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Publication number: DESC010069MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 23. Juli 1952 Bekamntgemacht am 27. September 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung haltbarer Mischungen an sich miteinander unverträglicher Arzneimittel.

Es ist bekannt, daß gewisse Arzneimittel miteinander nicht verträglich sind. So ist es z. B. nicht möglich, haltbare Mischungen von Acetylsalicylsäure undDimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon herzustellen. Mischt man die beiden Bestandteile in pulverisierter Form, so verflüssigen sie sich

ίο allmählich unter Verfärbung zu einer braunen klebrigen Masse. Aus diesem Grunde ist es auch nicht möglich, beispielsweise Tabletten oder andere galenische Zubereitungen aus einem Gemisch von Acetylsalicylsäure und Dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon herzustellen. Dasselbe gilt für zahlreiche andere Stoffe, wie z. B. Acetylsalicylsäure und Phenyl-dimethylpyrazolon oder Phenyldimethylpyrazolon und Phenylsalicylat.

Es ist bereits bekannt, Arzneimittel mit feinteiligen Stoffen zu vermischen und, gegebenenfalls zu verformen. Das Vermischen erfolgt aus verschiedenen Gründen, wie langsamere Abgabe des wirksamen Stoffes, leichtere Verformung, besseres A^ermahlen, leichterer Zerfall der Tabletten, Aufsaugen von Flüssigkeiten usw. Diese bekannten Verfahren haben jedoch bisher nicht zur Herstellung von unbegrenzt haltbaren Mischungen von miteinander unverträglichen Arzneimitteln durch Anwendung solcher !einteiliger Stoffe geführt. Aber so oft auch schon die genannten Stoffe zusammen mit Arzneimitteln verwendet wurden, ist bisher noch nicht erkannt worden, daß durch ge-

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eignete Anwendung dieser feinteiligen Stoffe es auch ermöglicht werden kann, miteinander unverträgliche Arzneimittel in unbegrenzt haltbare Mischungen überzuführen.

Nach der Erfindung gelingt es aber, haltbare Mischungen an sich miteinander unverträglicher Arzneimittel herzustellen, wenn man ihnen feinteilige, grenzflächenaktive, feste Stoffe zumischt. Zweckmäßig werden als Träger Stoffe von hohem

ίο Adsorptionsvermögen mit einer Teilchengröße von weniger als etwa 50 Mikron, vorzugsweise von weniger als 1 Mikron, und einer äußeren und inneren Oberfläche von \venigstens 20 m², vorzugsweise von mehr als 50 m² je Gramm, verwendet.

Nach einer besonderen Ausfü'hrungsform der Erfindung setzt man hochdisperse, vorzugsweise auf pyrogenem Wege gewonnene Kieselsäure zu, die eine Teilchengröße von weniger als 100 Millimikron aufweist. Dies kann geschehen, indem die Arzneimittel in einfacher Weise zuerst einzeln mit den feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoffen gemischt und dann zu einem einheitlichen Pulver vereinigt werden. Eine noch bessere Ausnutzung der Adsorptionskraft der feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoffe erzielt man, wenn die Arzneimittel einzeln in geschmolzenem oder gelöstem Zustand mit den feinteiligen, grenzflächenaktiven festen Stoffen in Berührung gebracht werden.

B e i s ρ i e ί ι

500 g Acetylsalicylsäure werden in Pulverform

mit 200 g in an sich bekannter Weise auf dem Fällungswege gewonnener hochdisperser Kieselsäure sorgfältig gemischt und 500 g Dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon hinzugemischt.

Beispiel 2

500 g Dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon werden in der Wärme in 1000 ecm Aceton gelöst und mit 50 g auf pyrogenem Wege gewonnener hochdisperser Kieselsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, zuletzt unter dem vollen Vakuum einer gut ziehenden Pumpe. Das anfallende Produkt wird mit 100 g derselben hochdispersen Kieselsäure vermischt. Zweckmäßig können diese 100 g Kieselsäure auch zugemischt werden, bevor die letzten Reste des Lösungsmittels entfernt sind. In derselben Weise werden 500 g Acetylsalicylsäure und 150 g der genannten Kieselsäure verarbeitet. Die beiden so gewonnenen Pulver werden unter Zusatz von 200 g Wedzenstärke und 1 Gewichtsprozent Talkum zu. Tabletten: von 0,6 g gepreßt, die je o>,2 g Dimeithylamiino-pheiniy^dimethylpyrazoilon und Aceitylsalicylsäufre enthalten.

Beispiel 3

500 g Phenyldimethylpyrazolon werden in der Wärme in Aceton gelöst und mit 50 g hochdisper-⁶°· sem Titandioxyd versetzt. Wenn die Hauptmenge des Lösungsmittels durch Abdestillieren bei vermindertem Druck entfernt ist, werden weitere 100 g hochdisperses Titanoxyd zugemischt.

500 g Phenylsalicylat werden geschmolzen und mit 75 g hochdispersem Titandioxyd versetzt. Nach dem Erkalten werden weitere 75 g desselben Titandioxyds eingemischt. Die beiden phenyldimethylpyrazolon- und phenylsalicylathaltigen Pulver werden innig vermengt.

Beispiel 4

500 g Dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon werden in der Wärme in 1000 ecm Aceton gelöst und mit 50 gfeinteiligem aktivem Aluminiumoxyd, das beispielsweise durch Glühen von Aluminiumsulfat gewonnen wurde, versetzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels werden weitere 100 g aktives Aluminiumoxyd eingemischt.

In gleicher Weise werden 500 g Acetylsalicylsäure in trockenem Äther gelöst, mit 50 g aktivem Aluminiumoxyd versetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und dann weitere 100 g Aluminiumoxyd eingemischt.

Die beiden dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon- bzw. acetylsalicylsäurehaltigen Pulver werden unter Zugabe von 200 g Maisstärke vermischt und nach dem Zusatz von 5 Gewichtsprozent Talkum zu Tabletten von 0,63 g gepreßt.

In allen Fällen werden haltbare Pulvergemische bzw. einwandfreie Tabletten erhalten, die lange Zeit unzersetzt haltbar sind, selbst unter ungünstigen Verhältnissen, z. B. in den Tropen.

Nach der vorliegenden Erfindung ist es erstmalig möglich, beispielsweise die kombinierte therapeutische Wirkung von Acetylsalicylsäure und Dimethy lamino - phenyl - dimethylpyrazolon in einem haltbaren Präparat zu erzielen. In ähnlicher Weise lassen sich haltbare Mischungen, Tabletten, Kapseln oder andere Zubereitungen gewinnen, z. B. aus Phenyldimethylpyrazolon und Acetylsalicylsäure, Phenyldimethylpyrazolon und Phenylsalicylat usw.

Das Wesen der vorliegenden Erfindung beruht also darauf, daß man den Pulvern feinteilige, grenzflächenaktive, feste Stoffe zusetzt. Als solche eignen sich fast alle festen Stoffe mit großer Oberfläche, z. B. Oxyde und Silikate von Metallen und Metalloiden, die eine große Oberfläche und ein hohes Adsorptionsvermögen aufweisen. So kann man nach der vorliegenden Erfindung beispielsweise feinteiligen Kohlenstoff, aktives Aluminiumoxyd, andere Metall- oder Metalloidoxyde, wie Titandioxyd, Calciumsilicate und Aluminiumsilicate oder Gemische dieser Stoffe verwenden. Auch Bleicherden, wie Bentonit, Floridaerde, Montmorillonit, sind geeignet.

Als besonders geeignet hat sich als Träger auf pyrogenem AVege, d. h. durch Verbrennen von SiCl^-Dampf in einer Flamme ' aus Wasserstoff und Luft, gewonnene hochdisperse, pulverförmige Kieselsäure erwiesen.

Claims

Patentanspruch E:

i. Verfahren zur Herstellung haltbarer Mischungen an sich unverträglicher Arznei-

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mittel, dadurch gekennzeichnet, daß entweder diese Stoffe einzeln nacheinander mit dem gleichen feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoff vermischt oder jeder der miteinander unverträglichen Stoffe für sich mit einem feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoff vermischt und dann die so erhaltenen Produkte gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Füll- oder Hilfsstoffe miteinander vermischt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Stoffe von hohem Adsorptionsvermögen mit einer Teilchengröße von weniger als etwa 50 Mikron, vorzugsweise von weniger als 1 Mikron, und einer äußeren und inneren Oberfläche von wenigstens 20 m², vorzugsweise von mehr als 50 m² je Gramm, verwendet.
3. Verfahren natih Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man hochdisperse, vorzugsweise auf pyrogenem Wege gewonnene Kieselsäure, die eine Teilchengröße von weniger als 100 Millimikron aufweist, zusetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die miteinander unverträglichen Stoffe in geschmolzenem Zustand oder in Form einer Lösung den feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoffen zusetzt, wobei die verwendeten Lösungsmittel auf den feinteiligen Stoffen verbleiben bzw. ganz oder teilweise wieder entfernt werden.
5. Verfahren nadh Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man jeden der mit dem anderen unverträglichen Stoffe für sich in geschmolzenem Zustand oder in Lösung auf einen feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoff aufbringt, das Lösungsmittel gegebenenfalls ganz oder teilweise entfernt und die mit den einverleibten Stoffen beladenen Träger, gegebenenfalls unter weiterem Zusatz von feinteiligem, grenzflächenaktivem Stoff, mischt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschriften Nr. 2550914, 2293359; framzösiischej Patentschrift Nr. 611 760;
britische Patentschrift Nr. 590 725; deutsche Patentschriften Nr. 720 557, 667 921 ; österreichische Patentschrift Nr. 125837;
schweizerisdhe Patentschrift Nr. 111663.

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