 6,35.
EKSEMPEL 3 I 30 ml tør benzen, indeholdende 237 mg (3,0 millimol) pyridin, opløstes 970 mg (2,0 millimol) 2,2,2-trichlorethyl-7-phenoxyacet-amidocephalosporanat (dannet ved acylering og esterificering af 7-aminodesacetoxycephalosporansyre). Kolben med den fremstillede opløsning placeredes på et vandbad ved 60° C. Under omrøring tilsattes 630 mg (3,0 millimol) phosphorpentachlorid, og blandingen omrørtes ved denne temperatur under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Blandingen afkøledes til stuetemperatur, behandledes med 60 ml kold vandfri ethanol og henstod ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlerne afdampedes under vakuum. Len tiloversblevne olie opløstes i 50 ml tetrahydrofuran, og 50 ml vand og henstod ved stuetemperatur i 4 timer. Tetrahydrofuranen fjernedes under vakuum, Len tiloversblevne vandige fase fortyndedes yderligere med vand og ekstraheredes med toluen. Toluenen fjernede udgangspro-dukteme selektivt og efterlod 7-aminodesacetoxycephalosporanat-esterhydrochloridet i vandet. Yandfasen sleammedes med ethylacetat og pH justeredes til 6,5 med 1 U natriumhydroxid. Ethylae et at fasen, der indeholdt 7-aminodesacetoxycephalosporanatesteren, skiltes fra, udvaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes under vakuum og efterlod en remanens på 650 mg krystallinsk 2,2,2-trichlorethyl-7-aminodesacetoxycephalosporanat.
EKSEMPEL 4 970 mg (2,0 millimol) 2,2,2-trichlorethyl-7-phenoxyacetamidodes-aeetoxycephalosporanat (fremstillet ved acylering og esterificering af 7-aminodesacetoxycephalosporansyre) opløstes i 30 ml tør bensseh, indeholdende 174 mg (2,2 millimol) tør pyridin. Beholderen med opløsningen placeredes på et vandbad ved 65° C. Under omrøring tilsattes 458 mg (2,2 millimol) phosphorpentachlorid, og blandingen 10 145044 omrørtes ved 65° C under nitrogen i 2 timer. Den dannede reaktionsblanding afkøledes, behandledes med 60 ml kold vandfri ethanol og henstod ved 5° C natten over. Opløsningsmidlerne afdampedes i vakuum. Den tiloversblevne olie tritureredes med koldt vand, eks-traheredes med ethylacetat, tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes for at fjerne ethylacetatet. Undersøgelse af den urene remanens ved tyndtlagschromatografi viste, at den indeholdt noget af det ønskede produkt. Den vandige fase, der anvendtes ved tritu-rationen slæmmedes med ethylacetat og justeredes (fra pH ca. 2) til pH 6,5 med 1 J UaOH. Ethylacetatet skiltes fra, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes næsten til tørhed under vakuum.
Ted afkøling udkrystalliseredes 2,2,2-trichlorethyl-7-aminodes-acetoxycephalosporanat. Udbytte 220 mg.
På et NMR spektrum af produktet i deuterochloroform (CDCl^) in-tegreredes arealet under kurven mellem 8,1 og 4,9 T og analyseredes 11 protoner. 7-Aminoprotoneme var repræsenteret ved et bredt signal ved 8,02 f, ved 0-5 methylprotonerne var der et signal ved 7,80T" methylengruppen op til svovlet var en quartet centreret ved 6,54T, og β-lactamprotonerae og methylenprotoneme i triehlorethylesteren udgjorde et komplekst mønster i området ved 5,5 og 4,9T·
Behandling af en del af 2,2,2-trichlorethyl-7-aminodesacetoxycephalo-sporanatesteren med β-naphthalensulfonsyre i ethylacetat gav det krystallinske 2,2,2-trichlorethyl-7-aminodesacetoxycephalosporanat, β-naphthalensulfonat, som omkrystalliseredes fra ethanolethylether under dannelse af et krystallinsk salt, smp. 192 - 193° C (Dek.).
Analyse beregnet for C20H19^3¾^¾ * C 43,36, H 3,45, tf 5,05. Pundet: C 43,56, H 3,65, tf 4,92.
EKSEMPEL 5 I 60 ml tør benzen, indeholdende 270 mg (3,4 millimol) tør pyridin, opløstes 1,1 g (2,3 millimol) 2,2,2-trichlorethyl-7-(phenoxyacet-amido)desacetoxycephalosporanat. Beholderen med opløsningen placeredes på et vandbad, og opløsningen opvarmedes til 60 - 70° C. Under omrøring tilsattes 521 mg (3,4 millimol) phosphoroxychlorid, og den fremstillede opløsning holdtes ved denne temperatur under omrøring i en nitrogenatmosfære i 2 timer for at sikre fuldstændig re 145044 11 aktion. Blandingen afkøledes til stuetemperatur, og der tilsattes 120 ml methanol. Blandingen henstod natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlerne afdampedes, og remanensen behandledes med en blanding af vand og tetrahydrofuran for at hydrolysere ved stuetemperatur i 15 minutter. Tetrahydrofuranen afdampedes, og den vandige fase og den udfældede olie slæmmedes i ethylacetat. Blandingens pH justeredes til pH 6,5. Ethylacetatfasen udvaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat og koneentreredes så til ca.
75 ml. Det dannede koncentrat behandledes med 436 mg (3,4 millimol) p-toluensulfonsyre. Der opnåedes 18o g (15 ^ udbytte) 2,2,2-tri-chlorethyl-7-aminodesacetoxycephalosporanat, p-toluensulfonat.
EKSEMPEL 6
Til 120 ml tør benzen indeholdende 540 mg (6,8 millimol) tør pyridin sattes 2,2 g (4,6 millimol) 2,2,2-trichlorethyl-7-(phenoxyacetamido)-desacetoxycephalosporanat. Den dannede opløsning placeredes på et vandbad ved 65° C. Under omrøring tilsattes 1,4 g (6,8 millimol) phosphorpentachlorid, og blandingen holdtes ved denne temperatur under nitrogen i 2 timer.
Benzenen fjernedes så under vakuum og efterlod en fast sort remanens. Remanensen behandledes med 240 ml kold methanol og henstod ved stuetemperatur natten over. Methanolen fjernedes under vakuum, og remanensen genopløstes i vand-tetrahydrofuran for at hydrolysere ved stuetemperatur i 15 minutter. Det organiske opløsningsmiddel fjernedes under vakuum. Den vandige fase med den udfældede olie slæmmedes med ethylacetat, og pH justeredes til 6,5. Ethylacetatfasen adskiltes fra den vandige fase, udvaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes til 150 ml. Koncentratet behandledes med 875 mg (6,8 millimol) p-toluensulfonsyre. Der opnåedes et krystallinsk bundfald, 1,9 g (80 $ udbytte) af 2,2,2-trichlorethyl-7-aminodesacetoxycephalosporanat p-toluensul-fonat.
EKSEMPEL 7 800 mg (1,7 millimol) 2,2,2-trichlorethyl-7-(phenylacetamido)des-acetoxycephalosporanat suspenderedes i 50 ml tør benzen, indeholdende 206 mg (2,6 millimol) tør pyridin. Blandingen opvarmedes på ‘ 12 145044 vandbad til 65° C. Så tilsattes 540 mg (2,6 millimol) phosphor-pentachlorid, og blandingen omrørtes i 2 timer ved denne temperatur. Den dannede reaktions blanding afkøledes til stuetemperatur og blandedes med 100 ml kold methanol. Den fremstillede opløsning hens tod ved stuetemperatur natten over. Næste dag fjernedes opløsningsmidlerne under vakuum, og remanensen behandledes med en vand-tetra-hydrofuranblanding og henstod i 20 minutter. Tetrahydr of uranen af-dampedes, og den vandige remanens justeredes til pH 6,5 i nærværelse af ethylacetat. Ethylacetatfasen skiltes fra, udvaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes under vakuum til ca. 50 ml. Så sattes 325 mg (1,7 millimol) p-toluensulfonsyre i ca. 15 ml ethylacetat til koncentratet. Produktet 2,2,2-tri-chlorethyl-7-aminodesacetoxycephalosporanat-p-toluensulfonat udfældedes som et krystallinsk fast stof. Dette salt filtreredes fra og udvaskedes med vandfri ethylether. Udbytte 660 mg (75%).
EKSEMPEL 8
Benzyloxymethyl-7-aminodesacetoxycephalosporanatester fremstilles efter spaltningsproceduren i eksempel 1 ved at anvende benzyloxy-methyl-7-phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporanat i stedet for den korresponderende 2,2,2-trichlorethylester i eksemplet.
EKSEMPEL 9 ’I en opløsning af tør benzen indeholdende 28 millimol tør pyridin opløses 7,8 millimol p-methoxybenzyl-7-(thiophen-2-acetamido)des-acetoxycephalosporanat. Den dannede opløsning opvarmes til 50-60°C, og der tilsættes 28 millimol phosphorpentachlorid på en gang. Blandingen omrøres ved denne temperatur under en nitrogenatmosfære i ca. 1 time. Den dannede blanding afkøles så til 0 - 5° C og behandles med et overskud af ethanol. Denne ethanol-behandlede blanding henstår i adskillige timer ved stuetemperatur. Efter at have fjernet det meste af benzen- og ethanolopløsningsmidleme ved inddamp-ning under reduceret tryk under 50° C behandles remanensen <?ned pH ca 1,8) med en blanding i volumenforholdet 1 s 1 af vand og tetrahy-drofuran. Efter 2 timer fjernes tetrahydrofuranen, og den vandige remanens slæmmes med ethylacetat og justeres til pH 6,5 med 1 N vandig natriumhydroxid. Ethylacetatlaget indeholdende det rå p-methoxybenzyl-7-aminodesacetoxycephalosporanatesterprodukt behand U5044 13 les med ca. 8 millimol azobenzen-p-sulfonsyrs,. så der udfældes p-methoxybenzyl-7-aminodesacetoxycephalosporaaatazobeiize:tt-p-su2fon.at, som skilles fra reaktionsblandingen ved filtrering. Det isolerede salt kan lagres i saltform eller opløst i en ethylether-vandblan-ding og justeret til ca. pH 7 for at adskille det rene p-methoxy-benzyl-7-aminodesacetoxycephalosporanatprodukt fra ethylacetatlaget.
Dette esterprodukt kan anvendes som mellemprodukt, f.eks. til at fremstille cephalexin ved acylering af amino-esteren med ff-(tert-butyl-oxycarbonyl)-D-a-phenylglycin ved en blandet vandfri reaktion og behandling af det dannede produkt med kold vandfri trifluoreddike-syre i 5 minutter, så der dannes 7-(D-a-phenylglycylamido)desacet-oxyeephalosporansyre (cephalexin). Dette antibiotikum kan indgives topisk, parenteralt eller oralt i doser på fra 100 mg til ca. 500 mg 1 til ca. 4 gange om dagen, afhængigt af infektionsbetingelserae, der skal behandles.
Anvendt i denne specifikation, er et "ækvivalent" af et basisk neutralisationsmiddel den vægt i gram, som ved reaktionen svarer til ét gramatom hydrogen eller hydroxyl eller 1/2 gramatom oxygen eller et gramatom af en monovalent ion. Således kan der f.eks. pr. ækvivalent pyridin (79,10 g) eller ff ,ff ♦ -tetramethylethylendiamln (Ills = 58 g), der reagerer, anvendes fra ca. 1 til ca. 1,5 mol phosphorpentachlorid (208 - ca. 312 g) pr. mol ester, EKSEMPEL 10 984 mg(2,l mmol) p-methoxybenzyl-7-phenoxyacetamidodesacetoxyce-phalosporanat (urent fra den thermiske omlejring af p-methoxyben-zylesteren af penicillin V sulfoxid), opløstes i 30 ml tør benzen, indeholdende 245 mg (3,1 mmol) tør pyridin, opvarmedes på et vandbad ved 50 °C. 645 mg (3,1 mmol) phosphorbentachlorid, tilsattes, og blandingen omrørtes ved denne temperatur og under nitrogen i en time. Benzenen fjernedes under vakuum og erstattedes med 60 ml kold methanol. Den dannede opløsning henstod ved stuetemperatur og under nitrogen natten over. Alkoholen afdampedes under vakuum, og remanensen genopløstes i 100 ml tetrahydrofuran og 50 ml vand. Efter 30 minutter ved stuetemperatur afdampedes tetrahy- 14 H5044 drofuranen under. vakuum. Den vandige remanens slæmmedes med ethyl-acetat og justredes til pH 6,5. Ethylacetatekstrakten, indeholdende .p-methoxybenzyl-7-aminodesacetoxycephalosporanat skiltes fra, udvaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og behandledes med 400 mg (2,1 mmol) toluensulfonsyre. p-Toluensulfonatet af 7-aminodes-aeetoxyeephalosporanatesteren udkrystalliseredes med 47 $> udbytte. Denne omkrystalliseredes fra ethanol-ethylether, smp, 162° - I650 c,
Analyse beregnet for ^3^26^2^7^2 * 0 54,52, Ξ 5,17, IT 5,53,
Fundet: C 54,30, H 5,25, ΪΤ 5,67.
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminodesacetoxycephalo-sporanatestere med den almene formel /\ —CH—-CH CH9
2. I ' I yC-1 C — OH, o'" t COOE hvori R er 2,2,2-trichlorethyl, benzyloxymethyl eller p-methoxy-benzyl, eller azobenzen-p-sulfonsyre-, toluensulfonsyre- eller naphthalensulfonsyres'alte deraf, ved hvilken (a) phosphorpentachlorid eller phosphoroxychlorid omsættes med en ester af en 7-acylamidodesacetoxycephalosporansyre med den almene formel 0. s w / V R1^_C_Jffi__CH_OH N CH2 t * » II /0 !, C CH, - \ S - 3 xc i COR » 0 hvori R har den ovenfor angivne betydning og R^ betyder eventuelt med chlor, methoxy, methyl eller nitro substitueret benzyl eller phenoxymethyl, eller R^ betyder thiophen-2-methyl, under dannelse af et iminochlorid af 7-acylamidodesacetoxycephalosporanat, (b) det dannede iminochlorid blandes med en alkohol under dannelse af et iminoesterhydrochlorid af 7-acylamidodesacetoxycephalospo-ranatesteren, og
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US65166267A | 1967-07-07 | 1967-07-07 | |
US65166267 | 1967-07-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK145044B true DK145044B (da) | 1982-08-09 |
DK145044C DK145044C (da) | 1983-01-10 |
Family
ID=24613705
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK333768A DK145044C (da) | 1967-07-07 | 1968-07-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-aminodesacetoxycephalosporanestere og sulfonsyresalte deraf |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3549628A (da) |
JP (1) | JPS4920319B1 (da) |
BE (1) | BE717741A (da) |
CA (1) | CA975361A (da) |
CH (1) | CH523914A (da) |
DE (1) | DE1770822C3 (da) |
DK (1) | DK145044C (da) |
FR (1) | FR1585093A (da) |
GB (1) | GB1227014A (da) |
IL (1) | IL30324A (da) |
SE (1) | SE368957B (da) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2703136A (en) * | 1952-10-30 | 1955-03-01 | Masse Roland | Furniture kit assembly and convertible unit therefrom |
ES412453A1 (es) * | 1972-03-09 | 1976-01-16 | Glaxo Lab Ltd | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de ce-falosporina. |
FR2186225A2 (en) * | 1972-05-02 | 1974-01-11 | Roussel Uclaf | Resolution of cephalosporin esters - derived from 7-amino desacetoxy cephalosporanic acid |
CH587268A5 (en) * | 1972-06-29 | 1977-04-29 | Ciba Geigy Ag | Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters |
US3912726A (en) * | 1973-02-16 | 1975-10-14 | Squibb & Sons Inc | Process for the preparation of 7-(D-2-amino-2-(1,4-cyclo-hexadienyl) acetamido) desacetoxycephalosporanic acid and 7-(D-2-amino-2-(1,4-cyclohexadienyl) acetamido) cephalosporanic acid |
US3891629A (en) * | 1973-02-16 | 1975-06-24 | Squibb & Sons Inc | Process for the preparation of 6-{8 d-2-amino-2(1,4-cyclo-hexadienyl)acetamido{9 {0 penicillanic acid |
US4211702A (en) * | 1979-02-01 | 1980-07-08 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides |
US4252973A (en) * | 1979-07-06 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins |
AT378774B (de) * | 1982-08-06 | 1985-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur deacylierung von penicillinen und cephalosporinen |
DE3775798D1 (de) | 1986-03-19 | 1992-02-20 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel. |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3449336A (en) * | 1965-09-10 | 1969-06-10 | Woodward Robert B | Process for preparing novel intermediates useful for preparing 7-amino-cephalosporanic acid and derivatives thereof |
US3422099A (en) * | 1966-02-18 | 1969-01-14 | Bristol Myers Co | 7-(alpha-hydroxy-(2' or 3'-thienyl)-acetamido) cephalosporanic acids and related salts and derivatives |
US3352858A (en) * | 1966-04-07 | 1967-11-14 | Bristol Myers Co | Antibacterial agents of the cephalosporin class |
-
1967
- 1967-07-07 US US651662A patent/US3549628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1968
- 1968-07-04 CA CA024,300A patent/CA975361A/en not_active Expired
- 1968-07-05 SE SE09278/68A patent/SE368957B/xx unknown
- 1968-07-05 BE BE717741D patent/BE717741A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-07-08 IL IL30324A patent/IL30324A/xx unknown
- 1968-07-08 DE DE1770822A patent/DE1770822C3/de not_active Expired
- 1968-07-08 FR FR1585093D patent/FR1585093A/fr not_active Expired
- 1968-07-08 JP JP43047197A patent/JPS4920319B1/ja active Pending
- 1968-07-08 CH CH1016768A patent/CH523914A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-07-08 GB GB1227014D patent/GB1227014A/en not_active Expired
- 1968-07-08 DK DK333768A patent/DK145044C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL30324A0 (en) | 1968-09-26 |
DE1770822A1 (de) | 1972-03-02 |
CH523914A (de) | 1972-06-15 |
GB1227014A (da) | 1971-03-31 |
DE1770822C3 (de) | 1978-08-31 |
BE717741A (da) | 1969-01-06 |
FR1585093A (da) | 1970-01-09 |
SE368957B (da) | 1974-07-29 |
DK145044C (da) | 1983-01-10 |
DE1770822B2 (de) | 1978-01-05 |
US3549628A (en) | 1970-12-22 |
JPS4920319B1 (da) | 1974-05-23 |
CA975361A (en) | 1975-09-30 |
IL30324A (en) | 1972-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4504658A (en) | Epimerization of malonic acid esters | |
CA1060432A (en) | 7 .alpha. METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVES | |
GB1576796A (en) | Thiadiazolyl cephalosporin analogues | |
JPH03204868A (ja) | アミノチアゾリル酢酸の新規なオキシム誘導体 | |
DK145044B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-aminodesacetoxycephalosporanestere og sulfonsyresalte deraf | |
JPS6021595B2 (ja) | ペニシリン化合物の製造方法 | |
US3536698A (en) | Simplified method for esterification of antibiotics via carbonate anhydride intermediates | |
JPS638107B2 (da) | ||
NO146241B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av hetacephalexin eller salter derav. | |
EP0094227B1 (en) | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors | |
US3976641A (en) | Cephalosporin intermediates and process therefor | |
US3647783A (en) | (2-substituted - 5 - oxo-cyclopent-1-enyl) esters of alpha-carboxyarylmethyl penicillins | |
SU886747A3 (ru) | Способ получени цефалоспориновых соединений | |
JPH07107077B2 (ja) | 9−デオキソ−9(z)−ヒドロキシイミノエリスロマイシンaおよびそのo−誘導体 | |
IE53819B1 (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5r)-penam-3-alpha-carboxylic acid, 1,1-dioxides and intermediates thereof | |
US4237279A (en) | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates | |
SU797579A3 (ru) | Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи | |
US3586667A (en) | Penicillin esterification process | |
EP0102226B1 (en) | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents | |
GB2059960A (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
EP0014565B1 (en) | 3-hydroxycephalosporin solvates and process for their production | |
US3385847A (en) | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid and a process for their preparation | |
KR910002841B1 (ko) | 3-아지노메틸 리파마이신의 제조방법 | |
EP0128718B1 (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
US4285939A (en) | Cephalosporin derivatives, and antibacterial drugs containing the derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |