DK142015B - Fremgangsmaade til fremstilling af en farmaceutisk creme som er egnet til faafoering paa menneskehud - Google Patents

Description

(11) FREMLÆ6 6 ELSESSKRIFT 142015 (W) \Ra/ DANMARK ln, cl’ A 61 * 9/06 (21) Amøgning nr. 197?/?^ (22) Indleveret den 9. apr. 1974 (23) L*t»dag 9. apr. 1974 (44) Antegningen fremlagt og Qn fienilueggelwiMkrtfUt offentliggjort den 11· ®Ug. ·

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (»» Prioritet begasret fra den (71) VYMATT S.A., 4, Via Bos si, Lugano, CH.

(72) Opfinder: Steven Leigh, Chindwln, Ballards Farm Road, South Croydon,

Surrey, GB.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.

(64) Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk creme, som er eg= net til påføring på menneskehud.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk creme, som er egnet til påføring på menneskehud, hvilken creme omfatter en kontinuerlig hydrofob fase, hvori der er dispergeret et inert i vand uopløseligt pulver, hvor der på pulverpartiklernes overflade er adsorberet et medikament.

Opfindelsen har til formål at tilvejebringe en farmaceutisk creme, som ved påsmøring på huden muliggør en tilfredsstillende og effektiv overførsel af terapeutisk aktive forbindelser til eller gennem huden uden at irritere eller skade denne.

2 142015

Dette opnås Ted fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig Ted det i den kendetegnende del af krav 1 anførte. Fra beskrivelsen til STensk patent nr. 93002 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk creme, som omfatter en kontinuerlig hydrofob base, hTori der er dispergeret et inert i Tand uopløseligt pulTer, hTor der på pulTerpartiklernes OTerflade er adsorberet sølvoxid-manganoxid.

Det har nu vist sig, at der opnås en væsenlig forbedring af den percutanøse effekt af det eller de i cremen indeholdte medikamenter, når det hydrofobe materiale kombineres med urinstof eller et andet af de omhandlede polære organiske forbindelser. Disse forbindelser virker hydratiserende på huden og muliggør derved en gennemtrængning af medikamenter gennem huden. Ifølge en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen blandes den vandige opløsning eller dispersion først med det inerte pulver, til adsorption på overfladen af dette, hvorefter blandingen dispergeres i det hydrofobe materiale. Derved sikres en effektiv og ensartet adsorption af medikamentet på det inerte pulver.

Den hydrofobe fase kan være til stede som et flydende, halvfast, gelformet eller fast materiale, hvis art er uden betydning for opfindelsen, og som kan bestå af et vilkårligt hydrofobt materiale, der sædvanligvis anvendes i farmaceutiske cremer. Eksempler herpå er olier af vegetabilsk og mineralsk oprindelse, såsom flydende paraffin, hvid, blød paraffin, siliconPlie og isopro-pylmyristat. Eortykkelsesmidler, f.eks. silica-forbindelser, bivoks og mikrokrystallinsk voks, kan om ønsket anvendes.

Det i vand uopløselige pulver må være inert over for det hydrofobe materiale og over for medikamentet og kan udvælges blandt en lang række pulvere, der konventionelt anvendes i farmaceutiske præparater, f.eks. følgende: 1. polysaccharider, såsom stivelse eller ethylcellulose, 2. siliciumoxid og uorganiske silicater, såsom talcum, kaolin, attapulgit eller kiselgur, 3 142015 3. syntetiske plastiske polymere, såsom aqryl-, vinyl- eller phenolharpikser, , 4. uorganiske stoffer, såsom aluminiumhydroxid, magnesiumhydroxid eller calciumphosphat.

Det ifølge opfindelsen foretrukne hydrofobe materiale er hvid, blød paraffin, og det foretrukne uopløselige pulver er stivelse, idet cremen med disse komponenter er fysiologisk uskadelig og har en særlig høj kapacitet for adsorption af vandige opløsninger eller dispersioner.

Det foretrækkes ifølge opfindelsen, at middelpartikelstørrelsen af pulveret ligger mellem 1 micron og 30 micron. Selv om dette område ikke er kritisk, vil pulvere over 30 microner have en tilbøjelighed til at give det farmaceutiske præparat en grov struktur, medens pulvere under 1 micron nærmer sig det kolloidale område og kan påvirke de fysiske egenskaber for materialet. Således kan for eksempel anvendes kolloidal siliciumoxid som fortykkelsesmiddel for det hydrofobe materiale, medens mere grovkornet siliciumoxid kan anvendes (selv om det ikke foretrækkes) som pulver, hvortil der er adsorberet den vandige opløsning.

For at opnå en ønsket konsistens bør mængden af hydrofobt materiale ifølge opfindelsen ligge på 20 - 50 vægtprocent, mængden af inert pulver bør være 25 - 50 vægtprocent,og mængden af vandig opløsning eller dispersion bør være 10-25 vægtprocent.

En ^fordelagtig koncentration af vandopløseligt medikament i blandingen er ifølge opfindelsen 5-15 vægtprocent.

* Den ifølge opfindelsen fremstillede creme har et antal fordele frem for konventionelle præparater. Således muliggør cremen anvendelsen af medikamenter i form af koncentrerede vandige opløsninger eller dispersioner, hvori de sædvanligvis er mest effektive, *· uden at de virker irriterende, således som tilfældet ofte er med koncentrerede opløsninger. I denne forbindelse vil det forstås, at det inerte pulver og det hydrofobe .materiale virker som fortyndingsmidler. Det inerte pulver mindsker den fedtede konsistens af det hydrofobe materiale. Det har også overraskende vist sig, at vandige opløsninger og dispersioner af medikamenter, som normalt 4 142015 er temmelig ustabile, udviser forøget stabilitet, når de adsor-beres på et pulver og oparbejdes til cremen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen* Den omhandlede creme indeholder et medikament, der tilhører en gruppe polære organiske forbindelser, som omfatter urinstof, dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylacetamid (DMA.), dimethylformamid (DMF) og tetrahydrofurfurylalkohol (IHEA).

Urinstof er et velkendt middel til behandling af hyperkeratotiske tilstande i huden. Udover at have terapeutisk værdi kan urinstof også virke som et hydratiseringsmiddel ved at bindes til to vandmolekyler. Det er især egnet til at hydratisere huden for at muliggøre en percutanøs indføring af medikamentet og således danne et indføringssystem for medikamentet. Anvendelsen af urinstof til behandling af hudlidelser er imidlertid afgørende begrænset af den kendsgerning, at urinstof er ustabilt i neutral vandig opløsning og har tilbøjelighed til at dekomponere under frigivelse af carbondioxid og ammoniak. Denne vanskelighed har hidtil ikke kunnet overvindes, således at urinstof aldrig har fundet nogen udbredt anvendelse i præparater til behandling af huden.

Et tegn på denne vanskelighed fremgår af den kendsgerning, at en på markedet forhandlet hudcreme indeholder urinstof, der er pufret til en pH-værdi på ca. 2,0, hvilket naturligvis er et meget højt syreindhold for en creme, som derfor i mange tilfælde er uegnet til påføring på huden.

I modsætning hertil vil urinstof i vandige opløsninger, der er adsorberet på partikler af et inert pulver, være tilfredsstillende stabil til indføring i hudcreme og andre farmaceutiske præparater. Den vandige opløsning kan pufres til en særlig lille pH-værdi, men pufringen er ikke af væsentlig betydning for at opretholde urinstoffets stabilitet. Den omhandlede farmaceutiske creme behøver derfor ikke at have en bestemt pH-værdi, selv om denne normalt vil ligge mellem 4 og 9, alt efter patientens behov.

Udover urinstof eller de andre polære organiske forbindelser, der forekommer i vandig opløsning, som er adsorberet på partikler af inert pulver, kan den omhandlede farmaceutiske creme hensigtsmæssigt indeholde et eller flere andre medikamenter. Den kendsgerning, at den percutanøse transport af disse andre medikamenter

5 14201S

fremmes af urinstoffet eller de andre polare organiske forbindelser, betyder endvidere, at det ofte er tilstrækkeligt at anvende en mindre mængde medikament, således at man kan opnå besparelser og andre fordele. Sådanne medikamenter vil ofte forekomme i den hydrofobe fase af cremen og ikke i den hydrofile. Arten af sådanne medikamenter er ikke kritisk for opfindelsen, idet man kan anvende de til topisk anvendelse i og for sig kendte medikamenter, f.eks. følgende: (a) Corticosteroider og derivater deraf, f.eks. hydrocortison og fluorerede corticosteroider, sædvanligvis i mængder på 0,01 -2 vægtprocent, baseret på cremens vægt. En fordel ved til-* stedeværelsen af urinstof eller de andre polære organiske forbindelser 6r, at man kan anvende en mindre mængde af andre medikamenter til opnåelse af Bamme effekt. Denne fordel er af afgørende betydning i de særlige tilfælde, hvor man anvender fluorerede corticosteroider, hvis anvendelse ledsages af uønskede bivirkninger, og som ved ophør af anvendelsen kan give anledning til tilbagefald. Det er i særlig gracf muligt at fremstille cremer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med mindre end 0,1 vægtprocent fluorerede corticoste- ·' ":e * rolder, hvilke cremer har en nyttig terapeutisk effekt; (h) Dithranol, som anvendes til behandling af en meget almindelig ikke-ondartet form for hudcancer, kaldet psoriasis, sædvanligvis i mængder fra 0,01 til 2 vægtprocent af kompositionensr vægt. Dithranol er meget korroderende og farver huden og skal derfor anvendes i meget lave koncentrationer. Når dithranol indgår i den omhandlede creme, er det muligt at opnå en nyttig terapeutisk effekt med mindre end 0,1 vægt- · procent dithranol; (c) Salicylater til behandling af rhéumatlske sygdomme, sædvanligvis i mængder på 0,25 - 10 $> efter vægt af cremen. Et eksempel på et salicylat er det af Sterling-Winthrop forhandlede produkt under varebetegnelsen "Benorylate"; (d) Griseofulvin og beslægtede antifungale midler, sædvanligvis i mængder på 0,1 - 5 vægtprocent af "cremen. Griseofulin ad- 6 142015 sorteres langsomt gennem tuden, og "behandlingen af sådanne lidelser som ringorme og fodsvamp har sædvanligvis nødven-diggjort både oral og topisk indgift. Tilstedeværelsen af urinstof eller en anden af de polære organiske forbindelser (DMSO er særlig egnet) i den ved fremgangsmåde ifølge opfindelsen fremstillede creme medfører en så stærkt forbedret percutanøs adsorption af griseofulin, at det er muligt at undgå oral indgift af griseofulin; (e) Solbeskyttelsespræparater, bestående af blandinger af vitaminerne A og O, sædvanligvis i mængder på mellem 50.000 og 5.000.000 internationale enheder pr. gram.

Den hydrofobe fase skal være til stede i en større mængde end den vandige opløsning, for at den hydrofobe fase kan være kontinuerlig, og den består fortrinsvis af 20 - 80 fo, hensigtsmæssigt 20 -50 f efter vægt af cremen.

Det inerte pulver findes '.i mængder på 5-60 vægtprocent af cremens vægt. Foretrukne pulvere (f.eks. stivelse, uorganiske silikater eller talcum) kan hensigtsmæssigt anvendes i mængder på 25 - 50 fo. Alternative pulvere (f.-ekS'. kiselgur, aluminiumhydroxid og magnesiumhydroxid) benyttes fortrinsvis i mængder på under 20 fo.

Mængden af den vandige opløsning er i det væsentlige bestemt af de andre bestanddeles mængdeforhold. Det vandige medium bør ikke dominere i forhold til det hydrofobe materiale, da sidstnævnte skal være kontinuerlig. Der bør normalt ikke være meget mere vandigt medium end pulver, da det vandige medium skal adsorberes på pulverpartiklerne. Under disse forudsætninger bør det vandige medium forekomme i mængder på 5 - 40 %>, især 10 - 25 %>, baseret på cremens vægt. Mængden af opløst stof (f.eks. urinstof og andre medikamenter) i det vandige medium vil sædvanligvis være størst muligt, fordi koncentrerede opløsninger sædvanligvis er mindre tilbøjelige til dekomponering end fortyndede opløsninger. Urinstof opløses for eksempel i lige dele vand og anvendes sædvanligvis i næsten mættet opløsning. Indholdet af urinstof eller en anden polær forbindelse i cremen er fortrinsvis på 1 -20 fo, især 5-15 fo, efter vægt. Opløsningsmidlet af det vandige medium 3 7 162015 er i det mindste hovedsagelig vand, men kan indeholde mindre mængde eller endog en større mængde af en eller flere hydrofile organiske væsker, f.eks. ethylalkohol, propylenglycol eller glycerol.

Andre bestanddele kan forekomme i den omhandlede creme, såsoa de sædvanligt i vand-i-olie-emulsioner forekommende tilsætnings-midler, såsom antioxldanter, bacteriostater, puffere, overfladeaktive stoffer, fortykkelsesmidler, farvestoffer eller parfume. Pedtsyreestere kan være til stede, sædvanligvis i mængder op til 10 vægtprocent, Fugtemidler, f.eks. propylenglycol eller sorbitol, kan findes, sædvanligvis i mængder op til 5 vægtprocent.

Pen omhandlede farmaceutiske creme kan fremstilles ved simpel "T ' , blanding af de forskellige bestanddele i vilkårlig orden, f.eks. på følgende måde: (a) Pen vandige opløsning kan sættes til pulveret for at adsorber e den til overfladen af partiklerne, og det dannede produkt, som er fritstrømmende, hvis kun en forholdsvis lille mængde væske er anvendt, blandes i den hydrofobe base, m nødvendigt ved forhøjet temperatur, (b) det inerte pulver kan blandes i den hydrofobe hase, og den vandige opløsning sættes gradvis til blandingen, hvor den vil blive adsorberet på pulverpartiklerne, (c) den vandige opløsning blandeB med den hydrofobe base til dannelse af en vand-i-olie-emnlsion, hvortil det inerte pulver gradvis sættes.

Mængden af væske, der hensigtsmæssigt adsorberes på partiklerne af det inerte pulver, afhænger i væsentlig grad af pulverete egenskaber og kan hensigtsmæssigt bestemmes ved måling af den elektriske ledningsevne af blandingen af pulver og vandig opløsning.

Pette illustreres af tegningen, som er et diagram over den specifikke ledningsevne af fire pulvere, hvortil forskellige mængder (udtrykt i vægtprocent af vægten af det tørre pulver) af en vandig opløsning af urinstof (specifik ledningsevne 90 μ S ) er tilsat.

8 U2015

Hver kurve viser et første område, der "begynder ved "begyndelsespunktet 0, hvor adsorptionsgraden er ufuldstændig,og den specifikke ledningsevne er lav. Hver kurve er sigmoidal med et midterområde, der kan betragtes som optimal adsorption. Hvis mængden af vandigt opløsningsmiddel er for høj, især hvis mængden af opløsningsmiddel overstiger mængden af pulver, dannes der en suspension af opslæmning, hvori opløsningsmidlet ikke er "bundet til pulverpartiklernes overflade som et adsorberet lag, men bærer pulveret i suspension eller som en opslæmning. I dette område bliver kurven asymptotisk. Midterområdet for optimal adsorption er i det væsentlige begrænset af to modsatte bøjninger af de pågældende kurver, benævnt A og B.

Det bemærkes, at polysaccharidpulveret (stivelse) blandt de fire eksempler på pulverblandinger har den højeste kapacitet til at adsorbere vandig opløsning, og at metalhydroxidpulver (aluminiumhydroxid) har den laveste kapacitet.

Den omhandlede farmaceutiske creme fremstilles i form af en vand- i-olie-emulsion. Den kan således forventes at have samme egenskaber som vand-i-olie-emulsioner i almindelighed og at være elektrisk ikke-ledende.

Det har dog overraskende vist sig, at der ved dispergering af pulverpartiklerne med adsorberet elektrolytisk vandig opløsning i en hydrofob base fremkommer et overgangspunkt, hvorved emulsionen bliver elektrolytisk ledende.

Hvis adskilte elektroder placeres i den hydrofobe komponent, medens pulveret med adsorberet elektrolyt tilsættes, opnås et punkt, udover hvilket elektriciteten vil strømme mellem elektroderne .

Denne effekt er således, at elektrolytopløsningen på de adskilte pulverpartikler danner en kontinuerlig elektrolyt-bro mellem elektroderne. Denne ledningsovergang kan benyttes til at kontrollere, om en tilfredsstillende creme er dannet, både i henseende til kvaliteten af elektrolyt-opløsning, som er adsorberet på det inerte pulver, og i henseende til mængden af pulver, som adsorberer elektrolyt, tilsat den hydrofobe komponent.

g 142015 Således har for eksempel en vandig opløsning af urinstof en specifik ledningsevne på 90 μ S. Et inert pulver, stivelse, er praktisk taget ikke-ledende og har en specifik ledningsevne på 0,10 μ S , Det hydrofobe materiale, hvid, blød paraffin, er en effektiv elektrisk isolator. Ben målte specifikke ledningsevne er 0,15 μ S en værdi, der antages at skyldes en naturlig elektrisk lækstrøm.

Når en typisk mængde af urinstofopløsningen er adsorberet på stivelsen, har den dannede mellemprodukt-komponent en målt specifik ledningsevne på 9,38 μ S.

Efterhånden som pulveret med adsorberet urinstofopløsning sættes til det hydrofobe materiale, vil den målte Specifikke ledningsevne oprindelig være 0,15 μ S og forblive på denne værdi, indtil en typisk mængde pulver er tilsat til dannelse af en pulveragtig creme fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvorved den målte specifikke ledningsevne ændrer sig fra 0,15 μ S til 1,35 μ S hvilket angiver en anden grad af ledningsevne.

Til sammenligning skal nævnes, at en dispersion af tørt pulver i det hydrofobe materiale giver den samme specifikke ledningsevne'på 0,15 μ S. Tilsvarende vil en dispersion af urinstofopløsning i det hydrofobe materiale give samme specifikke ledningsevne på.0,15 μ S.

ledningsevnemålingerne for de to sammenligningssystemer understøtter den opfattelse, at en creme fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med elektrolytopløsning adsorberet på en pulvermatrice, dispergeret i et voks- eller olie-materiale, kunne ventes at være elektrisk ikke-ledende.

Ben målte ledningsovergang, hvorved der er en specifik lednings- , evne på 1,35 μ S > er hevis på en overraskende forandring af.

ledningsevneegenekabeme for den omhandlede pulverkomposition.

Bet kan således anføres, at den omhandlede farmaceutiske creme ifølge opfindelsen fortrinsvis har en specifik elektrisk ledningsevne på mindst 0,5 μ 3 og fortrinsvis på mindst l,0ju:S.

10 142015

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle udførelseseksempler.

EKSEMPEL 1 urinstof 10 g vand 10 g stivelse 30 g hvid hiød paraffin til 100 g

Urinstoffet opløses fuldstændigt i 10 g vand ved stuetemperatur til dannelse af en opløsning med en specifik ledningsevne på 90yuS. Denne opløsning adsorberes på stivelsesmatricen, hvorved der opstår et adsorberet system med en ledningsevne på 9yuS Den ensartede dispersion af det adsorberede materiale i den hvide paraffin-base resulterer i et pulver-cremeagtigt produkt med en ledningsevne på ca. lyu S.

EKSEMPEL 2 urinstof 10 g vand 10 g stivelse 30 g oleylalkohol 5 g hvid blød paraffin til 100 g

Det har vist sig, at de fysiske egenskaber for slutproduktet kan forbedres, hvis en modificerende olie, såsom oleylalkohol, indføres. Oleylalkoholen tilsættes i det sidste trin af kompositionens fremstilling.

EKSEMPEL 3

Det har endvidere vist sig, at basen kan gøres hydrofil, hvis et overflade-aktivt stof med en H.L.B.-værdi mellem 9 og 14 tilsættes. Et specifikt eksempel på et sådant overflade-aktivt stof er polyoxyethylen-nonylether med en H.L.B.-værdi på ca. 11.

n 142015 urinstof 10 g vand 10 g stivelse 30 g polyoxyethylen-nonyl- , ether ° oleylalkohol 5 g hvid blød paraffin til 100 g

Ved denne fremgangsmåde opløses urinstoffet først i van# og adsor-beres derefter på stivelsen sammen med polyoxyethylennonyletheren. Pulveret med adsorberet vandig opløsning dispergeres derefter i hvid blød paraffin-base til dannelse af en færdig pulvercreme.

Fremgangsmåden ifølge dette eksempel ændres således, at stivelsespulveret først dispergeres i den hvide bløde paraffin-base til dannelse af mellem-dispersion. Den vandige opløsning sættes derefter langsomt til denne komposition og bliver efter en passende omrøring adsorberet på de dispergerede pulverpartikler. Fremgangsmåden ifølge dette eksempel gentages med den ændring, at den vandige opløsning først sættes til den hvide bløde paraffin-base til dannelse af en.., vand-i-olie-emulsion. Stivelsespulveret sættes derefter langsomt til denne emulsion, og under passende omrøring adsorberes den vandige opløsning på partikkeloverfladerne.

EKSEMPEL 4

Til forbedring af den kemiske stabilitet af komposition er det ofte ønskeligt at opløse urinstoffet i en opløsning af vand og et ikke-vandigt opløsningsmiddel. I overensstemmelse hermed anvendes pro-pylenglycol til at erstatte noget af vandet.

urinstof 10 g vand 8 g propylenglycol 5 g stivelse 35 g polyoxyethylen-nonyl- 2 ether 4 ° oleylalkohol 4 g hvid blød paraffin til 100 g 12 142015

Urinstoffet opløses i vand/propylenglycol-blanding uden varmetilførsel.' EKSEMPEL 5

urinstof 10 g )J

vand 7,5 g )V A

ethylalkohol 10 g )}

stivelse 25 g ) B

polyoxyethylen-nonyl- ? ? ether ® '

oleylalkohol 4 g ) ’ C

hvid blød paraffin til 100 g 2

Urinstoffet opløses i vand-alkohol-blandingen til dannelse af en komposition A. Denne adsorberes derefter til B, og blandingen henstilles til tørring ved stuetemperatur, indtil der er dannet et fritstrømmende pulver. Dette blandes jævnt med blanding C til dannelse af en urinstof-pulver-creme.

EKSEMPEL 6 urinstof 10 g vand 14 g tør stivelse 27 g hvid blød paraffin 26 g sorbitol 1 g polyoxyethylen-fedt- „ syreester y g sorbitanmonolaurat 2 g isopropylmyristat 10 g hydrocortison og/eller fluorerede corticosteroiderl g

Den specifikke elektriske ledningsevne for denne blanding er l,35/iS.

Urinstoffet i denne recept kan erstattes med samme vægtmængde dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid eller te-trahydrofurfurylalkohol. Til ovennævnte blanding kan der i stedet for eller sammen med corticosteroidet anvendes følgende: 13 142015 a) 0,1 g dithranol; b) 2 g para-N-acetylaminophenyl-acetylsaliqylat; c) 1 g griseofulvin; eller d) 50 million i enheder af en blanding af vitaminer A og D.

Det er ofte ønskeligt af anvende en kombination eller blanding af stivelse og andre inerte pulverbaser i pt passende forhold, og i · eksempel 6 kan der i stedet for 27% tør stivelse anvendes et pas- ‘ sende alternativt pulver, f.eks. stivelse og uorganisk silicat i forholdet 1:1, 2:1, 3:1, * stivelse og syntetiske plastiske polymere i forholdet 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, stivelse og aluminiumhydroxid, magnesiumhydroxid, calciumphosphat i forholdet 3:1, 4:1, 5:1, stivelse og kiselgur i forholdet 4:1, 5:1,6:1, (enhver af de ovennævnte kombinationer kan omfatte 27% af den ftøbdig^ komposition). I alle tilfælde vil ledningsevnen af pulvermatrlLben med den adsorberede opløsning fortrinsvis falde inden for mellems området af kurven, svarende til det på tegningen anførte område.

Claims (4)

142015 14

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk creme, som er egnet til påføring på menneskehud, hvilken creme omfatter en kontinuerlig hydrofob fase, hvori der er dispergeret et inert i vand uopløseligt pulver, hvor der på pulverpartiklernes overflade er.adsorberet et medikament, kendetegnet ved, at man. i vilkårlig orden blander: (a) et farmaceutisk acceptabelt flydende, halvfast gelformet eller fast hydrofobt materiale, (b) en vandig koncentreret opløsning eller dispersion af et medikament, valgt blandt urinstof, dimethylsulfoxid, dime thylacetamid, dimethylformamid eller tetrahydrofurfuryl-alkohol og eventuelt en vandig koncentreret opløsning eller dispersion af et eller flere andre medikamenter, og (c) et i vand uopløseligt pulver, som er inert over for det hydrofobe materiale og medikamentet, hvilket pulvers middelpartikelstørrelse er mindst 1 micron, idet mængden af det hydrofobe materiale er fra 20 til 80 vægtprocent, mængden af inert pulver er fra 5 til 60 vægtprocent, og mængden af vandig opløsning eller dispersion er fra 5 til 40 vægtprocent, forudsat at mængden af vand ikke overstiger mængden af den hydrofobe fase, alle procenter beregnet på blandingens totale vægt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den vandige opløsning eller dispersion først blandes med det inerte pulver, til adsorption på overfladen af dette, hvorefter blandingen dispergeres i det hydrofobe materiale.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet, ved, at det hydrofobe materiale består af hvid, blød paraffin, og at det vanduopløselige pulver er stivelse.