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Publication number: DESC010069MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 23. Juli 1952 Bekamntgemacht am 27. September 1956Date of registration: July 23, 1952 Published on September 27, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung haltbarer Mischungen an sich miteinander unverträglicher Arzneimittel.The invention relates to a method for producing durable mixtures per se with one another incompatible drugs.

Es ist bekannt, daß gewisse Arzneimittel miteinander nicht verträglich sind. So ist es z. B. nicht möglich, haltbare Mischungen von Acetylsalicylsäure undDimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon herzustellen. Mischt man die beiden Bestandteile in pulverisierter Form, so verflüssigen sie sichIt is known that certain drugs interact with each other are not compatible. So it is B. not possible, durable mixtures of acetylsalicylic acid and to prepare dimethylaminophenyl dimethylpyrazolone. Mix the two ingredients in powdered form, they liquefy

ίο allmählich unter Verfärbung zu einer braunen klebrigen Masse. Aus diesem Grunde ist es auch nicht möglich, beispielsweise Tabletten oder andere galenische Zubereitungen aus einem Gemisch von Acetylsalicylsäure und Dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon herzustellen. Dasselbe gilt für zahlreiche andere Stoffe, wie z. B. Acetylsalicylsäure und Phenyl-dimethylpyrazolon oder Phenyldimethylpyrazolon und Phenylsalicylat.ίο gradually changing color to brown sticky mass. For this reason it is also not possible, for example tablets or others galenic preparations made from a mixture of acetylsalicylic acid and dimethylaminophenyl dimethylpyrazolone to manufacture. The same applies to numerous other substances, such as B. acetylsalicylic acid and phenyl-dimethylpyrazolone or phenyldimethylpyrazolone and phenyl salicylate.

Es ist bereits bekannt, Arzneimittel mit feinteiligen Stoffen zu vermischen und, gegebenenfalls zu verformen. Das Vermischen erfolgt aus verschiedenen Gründen, wie langsamere Abgabe des wirksamen Stoffes, leichtere Verformung, besseres A^ermahlen, leichterer Zerfall der Tabletten, Aufsaugen von Flüssigkeiten usw. Diese bekannten Verfahren haben jedoch bisher nicht zur Herstellung von unbegrenzt haltbaren Mischungen von miteinander unverträglichen Arzneimitteln durch Anwendung solcher !einteiliger Stoffe geführt. Aber so oft auch schon die genannten Stoffe zusammen mit Arzneimitteln verwendet wurden, ist bisher noch nicht erkannt worden, daß durch ge-It is already known to mix medicaments with finely divided substances and, if necessary to deform. Mixing occurs for a variety of reasons, including slower dispensing of the active substance, easier deformation, better grinding, easier disintegration of the tablets, absorption of liquids, etc. However, these known methods have not yet been used for production of mixtures of incompatible medicinal products with an unlimited shelf life Application of such! One-piece fabrics out. But so often the substances mentioned together have been used with drugs, it has not yet been recognized that

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eignete Anwendung dieser feinteiligen Stoffe es auch ermöglicht werden kann, miteinander unverträgliche Arzneimittel in unbegrenzt haltbare Mischungen überzuführen.Appropriate application of these finely divided substances can also be made mutually incompatible To convert drugs into mixtures that can be kept indefinitely.

Nach der Erfindung gelingt es aber, haltbare Mischungen an sich miteinander unverträglicher Arzneimittel herzustellen, wenn man ihnen feinteilige, grenzflächenaktive, feste Stoffe zumischt. Zweckmäßig werden als Träger Stoffe von hohemAccording to the invention, however, it is possible to make durable mixtures which are inherently incompatible with one another Manufacture pharmaceuticals when finely divided, surface-active, solid substances are mixed with them. Substances of high quality are expedient as carriers

ίο Adsorptionsvermögen mit einer Teilchengröße von weniger als etwa 50 Mikron, vorzugsweise von weniger als 1 Mikron, und einer äußeren und inneren Oberfläche von \venigstens 20 m², vorzugsweise von mehr als 50 m² je Gramm, verwendet.ίο adsorptivity with a particle size of less than about 50 microns, preferably less than 1 micron, and an outer and inner surface of \ venigstens 20 m ^2, preferably of more than 50 m ² per gram is used.

Nach einer besonderen Ausfü'hrungsform der Erfindung setzt man hochdisperse, vorzugsweise auf pyrogenem Wege gewonnene Kieselsäure zu, die eine Teilchengröße von weniger als 100 Millimikron aufweist. Dies kann geschehen, indem die Arzneimittel in einfacher Weise zuerst einzeln mit den feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoffen gemischt und dann zu einem einheitlichen Pulver vereinigt werden. Eine noch bessere Ausnutzung der Adsorptionskraft der feinteiligen, grenzflächenaktiven Stoffe erzielt man, wenn die Arzneimittel einzeln in geschmolzenem oder gelöstem Zustand mit den feinteiligen, grenzflächenaktiven festen Stoffen in Berührung gebracht werden.According to a special embodiment of the invention highly disperse, preferably pyrogenic, silica is added which has a particle size of less than 100 millimicrons. This can be done by taking the medicine in a simple manner first mixed individually with the finely divided, surface-active substances and then combined into a uniform powder. An even better use of the adsorption power the finely divided, surface-active substances are obtained when the drugs are used individually in the molten or dissolved state with the finely divided, surface-active solids in Be brought into contact.

B e i s ρ i e ί ιB e i s ρ i e ί ι

500 g Acetylsalicylsäure werden in Pulverform500 g of acetylsalicylic acid are in powder form

mit 200 g in an sich bekannter Weise auf dem Fällungswege gewonnener hochdisperser Kieselsäure sorgfältig gemischt und 500 g Dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon hinzugemischt.with 200 g of highly disperse silica obtained in a manner known per se by the precipitation route carefully mixed and 500 g of dimethylaminophenyl dimethylpyrazolone mixed in.

Example 2

500 g Dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon werden in der Wärme in 1000 ecm Aceton gelöst und mit 50 g auf pyrogenem Wege gewonnener hochdisperser Kieselsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, zuletzt unter dem vollen Vakuum einer gut ziehenden Pumpe. Das anfallende Produkt wird mit 100 g derselben hochdispersen Kieselsäure vermischt. Zweckmäßig können diese 100 g Kieselsäure auch zugemischt werden, bevor die letzten Reste des Lösungsmittels entfernt sind. In derselben Weise werden 500 g Acetylsalicylsäure und 150 g der genannten Kieselsäure verarbeitet. Die beiden so gewonnenen Pulver werden unter Zusatz von 200 g Wedzenstärke und 1 Gewichtsprozent Talkum zu. Tabletten: von 0,6 g gepreßt, die je o>,2 g Dimeithylamiino-pheiniy^dimethylpyrazoilon und Aceitylsalicylsäufre enthalten.500 g of dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolone are dissolved in 1000 ecm of acetone while hot and 50 g of highly disperse silica obtained by pyrogenic means are added. The solvent is distilled off, finally under the full vacuum of a well-drawing pump. The accruing The product is mixed with 100 g of the same highly disperse silica. Appropriately, these 100 g of silica are also mixed in before the last residues of the solvent are removed. In the same way, 500 g of acetylsalicylic acid and 150 g of said silica are processed. The two powders obtained in this way are made with the addition of 200 g of Wedzen starch and 1 percent by weight Talc too. Tablets: pressed from 0.6 g, each o> 2 g Dimeithylamiino-pheiniy ^ dimethylpyrazoilon and acityl salicylic acid.

Example 3

500 g Phenyldimethylpyrazolon werden in der Wärme in Aceton gelöst und mit 50 g hochdisper-⁶°· sem Titandioxyd versetzt. Wenn die Hauptmenge des Lösungsmittels durch Abdestillieren bei vermindertem Druck entfernt ist, werden weitere 100 g hochdisperses Titanoxyd zugemischt.500 g Phenyldimethylpyrazolon are dissolved in the heat in acetone and ⁶ ° · sem titanium dioxide treated with 50 g highly dispersed. When most of the solvent has been removed by distilling off under reduced pressure, a further 100 g of highly dispersed titanium oxide are added.

500 g Phenylsalicylat werden geschmolzen und mit 75 g hochdispersem Titandioxyd versetzt. Nach dem Erkalten werden weitere 75 g desselben Titandioxyds eingemischt. Die beiden phenyldimethylpyrazolon- und phenylsalicylathaltigen Pulver werden innig vermengt.500 g of phenyl salicylate are melted and treated with 75 g of highly dispersed titanium dioxide. To After cooling, a further 75 g of the same titanium dioxide are mixed in. The two phenyldimethylpyrazolone and powder containing phenyl salicylate are intimately mixed.

Example 4

500 g Dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon werden in der Wärme in 1000 ecm Aceton gelöst und mit 50 gfeinteiligem aktivem Aluminiumoxyd, das beispielsweise durch Glühen von Aluminiumsulfat gewonnen wurde, versetzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels werden weitere 100 g aktives Aluminiumoxyd eingemischt.500 g of dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolone are dissolved in 1000 ecm of acetone while hot and with 50 g of finely divided active aluminum oxide, obtained, for example, by annealing aluminum sulfate. After removal 100 g of active aluminum oxide are mixed in with the solvent.

In gleicher Weise werden 500 g Acetylsalicylsäure in trockenem Äther gelöst, mit 50 g aktivem Aluminiumoxyd versetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und dann weitere 100 g Aluminiumoxyd eingemischt.In the same way, 500 g of acetylsalicylic acid are dissolved in dry ether, with 50 g of active Aluminum oxide is added, the solvent is distilled off and then another 100 g of aluminum oxide mixed in.

Die beiden dimethylamino-phenyl-dimethylpyrazolon- bzw. acetylsalicylsäurehaltigen Pulver werden unter Zugabe von 200 g Maisstärke vermischt und nach dem Zusatz von 5 Gewichtsprozent Talkum zu Tabletten von 0,63 g gepreßt.The two dimethylaminophenyl dimethylpyrazolone or powder containing acetylsalicylic acid are mixed with the addition of 200 g of corn starch and after adding 5 percent by weight of talc, pressed into tablets of 0.63 g.

In allen Fällen werden haltbare Pulvergemische bzw. einwandfreie Tabletten erhalten, die lange Zeit unzersetzt haltbar sind, selbst unter ungünstigen Verhältnissen, z. B. in den Tropen.In all cases, durable powder mixtures or flawless tablets are obtained that are long Time can be kept undecomposed, even under unfavorable conditions, e.g. B. in the tropics.

Nach der vorliegenden Erfindung ist es erstmalig möglich, beispielsweise die kombinierte therapeutische Wirkung von Acetylsalicylsäure und Dimethy lamino - phenyl - dimethylpyrazolon in einem haltbaren Präparat zu erzielen. In ähnlicher Weise lassen sich haltbare Mischungen, Tabletten, Kapseln oder andere Zubereitungen gewinnen, z. B. aus Phenyldimethylpyrazolon und Acetylsalicylsäure, Phenyldimethylpyrazolon und Phenylsalicylat usw.According to the present invention it is possible for the first time, for example the combined therapeutic Effect of acetylsalicylic acid and dimethylamino - phenyl - dimethylpyrazolone in one to achieve a durable preparation. In a similar way, durable mixtures, tablets, capsules or win other preparations, e.g. B. from phenyldimethylpyrazolone and acetylsalicylic acid, Phenyldimethylpyrazolone and phenyl salicylate etc.

Das Wesen der vorliegenden Erfindung beruht also darauf, daß man den Pulvern feinteilige, grenzflächenaktive, feste Stoffe zusetzt. Als solche eignen sich fast alle festen Stoffe mit großer Oberfläche, z. B. Oxyde und Silikate von Metallen und Metalloiden, die eine große Oberfläche und ein hohes Adsorptionsvermögen aufweisen. So kann man nach der vorliegenden Erfindung beispielsweise feinteiligen Kohlenstoff, aktives Aluminiumoxyd, andere Metall- oder Metalloidoxyde, wie Titandioxyd, Calciumsilicate und Aluminiumsilicate oder Gemische dieser Stoffe verwenden. Auch Bleicherden, wie Bentonit, Floridaerde, Montmorillonit, sind geeignet.The essence of the present invention is based on the fact that the powders are finely divided, Adds surface-active, solid substances. Almost all solid materials with a large surface are suitable as such, z. B. Oxides and silicates of metals and metalloids, which have a large surface area and a have high adsorptive capacity. For example, according to the present invention finely divided carbon, active aluminum oxide, other metal or metalloid oxides, such as Use titanium dioxide, calcium silicates and aluminum silicates or mixtures of these substances. Bleaching earths, such as bentonite, Florida earth, and montmorillonite, are also suitable.

Als besonders geeignet hat sich als Träger auf pyrogenem AVege, d. h. durch Verbrennen von SiCl^-Dampf in einer Flamme ' aus Wasserstoff und Luft, gewonnene hochdisperse, pulverförmige Kieselsäure erwiesen.As a carrier on pyrogenic AVege, i. H. by burning SiCl ^ vapor in a flame 'made of hydrogen and air, the highly dispersed, powdered silica obtained has been proven.

Claims

Claim E:

i. Process for the production of durable mixtures of inherently incompatible medicinal products

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medium, characterized in that either these substances one after the other with the the same finely divided, surface-active substance mixed or any of the mutually incompatible Substances mixed with a finely divided, surface-active substance and then the products obtained in this way, optionally with the addition of further fillers or auxiliaries, with one another be mixed.

2. The method according to claim 1, characterized in that substances of high adsorption capacity with a particle size of less than about 50 microns, preferably less than 1 micron, and an outer and inner surface of at least 20 m ² , preferably more than 50 m ² per gram is used.

3. The method natih claim 1 and 2, characterized characterized in that highly disperse, preferably pyrogenically obtained silica, which has a particle size of less than 100 millimicrons.

4. The method according to claim 1, 2 and 3, characterized in that one with each other incompatible substances in the molten state or in the form of a solution the finely divided, surfactants added, the solvents used on the finely divided substances remain or are completely or partially removed again.

5. The method nadh claim 1 to 4, characterized characterized in that each of the substances incompatible with the other is in melted In the state or in solution on a finely divided, surface-active substance, the solvent optionally wholly or partially removed and those incorporated with the Substances loaded carrier, optionally with the further addition of finely divided, surface-active Fabric, mixes.

Considered publications:
U.S. Patent Nos. 2550914, 2293359; French Patent No. 611,760;
British Patent No. 590,725; German Patent Nos. 720 557, 667 921; Austrian Patent No. 125837;
Swiss patent specification No. 111663.