DK144012B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n1-piperonyl-n4-3,7,11-trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpiperazin eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n1-piperonyl-n4-3,7,11-trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpiperazin eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK144012B
DK144012B DK103873AA DK103873A DK144012B DK 144012 B DK144012 B DK 144012B DK 103873A A DK103873A A DK 103873AA DK 103873 A DK103873 A DK 103873A DK 144012 B DK144012 B DK 144012B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
trimethyl
isomers
isomer
cis
trans
Prior art date
Application number
DK103873AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK144012C (da
Inventor
S T Zumin
M Riva
G Iafolla
Original Assignee
Pierrel Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierrel Spa filed Critical Pierrel Spa
Publication of DK144012B publication Critical patent/DK144012B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK144012C publication Critical patent/DK144012C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

(19) DANMARK
|j| 12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ud 144012 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1038/73 (51) |nt.CI.3 C 07 D 317/58 (22) Indleveringsdag 27· feb. 1973 (24) Løbedag 27· feb. 1973 (41) Aim. tilgængelig 30. aug. 1973 (44) Fremlagt 1 6. nov. 1 981 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 29. feb. 1972, 9348/72, GB
(71) Ansøger PIERREL S.P.A., 20121 Milano, IT.
(72) Opfinder Silvia Tricerri Zumin, IT: Mario Riva, IT: Giuseppe lafolla, IT.
(74) Fuldmægtig Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønning.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil= ling af N1-piperonyl-N4-3,7,11-trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpi= perazin eller terapeutisk accep= table syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse N^-4 piperonyl-N -3,7,ll-trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpiperazin i form af en ren isomer eller en blanding af to eller flere DQ isomerer, eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte ^ deraf. Forbindelsen har den i patentkravets indledning vi- D ste formel og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendom- ^ melig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
r~ Forbindelsen udviser lav toxicitet og bemærkelsesvær- ^ dig aktivitet som inhibitor for mavesekretionen; anti-ulcer- Ώ 2 144012 virkningen er ligeledes meget god. Desuden udviser forbindelsen spasmolytisk virkning af papaverin-typen samt anal-getisk og antiinflammatorisk virkning. Det skal særligt bemærkes at forbindelsen, både som ren isomer og isomerblandin-ger udviser anti-secernerende og anti-ulcer-aktivitet uden af have antikolinerge egenskaber, hvilket gør den interessant og betydningsfuld ud fra et terapeutisk synspunkt.
Formlen
C=CH (CH2) 2-C (CH3) =CH (CH2) 2~C (CH3)=CH-CH2N N-CH2-p^\ 0V(;H
cr3 V_/ l^JLo' 2 med tre C=C dobbeltbindinger muliggør eksistensen af geometriske isomerer som følger: a) alene konfigurationen cis C2~C3, cis Cg-C7, dvs. Z,Z-isomeren med strukturen fY r (i> y
V
hvor R er molekylets piperonylpiperazindel; b) alene konfigurationen trans C2-C3, cis Cg-C^, dvs. E,Z-isomeren med strukturen , er c) en blanding af disse to geometriske isomerer af trienen; d) alene konfigurationen cis C2~C3, trans Cg-C^, dvs. Z,E-isomeren med strukturen (m. y 3 144012 e) alene konfigurationen trans C2-C3' trans Cg-C^, dvs.
E,E -isomeren med strukturen (IV) v f) en blanding af disse to geometriske isomerer af trienenj g) en blanding af de fire nævnte geometriske isomerer af trienen.
De omhandlede forbindelser (enkeltisomerer eller blandinger af forskellige isomerer) kan foreligge i form af frie baser eller i form af farmakologisk acceptable, ugiftige syreadditionssalte deraf. Den relative mængde af iso-mererne afhænger af udgangsmaterialernes isomerforhold. Det er uden stor betydning, hvordan isomerfopholdene er i slutproduktet, for den terapeutiske index, altså forholdet mellem størrelsen af ED^Q og LD50 er temmelig ens for de forskellige isomerer.
Udgangsmaterialet for reaktion a),et l-halogen-3,7,11-trimetyl-2,6,10-dodekatrien til omsætning med piperonylpi-perazin, kan let vindes ud fra farnesol, der findes i handelen.
Det ved reaktion b) anvendte udgangsmateriale 3,7,11-trimetyl-2,6,10-dodekatrienpiperazin kan vindes ved omsætning af piperazinkarboxaldehyd med ovennævnte halogenerede farnesolderivat og alkalisk hydrolyse af det resulterende produkt. Det kan også vindes ved omsætning af nævnte halogenderivat med p-tosylpiperazin og omsætning af det dannede sulfonamid med Na i flydende ammoniak.
Fra tysk patentskrift 1193053 og USA-patentskrift 3523120 kendes nogle piperazinderivater, der under ét kan gengives ved den almene formel 144012 4 ---O__CHR1 - -R2 <c^UXf "—" hvor n betegner tallet 1 eller 2, R^ hydrogen eller al kyl og I^bl.a. hydrogen, en amino-, hydroxy-, alkoxy-, al-kylendioxysubstitueret benzoyl- eller benzyl-, halogen- eller alkoxysubstitueret fenyl-, hydroxysubstitueret alkyl-eller metylmerkapto- eller hydroxyætoxysubstitueret alkyl-gruppe, eller en gruppe -A-Ar hvor A er en polymetylenkæde indeholdende en ketonfunktion eller sekundær alkoholfunktion og Ar er fenyl, tolyl, xylyl eller fluorfenyl.
En række repræsentanter for sådanne forbindelser og den her omhandlede forbindelse har været afprøvet biologisk ved foreløbige forsøg (såkaldt screening). De afprøvede forbindelser gengives summarisk med formlen R3- - CH0_ X_X 2 i ^ch9 2 o 3 og værdierne af R 'fremgår af omstående tabel 1; R er i den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse en farnesylgruppe.
Resultaterne fremgår af nedenstående tabel I, hvor tegnet - angiver at forbindelsen ikke er afprøvet i vedkommende henseende. Kolonne A viser tilnærmet ED^Q i mg/kg i.d. for siavesaftsekretionsinhiberende aktivitet hos rotter. Kolonne B viser den procentuelle inhibering af ulcere efter en indgift på 50 mg/kg i.p. Kolonne C viser den anal-getiske virkning som % inhibering efter en indgift på 200 mg/kg p.o. Kolonne D viser den antiinflammatoriske aktivitet som % inhibering efter indgift af 50 mg/kg p.o. Kolonne E viser den akutte toxicitet hos mus som LD^q, udtrykt ved mg/kg i.p.
Tabellen viser at den hæmmende virkning på mavesaftudskillelsen og modvirkningen af mavesår er højere for den 5 144012 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse end for alle de andre afprøvede forbindelser og at den akutte toxicitet er mindre end for næsten alle de andre afprøvede forbindelser, således at den terapeutiske index er langt den bedste blandt de afprøvede forbindelser med hensyn til de to nævnte egenskaber, mens den anal-getiske og antiinflammatoriske virkning er bedre end nogle og ringere end nogle af de øvrige afprøvede forbindelser.
Det bemærkes at i.p. står for intraperitoneal, i.d. for intraduodenal ?jg p.o. for oral indgift.
Tabel i. Foreløbige forsøg med forskellige piperazinderivater
R3 A B C D E
farnesyl 15 58 40 29 500 H - 30 30 - 36 50 CH3 50 0 20 0 125 HOCH2CH2 100 29 0 0 350 CH5CCH2 40 25 20 31 250 CH2=CHCH2 >100 0 20 0 200 CH2=C(CH3)CH2 >100 10 20 0 200 CH3CH=CHCH3 >100 0 0 27 125 (CH3)2CHCH2 >100 0 - - 250 (CH3)2C=CHCH2 25 0 0 13 125 (ch3)2chch2ch2 >100 0 0 0 50 CH2(02)C6H3-CH2 >100 0 40 18 >1000 C6H5-cEc-CH2 25 0 0 70 200 C6H5CH=CHCH2 20 0 0 53 100 geranyl 20 0 20 0 200 neryl 20 0 20 - 125 n-dodecyl 20 0 60 39 250 farnesyl-OCH2CH2 40 20 20 0 150 fytyl >100 15 0 0 >1000 geranylgeranyl >100 12 0 0 350 6 1-44012
Der er som nævnt nogen forskel på toxic iteten og effektiviteten af de enkelte isomerer. Med hensyn til toxiciteten og mavesaftinhiberingen (målt ved Shay testen) er dette belyst i tabel II, hvor der desuden er foretaget sammenligning med de kendte anti-ulcer forbindelser atropinsulfat og 2,2'-bi-pyridin. Hvad angår toxiciteten hos mus ved p.o. indgift er den kun prøvet for de i omstående eksempler fremstillede isomerblandinger, og LD^g var 2000 mg/kg, mens den hos atropinsulfat og 2,21-bipyridin var henholdsvis 800 og 330 mg/kg.
I tabellen er ikke angivet værdier for isomerblandinger, men de var stort set de på basis af mængdeforholdene ventelige aritmetriske middelværdier. I tabel II angiver første kolonne LD^g i mg/kg hos mus efter i.p. indgift og de to sidste kolonner inhiberingen, ved Shay's test, af mavesaftsekretionen hos rotter, udtrykt ved ED^q i mg/kg i.d., idet midterste kolonne angår mavesaftrumfanget og sidste kolonne den fri syreudskillelse. I tabellen er isomererne identificeret som foran? konfigurationen af 2,3-dobbeltbindingen er nævnt først, den af 6,7-dobbeltbindingen sidst.
Tabel II. Toxicitet og mavesaftsekretion-inhibering hos isomerer toxicitet mavesaftsekretion-inhibe-
Forb. ID,. rl“9 mg/kg 1'd· ED™ ED™ mg/kg i.p.
(mavesaft) (fri syre) Z,Z (cis-cis) 500 26 15 E,Z (trans-cis) 250 10 6 Z,E (cis-trans) 600 26 15 E,E (trans-trans) 300 14 9 atropinsulfat 200 2,5-5 2,5 2,21-bipyridin 250 10 10
Af de foran nævnte værdier forstås det at den orale toxicitet af den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem- 7 144012 stillede forbindelse er væsentligt lavere end den orale toxicitet af de her anvendte sammenligningsforbindelser, mens toxiciteten efter i.p. indgift er af samme størrelsesorden. Tabel II viser at den mest aktive af disse forbindelser er atropinsulfat, mens 2,2'-bipyridin og de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede isomerer udviser meget nærliggende aktivitetsniveau.
Det er inidlertid kendt at atropinsulfat ved den aktive dosis giver udtalte uønskede virkninger af den antikoliner-ge type (fx mydriasis). Virkningen af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er praktisk talt uændret hvad enten forbindelserne indgives som sådanne eller i form af deres farmakologisk acceptable ugiftige syreadditionssalte.
Hvad i øvrigt angår de i tabel I refererede prøver viser undersøgelser over dyrenes opførsel ingen speciel symptomatologi ved lave doser, hvorimod den omhandlede forbindelse ved meget høje doser eller ved de doser, der bevirkede dyrenes død, fremkaldte svage konvulsioner.
Med hensyn til virkningerne på isolerede organer (segmenter af marsvine-ileum) viste ingen af de afprøvede isomerer eller isomerblandinger sig at have bemærkelsesværdige antagonistiske virkninger, hverken overfor acetylcholin eller histamin. Faktisk fremkom der kun tegn på inhiberende virkning med koncentrationer mindst 100 gange så høje som dem der behøvedes til opnåelse af en tilnærmelsesvis ED^q med kontrolsubstanserne (atropinsulfat 0,006 γ/ml; difenylhy-dramin 0,007 γ/ml).
Tværtimod viste produkterne spasmolytisk virkning af papaverintypen, idet de inhiberede de spasmer der induceres af BaC^. I dette tilfælde er de koncentrationer, der viste sig at være aktive , i samme størrelse som for den specifikke antagonisme (papaverin 1-10 γ/ml).
Ved indgift hos katte der var narkotiseret med klora-lose (80 mg/kg i.v.) viste ingen af isomererne eller isomer-blandingerne, selv ved høje doser (100 mg/kg i.d.) bemærkelsesværdige variationer på blodtrykket og åndedrættet.
Med hensyn til den antikolinerge virkning viste forbin- 8 H4012 delserne og isomererne sig at være fuldstændig inaktive op til doser på 200 mg/kg i.p. ved oxotremorintesten hos mus såvel som ved kromodacryorrhea-test hos rotter. Ved de samme forsøg og under de samme forsøgsbetingelser viste atro-pinsulfat sig at være i høj grad aktivt allerede ved doser på 0,5-1 mg/kg i.p.
Følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen
Eksempel 1 1 4 N -piperonyl-N -3,7,ll-trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpipe-razin, blanding af fire isomerer_
En opløsning af 45 mmol l-brom-3,7,ll-trimetyl-2,6,10-dodekatrien (vundet ud fra syntetisk farnesol, tilgængeligt i handelen og indeholdende fire isomerer) i 10 ml benzen sattes dråbevis ved 0°C til en under omrøring værende opløsning af 45 mmol piperonylpiperazin i 60 ml benzen indeholdende 5 g triætylamin.
Blandingen omrørtes i 2 timer, hvorefter det udfældede triætylammoniumbromid frafiltreredes.
Benzenopløsningen vaskedes først med vand og derefter med K2C03-opløsning og tørredes til slut (K2C03).
Fjernelse af benzen under nedsat tryk gav en rå olieagtig remanens som opløstes i acetone og behandledes ved 5-8°C med et lille overskud af 37%'s HCl-opløsning. Det udfældede hydroklorid filtreredes, vaskedes med acetone og med absolut ætanol. Den tilsvarende base vandtes ved behandling af hydrokloridet med vandig/metanolisk NaOH-opløsning, og efter vask med petroleumsæter rensedes den på en silika-gelkolonne og alle fraktionernes renhed kontrolleredes ved tyndlagskromatografi og gas-væske-kromatografi. Tyndlagskromatografi på silikagel gav tre pletter i opløsningsmiddelsystemet ætylacetat/petroleumsæter 1:1.
Gas-væske-kromatografi viste tre toppe, og fra autentiske prøver vides det at disse fire isomerer i blanding kun giver tre toppe.
Det rene produkt var en farveløs olie: det kernemagnetiske resonansspektrum udviste følgende signaler irf : 144012 9 1.55 - 1,80 (m, 12H, CH3-C=) , 1,95 - 2,20 (m, 8H, CHj-O) , 2,48 (s, 8H, CH2-N), 3,00 (d, 2H, J=7 cps, N-CH2-C=), 3,41 (s, 2H, CH2-arom), 4,90 - 5,50 (m, 3H, CH=C), 5,91 (s, 2H, 0-CH2-0), 6,75 - 6,90 (3H, arom).
Eksempel 2 1 4 N -piperonyl-N -3,7,ll-trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpipe- razin, blanding af fire isomerer__
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ved at kondensere 45 mmol piperonylklorid med 45 mmol, 3,7,11- trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpiperazin ved at følge den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde. Produktet havde fysiske egenskaber som det i eksempel 1 vundne.
Udgangsmaterialet fremstilledes ud fra N^-formyl- el-1 4 ler N -tozyl-N -3,7,ll-trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpiperazin på følgende måde: 3,7,ll-Trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpiperazin, blanding af fire isomerer A, 1) En opløsning af 47,09 mmol af det i afsnit B,1 vundne N^-formylderivat i 50 ml ætanol kogtes under tilbagesvaling i 20 timer med 7,5 g NaOH i 50 ml vand og derpå afdampedes ætanolen i vakuum.
En ætylæterekstrakt af reaktionsblandingen vaskedes med vand, tørredes over Na2S04 og koncentreredes til en olie; en opløsning af denne olie rensedes på en silikagelkolonne. Strukturen bekræftedes ved analyse.
Det kernemagnetiske resonansspektrum udviste følgende signaler i i,: 1.55 - 1,80 (m, 12H, CH3~C=), 1.95 - 2,20 (m, 8H, CHj-C»), 2,30 - 2,60 (m, 4H, CHj-N), 2,42 (s, IH, N-H), 2,80 - 3,10 (m, 6H, CH2-N), 4,95 - 5,50 (m, 3H, CH=C).
A,2) En opløsning af 4,9 mmol af nedennævnte tosylderivat (se afsnit B,2) i 10 ml toluen sattes langsomt til 100 ml flydende ammoniak og den resulterende suspension behandledes med ca 250 mg (10,9 mg-atomer) natrium i små portioner indtil en dybblå farve vedvarede i 15 minutter. Derefter tilsattes der 1,0 g ammoniumklorid i én portion og den blå 144012 10 farve forsvandt øjeblikkeligt. Blandingen omrørtes yderligere i 10 minutter, hvorefter der dråbevis tilsattes 100 ml toluen, idet man lod ammoniak afdampe i løbet af en periode på 2 timer. Den organiske opløsning vaskedes med vand, tørredes ved hjælp af K2C03 og koncentreredes under nedsat tryk.
Rensning ved kromatografering over silikagel (kloro-form/metanol-elueringsmidler) gav den rene base.
Med hensyn til kernemagnetisk resonansspektrum, se afsnit A,l.
De i afsnit A, 1) og A,2) anvendte produkter vandtes på følgende måde: 1 4 N -formyl-N -3,7,ll-trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpiperazin, blanding af fire isomerer B,1) Fremgangsmåden i eksempel 1 gentoges med 45 mmol for-mylpiperazin i stedet for piperonylpiperazin. Den olieag-tige remanens der vandtes ved afdampning af benzenopløsningen kromatograferedes på silikagelsøjle (eluering med klo-roform/metanol) og gav den rene base. Det kernemagnetiske resonansspektrum viste følgende signaler i S: 1,55 - 1,85 (m, 12H, CH3“C=), 1,95 - 2,20 (m, 8H, CH2~C=), 2,30 - 2,60 (m, 4H, CH2~N), 3,00 (d, 2H, J=cps, N-CH2-C=), 3,26 - 3,70 (m, 4H, CH0-N-C^ )' 4,95 - 5,45 (m, 3H, CH=C) , 2 ^0
/H
8,00 (s, IH, C ) .
^0 1 4 N -tosyl-N -3,7,ll-trimetyl-2,6,10-dodekatrineylpiperazin, blanding af fire isomerer B,2) Til en kold opløsning (0°C) af 21,6 mmol tosylpiperazin i 8 ml absolut ætanol indeholdende 1,2 g vandfrit KOH sattes 23,8 mmol l-brom-3,7,ll-trimetyl-2,6,10-dodekatrien dråbevis under omrøring. Blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur og filtreredes til fjernelse af KBr.
Koncentrering af opløsningen gav en rå olieagtig remanens som behandledes med 5% KOH, ekstraheredes med metylen-diklorid, vaskedes med vand og tørredes over K2C03. Inddamp-ning til tørhed i vakuum gav en olie som kromatograferedes på silikagel under anvendelse af ætylacetat-petroleumsæter 11 144012 som eluenter.
Infrarødt (rent) 1345 (v ^ S0o) og 116o cm 1 (υ SO,,).
aS Z S JL
Eksempel 3 1 4 N -piperonyl-N -3,7,ll-trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpipe- razin, rene isomerer A. Z,E- og Ε,Ε-lsomeren (III og IV) 10,5 ml vandfrit pyridin sættes til en opløsning af 100 g (0,45 mol) i handelen gående rent E-nerolidol (trans-nerolidol) i 300 ml petroleumsæter, hvorefter der under omrøring og opretholdelse af en temperatur mellem -5 og -10°C tilsættes en opløsning af 53 g (0,2 mol) PBr^ i 70 ml petroleumsæter.
Når tilsætningen er fuldført fortsættes omrøringen i 2 timer ved en temperatur mellem -2 og 0°C, hvorefter opløsningen først vaskes med vand-is til neutralitet og derefter med kold, mættet opløsning af NaHCO^.
Efter tørring ved hjælp af Na2S04 og derefter over vandfrit K2C03 afdampes opløsningsmidlet under nedsat tryk og den tilbageværende olie behandles med 100 ml benzen. Den på denne måde vundne opløsning (l-brom-3,7,11-trimetyl-2,6,10-dodekatrien) sættes under omrøring ved 0°C til en opløsning af 99 g (0,45 mol) N-piperonylpiperazin opløst i 600 ml benzen indeholdende 50 g triætylamin.
Når tilsætningen er fuldført fortsættes omrøringen i 2 timer, hvorefter det udfældede triætylammoniumbromid fra-filtreres og opløsningen vaskes først med vand og derefter med K2C03-opløsning, og endelig tørres.
Derefter afdampes opløsningsmidlet under vakuum og den olieagtige remanens opløses i acetone og behandles med et lille overskud af 37%'s vandigt HC1, idet temperaturen holdes under +10°C.
Det udfældede hydroklorid frafiltreres, vaskes med acetone og med absolut ætanol.
Den tilsvarende base, vundet ved behandling med NaOH som beskrevet i eksempel 1, er den ventede blanding af de to isomerer cis C2-C3, trans Cg-C^, og trans C2-C3, trans Cg-C7, dvs. Z,E- og Ε,Ε-isomeren med formlerne III og IV, 1h4012 12 i mængdeforholdet 20:80.
De to isomerer adskiltes ved kromatografering af 15 g produkt på en kolonne på 160 x 9,5 cm af 3 kg kiselgel under eluering med en blanding af ætylacetat/benzen 75:25 med en strømningshastighed på 10 ml/min. Ren isomer III kom i 12. til 14,5. liter, ren isomer IV i 20. til 30. liter, Fraktioner indeholdende begge isomerer kasseredes, men fraktioner indeholdende henholdsvis isomer IllogiV inddampedes hver for sig i en roterende evaporator? der vandtes herved 0,9 g isomer III (Z,E) og 4,7 g isomer IV (E,E). Med henblik på analyse rensedes de via hydrokloridsaltene, vaskedes godt og genomdannedes som ovenfor til fri base.
20
Isomer III vandtes som en farveløs olie, ηβ =1,5331, = 0,44 (brun plet? tyndlagskromatografi på silikagel + 10% AgN03, eluering med kloroform/metanol 90:10). PMR (CCl^), 6-værdier: 1,70 (CH3-C3=cis), 1,65 (CH3-C13=cis), 1,59 (CH3~C7=trans og CH3-C31=trans). PMR (CgDg): 1,65 (6H, CH3-C3=cis og CH3-C31=cis) , 1,55 (CH3~C7=trans og Cl^-Cj^cis) .
Isomer IV vandtes som en farveløs olie, n^=l,5337.
Rf=0,36 (brun plet, i samme system som isomer III). PMR (CC14): 1,64-1,57 (12H, fire CH3~C=). PMR (CgDg): 1,65 (3H, C3-C33=cis), 1,55 (9H, CH3-C3=trans, CgC7=trans, CH3~ C^=trans) .
B. Z,Z- oq Ε,Ζ-isomerer (I og II)
Fremgangsmåden ifølge eksempel 3, afsnit A udførtes med den ændring at der som udgangsmateriale anvendtes 0,45 mol ren Z-nerolidol (cis-nerolidol) vundet ud fra en i handelen gående nerolidol indeholdende 40% Z- og 60% E-neroli-dol. Adskillelsen af nerolidol-isomererne gennemførtes på en med 5% sølvnitrat imprægneret silikagelkolonne under eluering med benzen/ætylacetat 70:30.
Der vandtes den ventede blanding af Z,Z- og E,Z-isome-ren med formlerne I og II i mængdeforholdet 23:77. Adskillelsen foretoges på samme måde som adskillelsen af isomerer-ne III og IV, og ud fra 15 g blanding vandtes 1 g isomer I og 4,5 g isomer II. Efter rensning som foran analyseredes de frie baser.
20 13 U4012
Isomer I vandtes som en farveløs olie. nQ =1,5314.
Rf=0,42 (brunplet). PMR (CC14): 1,69 (CH3-C3=cis), 1,66 (CH3-C7=cis, CH3-Ci;L=cis) . 1,57 (CH-j-C^trans) . PMR: 1,70 (9H, CH,-C=cis), 1,55 (CH,-C,,=trans).
J j ri 20
Isomer II vandtes som en farveløs olie. n^ =1,5322.
Rf=0,34 (brun plet). PMR (CCl4) : 1,66 (CH3-C7=cis, CH3-Ci;l= cis), 1,61 (CH3-C3=trans) . 1,60 (CH3-C^=trans) . PMR (CgDg): 1,66 (6H, CH3-C7=cis, CH-j-C-^cis) , 1,57 (6H, CH3"c3=trans CH3-C^=trans) .
DK103873A 1972-02-29 1973-02-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n1-piperonyl-n4-3,7,11-trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpiperazin eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK144012C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB934872A GB1387324A (en) 1972-02-29 1972-02-29 Nitrogen containing isoprenoid compounds
GB934872 1972-02-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK144012B true DK144012B (da) 1981-11-16
DK144012C DK144012C (da) 1982-04-26

Family

ID=9870216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK103873A DK144012C (da) 1972-02-29 1973-02-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n1-piperonyl-n4-3,7,11-trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpiperazin eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (31)

Country Link
JP (1) JPS5335078B2 (da)
AR (1) AR198301A1 (da)
AT (1) AT333285B (da)
AU (1) AU474791B2 (da)
BE (1) BE796036A (da)
BR (1) BR7301392D0 (da)
CA (1) CA992084A (da)
CH (1) CH569010A5 (da)
CS (2) CS179411B2 (da)
CY (1) CY867A (da)
DE (1) DE2310044A1 (da)
DK (1) DK144012C (da)
ES (1) ES411984A1 (da)
FI (1) FI56178C (da)
FR (1) FR2181757B1 (da)
GB (1) GB1387324A (da)
HK (1) HK51476A (da)
HU (1) HU165112B (da)
IE (1) IE37317B1 (da)
IL (1) IL41662A (da)
IN (1) IN138638B (da)
KE (1) KE2650A (da)
MX (1) MX3448E (da)
MY (1) MY7600279A (da)
NL (1) NL7302525A (da)
NO (1) NO137388C (da)
PL (1) PL92977B1 (da)
RO (2) RO71992A (da)
SE (1) SE397978B (da)
YU (1) YU35366B (da)
ZA (1) ZA731182B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2062940B1 (es) * 1993-03-11 1995-06-16 Vita Invest Sa Agente gastrocinetico, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contengan.

Also Published As

Publication number Publication date
IE37317L (en) 1973-08-29
FR2181757A1 (da) 1973-12-07
CA992084A (en) 1976-06-29
HU165112B (da) 1974-06-28
BR7301392D0 (pt) 1974-08-29
AT333285B (de) 1976-11-10
FR2181757B1 (da) 1976-12-31
MX3448E (es) 1980-12-02
CS179411B2 (en) 1977-10-31
SE397978B (sv) 1977-11-28
IE37317B1 (en) 1977-06-22
ZA731182B (en) 1974-11-27
AU474791B2 (en) 1976-08-05
AU5230973A (en) 1974-08-22
MY7600279A (en) 1976-12-31
CH569010A5 (da) 1975-11-14
FI56178C (fi) 1979-12-10
IL41662A (en) 1977-10-31
DK144012C (da) 1982-04-26
NL7302525A (da) 1973-08-31
ES411984A1 (es) 1976-06-16
RO76582A (ro) 1981-04-30
AR198301A1 (es) 1974-06-14
NO137388C (no) 1978-02-22
KE2650A (en) 1976-07-30
YU35366B (en) 1980-12-31
ATA178473A (de) 1976-03-15
JPS4892385A (da) 1973-11-30
BE796036A (fr) 1973-06-18
JPS5335078B2 (da) 1978-09-25
CY867A (en) 1976-12-17
NO137388B (no) 1977-11-14
YU49973A (en) 1980-06-30
DE2310044A1 (de) 1973-09-13
CS179450B2 (en) 1977-10-31
RO71992A (ro) 1982-09-09
FI56178B (fi) 1979-08-31
PL92977B1 (da) 1977-04-30
IN138638B (da) 1976-03-06
IL41662A0 (en) 1973-05-31
HK51476A (en) 1976-08-20
GB1387324A (en) 1975-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0045118B1 (en) Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes
Schmir et al. The oxidative cleavage of tyrosyl-peptide bonds. I. Cleavage of dipeptides and some properties of the resulting spirodienone-lactones
US3658957A (en) Process for combatting fungi using a bicyclo dicarboxylic anhydride or imide as the fungicide
Vollmar et al. A convenient synthesis of t-alkyl esters of amino acids1a
US4146625A (en) Quinolonecarboxylic acids for control of bacterial diseases in plants
US4189571A (en) Esters of cromoglycates
EP0797564B1 (en) Lignans, a process for their production and pharmaceutical compositions and uses thereof
US3567743A (en) Novel epoxy organic acids and derivatives
US3166571A (en) 1-phenyl-1, 2-cyclopropane dicarboximides
US4071530A (en) Pyrrolidones and process for preparing them
EP0023959B1 (en) Method of preparing optically active 4-hydroxy-3-methyl-2-(2-propynyl)-2-cyclopentenolone and intermediates therefor and the compounds thus obtained
US3953453A (en) Trifluoromethyl substituted analogs of quinine and quinidine
DK144012B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n1-piperonyl-n4-3,7,11-trimetyl-2,6,10-dodekatrienylpiperazin eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4740601A (en) Imidazole derivatives having antimicrobial activities
US3524867A (en) Process for producing cyclopenta (b)pyrans
US4078083A (en) Novel prostanoic acids
Mavrov et al. Nucleophilic reactions in the series of α-haloallenes: A novel route to bifunctionally substituted acetylenes
US2266754A (en) Synthesis of vitamin
EP0068386A1 (de) Substituierte Imidazo(1,5-a)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten
US2624751A (en) Trichloroethylidene cyanoacetic acid alkyl ester and process
US2705728A (en) Process for the preparation of unsaturated alicyclic 2-methylbutanal compounds
US3875163A (en) Nitrogen containing acyclic isoprenoid compounds
US4238423A (en) Process for preparing cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl derivatives
Timmermans et al. Pyrazoles XI. The synthesis of 1, 1′‐dimethylbipyrazolyls
US2959614A (en) 2-amino-3 (beta-aminoethyoxy)-propionic acid and its dihydrochloride salt