DK142911B - Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido(1,2-a)pyrimidin- eller pyrimido(1,2-a)quinolinderivater eller salte deraf. - Google Patents

Description

(w

Vf.a 01) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^2911

DANMARK (51) ,nt c| 3 c 07 D A71/0A

§(21) Ansøgning nr. 2199/78 (22) Indleveret den 18. maj 1978 (24) Løbedeg 18. maj 1978 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 23 · feb. 1 §81

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> Prioritet begæret fra den (71) CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT., 1-5 To utca,

Budapest IV, HU.

(72) Opfinder: Istvan Hermecz, 55s Molnar u., 1056 Budapest, HU: Zoltan Meszaros, 6, Csetneki u., 1113 Budapest, HU: Agnes Horvath, 4, Morzea u., 1151 Budapest, HU: Leile Vasvari, 33# Goldmark "Karoly u., 1122 Bu= dapest, HU: Gabor Nagy, 8/a, Beres ut, 1124 Budapest, HU: Sandor Virag, 11, Rakoczi ut, 10B8 Budapest, HU: Peter Rittli, 43, 0 ut., l066 Buda= pest, HU.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Go.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido (1,2-a)pyrimidin- eller py» rimido(l ,2-a)quinolinderivater eller salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af pyrido[1,2-a]pyrimidin- eller pyrimido[1,2-a]-quinolinderivater med den almene formel

r·*· . N

*2A A U)

r( "AT ^ CO0R

R·3—ir- i o "i'*y R4 2 142911 hvor R betyder hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med hydroxyl, aralkyl med 7-12 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, R1 betyder hydrogen, halogen, alkyl méd 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, alkenyl- oxy med 2-6 carbonatomer, alkynyloxy med 2-6 carbonatomer, aralk- oxy med 7-12 carbonatomer, alkylthio med 1-6 carbonatomer, alkoxy- carbonyl med 1-6 carbonatomer, cyano, acyloxy med 1-6 carbonatomer, 2 trifluormethyl, nitro eller hydroxyl, R betyder hydrogen, halogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, den punkterede linie betyder 3 en eventuel -(CH=CH)„-gruppe, der kan være substitueret med R - og 4 3^4 R -grupper, hvor R og R kan være ens eller forskellige og kan betyde hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, aralkoxy med 7-12 carbonatomer, alkylthio med 1-6 carbonatomer, alkylsulfinyl med 1-6 carbonatomer, alkylsulfonyl med 1-6 carbonatomer eller alkoxycarbonyl med 1-6 carbonatomer, eller 3 4 R og R tilsammen kan danne en alkylendioxygruppe med 1 eller 2 carbonatomer, der er knyttet til to nabocarbonatomer, eller de med syrer eller baser fremstillede salte deraf.

Ifølge de kendte metoder fremstilles forbindelser med den almene formel (I), hvor R betyder alkyl med 2-4 carbonatomer, 1 2 3 4 og R , R , den punkterede linie, R og R har den ovenfor angivne betydning, ved, at forbindelser med den almene formel R3 ... R2 R1 R4—η I COOR5 (II)

NH-CH=C

1 5

COOR

hvor R3·, R2, den punkterede linie, R3 og R4 har den ovenfor 5 angivne betydning, og R betyder alkyl med 2-4 carbonatomer, underkastes ringslutning under termisk indflydelse eller i et hensigtsmæssigt medium [jvf. f.eks. J.Am.Chem.Soc. TO, 3348 (1948); J.Het. Chem. 10, 143 (1973); Arzneim.Forsch. (Drug.Res.) Z2, 815 (1972); J.Org.Chem. 33, 3015 (1968); US-PS nr. 3.072.485; HU-PS nr. 166.577 og DE-PS nr. 2.513.930].

Ifølge GB-PS nr. 1.147.760 og US-PS nr. 3.907.798 opnås der, når der gås ud fra isopropyliden-2-hetarylaminomethylenmalo-nater med den almene formel 3 142911 R3 .. R2 .. R1 R4—h I COO (III) I ? \pu COO 3 12 3 4 hvor R , R , den punkterede linie, R og R har den ovenfor angivne betydning, og gennemføres ringslutning ved 250°C, eventuelt anellerede pyrido[l,2-a]pyrimidinderivater med den almene formel

R* N

.jfY'ii

, iVV

RJ —H- S 0 R4 12 3 4 hvor R , R , den punkterede linie, R og R har den ovenfor angivne betydning, i et udbytte på 25-60%. Denne reaktion gennemføres i "diphyl", dvs. en eutektisk blanding af diphenyl og diphenylether.

Opfindelsen er baseret på den overraskende erkendelse, at forbindelser med den almene formel (I) opnås i fortrinligt udbytte ved ringslutning af 2-hetarylaminomethylenmalonater med den almene formel (III), hvilken ringslutning gennemføres ved moderat temperatur i nærværelse af sure kondenseringsmidler. De uventet høje udbytter skyldes, at der ved denne fremgangsmåde kan undgås decarboxylering - som altid finder sted ved de kendte metoder.

[Med hensyn til metoder, der er kendte til dette formål, se GB-PS nr. 1.147.760 og US-PS nr. 3.907.798].

I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Som surt kondenseringsmiddel anvendes fortrinsvis poly-phosphorsyre, polyphosphorsyre-ethylester og en blanding af poly-phosphorsyre og phosphoroxychlorid.

Det har overraskende vist sig, at der sker esterificering, når den reaktionsblanding, der er opnået efter ringslutningen, behandles med en ønsket alkohol, og at det hydrochlorid af esteren af forbindelsen med den almene formel (I), der dannes med den ønskede alkohol, opnås i fortrinligt udbytte. Esteren krystalliserer efter afkøling og kan filtreres fra reaktionsblandingen.

4 142911

Ringslutningen gennemføres ved en temperatur på mellem 50 og 200°C, fortrinsvis mellem 90 og 150°C.

Reaktionsblandingen behandles med en forgrenet eller ligekædet aliphatisk alkohol med 1-10 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med hydroxyl, aralkanol med 7-12 carbonatomer, cycloalkanol med 3-7 carbonatomer eller vand. Om ønsket kan den tilsvarende base frigøres fra hydrochloridet af forbindelsen med den almene formel (I), og/eller saltet kan omdannes til et andet syreadditianssalt.

Forbindelser med den almene formel (I), hvor R er forskellig fra hydrogen, kan omdannes til den tilsvarende forbindelse med den almene formel (I), hvor R betyder hydrogen, ved alkalisk hydrolyse. På den anden side kan de forbindelser med den almene formel (I), hvor R betyder hydrogen, omdannes til de tilsvarende forbindelser med den almene formel (I), hvor R betyder alkyl med 1-10 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med hydroxyl, aralkyl med 7-12 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, ved esterificering, der gennemføres med den ønskede alkohol, fortrinsvis i blanding med hydrogencnloridgas.

Udgangsforbindelserne med den almene formel (III) fremstilles ved den i GB-PS nr. 1.147.759 beskrevne fremgangsmåde ud fra 2-hetarylaminer og isopropylidenmalonater i nærværelse af orthomyresyre-triethylester. Som 2-hetarylamin anvendes fortrinsvis 2-aminopyridin- og 2-aminoquinolinderivater. Foretrukne repræsentanter for disse forbindelser er f.eks. 2-aminomethylpyridiner, 2-aminohalogenpyridiner, 2-aminoalkoxycarbonylpyridiner, 2-amino-alkoxypyridiner, 2-aminopyridin, 2-aminoquinolin, 2-aminohalogen-quinoliner, 2-aminoalkoxyquinoliner, 2-aminoalkenyloxyquinoliner og 2-aminomethylendioxyquinoliner.

Forbindelserne med den almene formel (I) er nyttige mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelser med analgetisk, anti--inflammatorisk og anti-artheriosclerotisk aktivitet. På den anden side kan de anvendes alene eller i blanding med egnede indifferente, ikke-toksiske, faste eller flydende bærere eller fortyndingsmidler som medikamenter med bactericid, fungicid eller anti-allergisk aktivitet.

Forbindelserne kan færdigforarbejdes i form af farmaceutiske præparater. De tilsvarende syreadditionssalte og salte 5 142911 med uorganiske baser kan også anvendes til farmaceutiske formål.

Som syreadditionssalte kan der fortrinsvis anvendes de salte, der dannes med f.eks. hydrogenchlorid, hydrogenbromid, svovlsyre, citronsyre og fumarsyre.

Også saltene af de forbindelser med den almene formel (I), hvor R betyder hydrogen, med organiske baser, f.eks. aminoalkoholer, såsom ethanolamin, eller med uorganiske baser, fortrinsvis indeholdende alkalimetaller, mere foretrukket natrium, anvendes med fordel.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.

Eksempel 1 13,1 g isopropyliden-[(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat opvarmes i en blanding af 30,6 g phosphoroxychlorid og 4,0 g polyphosphorsyre i et oliebad med en temperatur på 135-140°C. Opvarmningen fortsættes, indtil hydrogenchloridudviklingen slutter, hvorpå der sættes 80 ml ethanol til reaktionsblandingen. Den fremkomne opløsning får lov at køle ned og holdes i et køleskab natten over. De præcipiterede krystaller frafiltreres og dækkes med ethanol. Der fås 12,3 g (91,6%) ethyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat-hydrochlorid. Fra det fremkomne hydrochlorid frigøres den tilsvarende base med en 10 vægtprocents natriumcarbonat-opløsning, og den omkrystalliseres dernæst fra ethanol. Der fås ethyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, der smelter ved 99-101°C.

Analyse for C^2H12N2°3:

Beregnet: C = 62,10%, H = 5,17%, N = 12,06%.

Fundet: C = 62,08%, H = 5,14%, N = 12,11%.

Eksempel 2

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-malonat, og idet reaktionsblandingen sønderdeles med isopropanol, fås Iso-propyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat med smp. 120-121°C i et udbytte på 88%.

Analyse for :

Beregnet: C = 63,41%, H = 5,73%, N = 11,38%.

Fundet: C = 63,24%, H = 5,69%, N = 11,44%.

Eksempel 3 6 142911

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes n-propanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås n-propyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3--carboxylat med smp. 99-100°C.

Analyse for ci3H]_4N2°3:

Beregnet: C = 63,41%, H = 5,73%, N = 11,38%.

Fundet: C = 63,28%, H = 5,70%, N = 11,42%.

Eksempel 4

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden[(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes n-butanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås butyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylat med smp. 92°C.

Analyse for C]_4H;l5N203 :

Beregnet: C = 64,56%, H = 6,19%, N = 10,79%.

Fundet: C = 64,76%, H = 6,16%, N = 10,80%.

Eksempel 5

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-pyridylaminomethylen)-malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat med smp. 111°C. Analyse for cnH^oN203:

Beregnet: C = 50,55%, H = 4,62%, N = 12,84%.

Fundet: C = 50,38%, H = 4,58%, N = 12,93%.

Eksempel 6

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden[(3-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbox-ylat med smp. 149°C.

Analyse for C]_2H12N203:

Beregnet: C = 62,10%, H = 5,17%, N = 12,06%.

Fundet: C = 62,24%, H = 5,31%, N = 12,11%.

7

Eksempel 7 142911

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethy1-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylat med smp. 172-173°C.

Analyse for C]_2Hi2N2°35

Beregnet: C = 62,10%, H = 5,17%, N = 12,06%.

Fundet: C = 62,08%, H = 5,24%, N = 12,15%.

Eksempel 8

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(5-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylat med smp. 137°C.

Analyse for

Beregnet: C = 62,10%, H = 5,17%, N = 12,06%.

Fundet: C = 62,18%, H = 5,14%, N = 12,01%.

Eksempel 9

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(6-ethyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-6-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat med smp. 89°C.

Analyse for ci3Hi4N2°3:

Beregnet: C = 63,41%, H = 5,73%, N = 11,38%.

Fundet: C = 63,55%, H = 5,74%, N = 11,40%.

Eksempel 10

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-aminomethylen] -malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen , fås ethy1-6,8-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrlmidin-3--carboxylat med smp. 150°C.

8 142911

Analyse for ci3H]_4N2°3:

Beregnet: C = 63,41%, H = 5,73%, N = 11,38%.

Pundet: C = 63,39%, H = 5,80%, N = 11,45%.

Eksempel 11

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(5-chlor-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat med smp. 134°C.

Analyse for cnHgN2°3C1:

Beregnet: C = 52,29%, H = 3,59%, N = 11,09%, Cl = 14,03%.

Fundet: C = 52,41%, H = 3,60%, N = 11,12%, Cl = 14,08%.

Eksempel 12

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen] -malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås diethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3,7-di-carboxylat med smp. 117°C.

Analyse for C13H14N2°5:

Beregnet: C = 56,11%, H = 5,07%, N - 10,07%.

Fundet: C = 56,02%, H = 5,20%, N = 10,12%.

Eksempel 13

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-quinolinaminomethylen)-malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-l-oxo-lH-pyrimido[l,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp.

89-90°C.

Analyse for ^ΐ5Ηΐ2Ν2°3:

Beregnet: C = 67,16%, H = 4,52%, N = 10,46%.

Fundet: C = 67,14%, H = 4,49%, N = 10,32%.

Eksempel 14

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]- 9 1429 11 -malonat og anvendes methanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås methy1-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carb-oxylat med smp. 137-139°C.

Analyse for c;qH10N2°3:

Beregnet: C = 60,55%, H = 4,62%, N = 12,84%.

Fundet: C = 60,70%, H = 4,65%, N = 12,80%.

Eksempel 15

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(6-methyl-2-pyridyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes vand til sønderdeling af reaktionsblandingen, reaktionsblandingens pH-værdi indstilles på 3-4 med en 10 vægtprocents vandig natriumcarbonatopløsning, og de præcipiterede krystaller dernæst filtreres og tørres, fås 6-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, der sønderdeles ved 188-190°C. Analyse for C1QHgN203:

Beregnet: C = 58,82%, H = 3,95%, N = 13,72%.

Fundet: C = 58,75%, H = 3,96%, N = 13,68%.

Eksempel 16

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-methoxy-2-quinolyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-6-methoxy-1-oxo-IH-pyrimido[l,2-a]quinolin-2-carb-oxylat med smp. 130-132°C.

Analyse for cigH^4N2°4:

Beregnet: C = 64,42%, H = 4,73%, N = 9,39%.

Fundet: C = 64,60%, H = 4,78%, N = 9,36%.

Eksempel 17

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-quinolylaminomethylen)-malonat og anvendes methanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås methyl-1-oxo-lH-pyrimido[1,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp. 167-168°C.

Analyse for ci4H2oN2°3:

Beregnet: C = 66,14%, H = 3,96%, N = 11,02%.

Fundet: C = 66,25%, H = 3,89%, N = 11,05%.

10 142911

Eksempel 18

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde; men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-quinolylaminomethylen)-malonat og anvendes n-propanol til sønderdeling af reaktionsblandingen; fås n-propyl-l-oxo-lH-pyrimido[1,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp. 81-82°c.

Analyse for

Beregnet: C = 68,08%, H = 5,0%, N = 9,93%.

Fundet: C = 68,94%, H = 4,98%, N = 10,05%.

Eksempel 19

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-quinolylaminomethylen)-malonat og anvendes isopropanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås isopropyl-l-oxo-lH-pyrimido[1,2~a]quinolin-2-carboxylat med smp. 166-167°C.

Analyse for C2gHj4N2°3:

Beregnet: C = 68,08%, H = 5,00%, N = 9,93%.

Fundet: C = 68,18%, H = 5,06%, N = 9,65%.

Eksempel 20

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-quinolylaminomethylen)-malonat og anvendes n-butanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås n-butyl-l-oxo-lH-pyrimido[l,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp.

76-77°C.

Analyse for C]_7HigN2°3:

Beregnet: C = 68,91%, H = 5,44%, N = 9,45%.

Fundet: C = 68,80%, H = 5,41%, N = 9,48%.

Eksempel 21

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-(2-quinolylaminomethylen)-malonat og anvendes benzylalkohol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås benzyl-l-oxo-lH-pyrimido[l,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp. 113-114°C.

11 142911

Analyse for C2oH14N2^3:

Beregnet: C = 72,72%, H = 4,28%, N = 8,51%.

Fundet: C = 72,75%, H = 4,22%, N = 8,68%.

Eksempel 22

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-methoxy-2-quinolyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes vand til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås 6-methoxy-1-oxo-lH-pyrimido[1,2-a]quinolin-2-carboxylsyre med smp. 220°C.

Analyse for C14H10N2°4:

Beregnet: C = 62,22%, H = 3,73%, N = 10,37%.

Fundet: C = 61,98%, H = 3,75%, N = 10,40%.

Eksempel 23

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-chlor-2-quinolyl)-aminomethylen]--malonat og anvendes vand til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-6-chlor-l-oxo-lH-pyrimido[l,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp. 179°C.

Analyse for C^H^^OgCl:

Beregnet: C = 59,52%, H = 3,66%, N = 9,25%, Cl = 11,71%.

Fundet: C = 59,00%, H = N = Cl =

Eksempel 24

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(3-ethoxycarbonyl-2-pyr-idyl)-aminomethylen]-malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås diethyl-4-oxo-4H--pyrido[l,2~a]pyrimidin-3,9-dicarboxylat med smp.: 106-108°C.

Analyse for :

Beregnet: C = 57,93%, H = 4,86%, N = 9,66%.

Fundet: C = 57,48%, H = 4,86%, N = 9,65%.

12 142911

Eksempel 25

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(3-ethoxycarbonyl-2-pyr-idyl)-aminomethylen]-malonat og anvendes methanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-3-methoxycarbonyl--4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-dicarboxylat med smp.: 171-173°C.

Analyse for ci3Hi2N2°5:

Beregnet: C = 56,72%, H = 4,38%, N = 10,14%.

Fundet: C = 56,97%, H = 4,28%, N = 10,09%.

Eksempel 26

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-ethoxycarbonyl-2-pyr-idyl)-aminomethylen]-malonat og anvendes ethanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås diethyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3,8-dicarboxylat med smp.: 132-134°C.

Analyse for C14H14N2°5:

Beregnet: C = 57,93%, H = 4,89%, N = 9,66%.

Fundet: C = 57,94%, H = 4,89%, N = 9,67%.

Eksempel 27

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-ethoxycarbonyl-2-pyr-idyl)-aminomethylen]-malonat og anvendes methanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-3-methoxycarbonyl--4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-8-carboxylat med smp.: 148-150°C.

Analyse for

Beregnet: C = 56,72%, H = 4,38%, N = 10,14%.

Fundet: C = 56,36%, H = 4,38%, N = 10,02%.

Eksempel 28

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(5-ethoxycarbonyl-2-pyr-idyl)-aminomethylen]-malonat og anvendes methanol til sønderdeling af reaktionsblandingen, fås ethyl-3-methoxycarbonyl- 142911 13 -4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-carboxylat med smp.: 153-154°C.

Analyse for *-i3H22N2°5:

Beregnet: C = 56,72%, H = 4,38%, N = 10,14%.

Fundet: C = 56,25%, H = 4,27%, N = 9,98%.

Eksempel 29

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-ethoxy-2-quinolyl)--aminomethylen]-malonat og anvendes ethanol til sønderdelingen af reaktionsblandingen, fås ethyl-6-ethoxy-l-oxo-lH-pyr-imido[l,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp.: 145-146°C.

Analyse for ci7Hi5N2°4:

Beregnet: C = 65,38%, H = 5,16%, N = 8,97%.

Fundet: C = 65,50%, H = 5,29%, N = 9,06%.

Eksempel 30

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra isopropyliden-[(4-piperidino-2-quinolyl)--aminomethylen]-malonat og anvendes ethanol til sønderdelingen af reaktionsblandingen, fås ethyl-6-piperidino-l-oxo--lH-pyrimido[l,2-a]quinolin-2-carboxylat med smp.: 223-224°C (hydrochlorid, sønderdeling).

Analyse for ^0^2^3^^:

Beregnet: C = 61,93%, H = 5,72%, N = 10,83%.

Fundet: C = 62,11%, H = 5,81%, N = 10,90%.

Eksempel 31 2,9 g diethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pvrimidin-3,8--dicarboxylat omrøres i en opløsning af 0,9 g natriumhydroxid i 30 ml vand i 30 minutter. Opløsningens pH-værdi indstilles på 5 med en 10 vægtprocents saltsyreopløsning. De fremkomne krystaller filtreres fra, vaskes med vand og tørres. Der fås 2 g (85%) 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pvrimidin-3,8-dicarb-oxylsyre med et smeltepunkt på over 270°C.

Analyse for ciQHgN205:

Beregnet: C = 51,29%, H = 2,58%, N = 11,96%.

Fundet: C = 51,07%, H = 2,61%, N = 12,04%.

Claims (1)

14 1429 11 Patentkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido[1,2-a]pyrimidin- eller pyrimido[l,2-a]quinolinderivater med den almene formel r1 ivr T! «> X\ Ί: XCOOR R3 —ir o yx- R4 hvor R betyder hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med hydroxyl, aralkyl med 7-12 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, R^ betyder hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, alkenyl- oxy med 2-6 carbonatomer, alkynyloxy med 2-6 carbonatomer, aralk- oxy med 7-12 carbonatomer, alkylthio med 1-6 carbonatomer, alkoxy- carbonyl med 1-6 carbonatomer, cyano, acyloxy med 1-6 carbonatomer, 2 trifluormethyl, nitro eller hydroxyl, R betyder hydrogen, halogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, den punkterede linie betyder en eventuel -(CH=CH)„-gruppe, der kan være substitueret med R^- og 4 3^4 R -grupper, hvor R og R kan være ens eller forskellige og kan betyde hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, aralkoxy med 7-12 carbonatomer, alkylthio med . 1-6 carbonatomer, alkylsulfinyl med 1-6 carbonatomer, alkylsulfonyl med 1-6 carbonatomer eller alkoxycarbonyl med 1-6 carbonatomer, ej__ 3 4 ler R og R tilsammen kan danne en alkylendioxygruppe med 1 eller 2 carbonatomer, der er knyttet til to nabocarbonatomer, eller de med syrer eller baser fremstillede salte deraf, kendetegnet ved, at man underkaster et isopropyliden-2-hetarylamino-methylenmalonat med den almene formel 3 2 1 R R1 Rx <izi> " nNH-CH=C c ^ 1 1 ΓΗ C00 un3