DE9307116U1 - Verfestigter Arzneistoffvorrat für die mechanische Erzeugung inhalierbarer Wirkstoffpartikel - Google Patents
Verfestigter Arzneistoffvorrat für die mechanische Erzeugung inhalierbarer WirkstoffpartikelInfo
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Description
Verfestigter Arzneistoffvorrat für die mechanische
Erzeugung inhalierbarer Wirkstoffpartikel
Die Erfindung betrifft einen verfestigten Arzneistoffvorrat in Form eines Festkörpers, von dem mittels
mechanischer Werkzeuge, wie z.B. einer Stirnfräse, Wirkstoffpartikel abgearbeitet und durch Inhalation
in den Atemtrakt gesaugt werden.
Aus der europäischen Patentanmeldung 0407 028 A 2 ist ein Inhalator bekannt, bei dem das Medikament als sogenannter
"compacted body" im Inhalator angeordnet ist. Unter "compacted body" wird hierbei ein Medikament verstanden,
das aus losem Pulver so weitgehend zusammengepreßt wird, daß die Wirkstoffpartikel bis zum Abrieb zusammenhalten.
Als Preßdrücke werden in der Anmeldung genannt 1 &khgr; 104 bis 15 &khgr; 104 Nm-2 und 30 &khgr; 1&thgr;4 bis 15 &khgr;
104 Nm-2. Bei derartigen Drücken ist der Pulverpreßling
trotz der Kompaktierung hoch porös und gasdurchlässig.
Der Hinweis in der Anmeldung, daß der"compacted body" bei relativ niedrigem Druck aus mikronisiertem Wirkstoff hergestellt
wird, bedeutet, daß die abzuarbeitenden Wirkstoffpartikel eine mikronisierte Struktur beibehalten.
Derartig feine Pulver stellen nun bekanntlich physikochemisch hochaktive Phasenzustände dar, die im Hinblick
auf die Inhalationsanwendung folgende negative Eigenschaften besitzen:
- Mikronisierte Pulver neigen nahezu augenblicklich zur
Agglomeration und bilden dann größere Partikel verbünde, die nicht mehr inhalierbar sind bzw. die Dosiereinrichtungen
garnicht erst in reproduzierbarer Weise verlassen können.
- Mikronisierte Pulver können sich bei der Lagerung und
beim Transport entmischen. Dies bezieht sich insbesondere auf Pulvergemenge unterschiedlicher Substanzen.
- Bedingt durch die sehr große spezifische Oberfläche sind mikronisierte Pulver chemisch sehr aktiv und neigen
zur Lagerinstabilität (Wasseraufnahme, Oxidation und
dgl.)
Aufgrund dieser Eigenschaften sind Inhalatorsysteme, die auf der Verwendung loser bzw. leicht kompaktierter mikronisierter
Ausgangsstoffe beruhen, in ihrer Funktion hinsichtlich Dosiergenauigkeit, Arzneistoffsicherheit, Bedienungsweise
und Langzeitstabilität unbefriedigend.
Durch die DE-OS 40 27 390 ist ein Inhalator bekannt, bei dem die medizinische Substanz in verfestigter Tablettenform
vorhanden ist und die Wirkstoffpartikel mittels einer Bürste abgearbeitet werden. An technischen Daten
über die Verfestigung ist lediglich erwähnt, daß die Ausgangsgröße für das kompaktierte Pulver
<10/**"ist. Dies bedeutet, daß es sich auch hier um mikronisierte
Pulver mit den oben aufgeführten Nachteilen handelt.
Aufgabe der Erfindung ist ein verfestigter Arzneistoffvorrat für die mechanische Erzeugung inhalierbarer Wirkstoff
partikel , welcher die erwähnten Nachteile vermeidet.
Gemäß der Erfindung wird vorgeschlagen, daß der Arzneistoffvorrat ein isotropes Feststoffgefüge aufweist.
Hierunter wird verstanden, daß in einem monolithischen Festkörper die Bindefestigkeit von Korn zu Korn in der
gleichen Größenordnung liegt wie die spezifische Eigenfestigkeit der gefügebildenden Bestandteile. Hierbei ist
die Festigkeit, Dichte und Zusammensetzung des Festkörpers homogen.
Der erfindungsgemäße feste und homogene Aufbau des Arzneistoffvorrates
erlaubt eine definierte und damit eine
in der Dosierung reproduzierbare Abarbeitung von Wirkstoffpartikelmengen.
Lose eingebundene Partikelverbünde und Agglomerate können nicht entstehen.
Der verfestigte Arzneimittelvorrat kann in beliebiger Form hergestellt werden. Bevorzugt ist dieser als dickwandiger
Ringkörper ausgebildet. Diese geometrische Gestaltung des ArzneistoffVorrats weist folgende Vorteile
auf:
Der innere Hohlraum des Ringes kann als Anfang des Inhalationsrohres
benutzt werden, so daß die Wirkstoffpartikel unmittelbar nach ihrer Generierung in das Inhalationsrohr
eintreten können. Tote Strömungszonen werden hierdurch vermieden. Bei einem Ring kann die Wandstärke
so gewählt werden, daß die Unterschiede der Geschwindigkeiten des Abarbeitungselementes am inneren und äußeren
Ringdurchmesser in bezug auf die Gesamtfläche zu vernachlässigen sind. Bekanntlich wäre die Geschwindigkeit im
Zentrum eines Vollkörpers Null. Dies würde zu einem Undefinierten Abtrag vom Wirkstoffkörper und damit Undefinierter
Partikelgenerierung führen.
Der erfindungsgemäße Arzneistoffvorrat kann aus reinen
Arzneistoffen allein oder Arzneistoff-Trägerstoff-Kombinationen
hergestellt werden, die sich als Aerosole inhalieren und zur Behandlung bestimmter Krankheiten
einsetzen lassen.
Durch die Vorteile der neuen erfindungsgemäßen Arzneistoffzubereitung
werden die Therapiemöglichkeiten erheblich erweitert. Neben den heute bekannten und
etablierten Therapiemöglichkeiten der Atemwegserkrankungen, wie z.B. Asthma, werden durch die erfindungsgemäße
Arzneimittelzubereitung nicht nur die etablierten Arzneimittel sondern auch weitere, bisher nicht über die
Atemwege applizierbare Wirkstoffe inhalierbar- Es sind
dies insbesondere:
z.B. aus der Gruppe der Betamimetika: Fenoterol,
pharmakologisch aktive Enantiomere
aus der Gruppe der Anticholinergika: Ipratopium-
bromid u.a.
aus der Gruppe der Steroide: Budesonid, R-Budesonid, Beclamtason, Fluticason u.a.
aus der Gruppe der Antiallergika: Dinatriumchromoglycat, Ketotifen u.a.
aus der Gruppe der PAF-Antagonisten: Gingkolide,
WEB-2086 u.a.
Sonstige Atemwegstherapeutika wie z.B. Amilorid, Furosemid, Kalium-Kanal-Aktivatoren, Leukotrien-Inhibitoren und Bradikinin-Antagonisten
Peptidhormone
Insulin, Calcitonin, Desmopressin u.a.
Arzneistoffe zur Suchtbekämpfung
Nicotin, Methadon, Levomethadon u.a.
Narkoanalgetica/Neuroleptanalgetica
Buprenorphin, Dehydrocodein, Fentanyl u.a.
Alkaloide
z.B. Scopolamin u.a.
Chemotherapeutika
z.B. Pentamidin u.a.
Diese Wirkstoffe können in Pulverform allein oder in homogener Verteilung mit wirkungsneutralen Zusatzstoffen gemischt werden, die für eine Inhalationsapplikation geeignet sind. Durch Verwendung von diesen
Zusatzstoffen sind folgende Funktionen vorbestimmbar:
- Verdünnung hochwirksamer Arzneistoffe
- Anpassung der spezifischen mechanischen Abtragungseigenschaften des Wirkstoffkörpers gegenüber dem Abtragungselement
des Inhalators
- Trägerstoffe zur Anpassung der Verarbeitungseigenschaften der Wirkstoff/Trägerstoff-Kombination an die
Herstellungstechnik.
Als wirkungsneutrale Trägerstoffe kommen derzeit z.B. Laktose, Glukose, Mannit, Kochsalz und Mischungen aus
diesen in Frage, die sich zur Einstellung bestimmter Verarbeitungs- und Abriebeigenschaften sowie zur Verdünnung
der Wirkstoffe in den Abriebpartikeln als vorteilhaft erwiesen haben.
Erfindungsgemäß werden verfestigte ArzneistoffVorräte
mit einem isotropen Feststoffgefüge aus schüttfähigen
pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise Granulaten, durch isostatisches Pressen bei Drücken zwischen 50 und
500 Megapascal hergestellt. Unter isostatischem Pressen wird die allseitige gleichmäßige Druckübertragung auf
das Schüttgut verstanden. Hierzu werden beispielsweise entsprechend geformte elastische Matrizen verwendet,
die mittels hydraulischem Druck zu dem gewünschten Körper verformt werden. Hierbei entsteht ein homogenes,
gleichförmig dichtes und texturloses Gefüge, welches die Anforderungen an ArzneistoffVorräte in Inhalatoren
in optimaler Weise erfüllt.
In Weiterbildung der Erfindung wird zur Herstellung isotroper verfestigter ArzneistoffVorräte Spritzgießen
plastifizierter Massen, Schmelzverfahren, Druckguß und
dergleichen angewandt.
Die Beständigkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungsform gegenüber chemischer Alterung, Feuchtigkeitsaufnahme
unnd sonstigen Veränderungen (Lagerstabilität)
ist eine weitere vorteilhafte Eigenschaft. Durch die Reduzierung der aktiven Oberfläche infolge der erfindungsgemäßen
Kompaktierung der Ausgangsstoffe wird eine erhebliche Verbesserung der Lagerstabilität erreicht.
In den Zeichnungen ist die Erfindung näher beschrieben:
Fig. 1 zeigt im Schnitt die erfindungsgemäße Verpackungseinheit des ArzneistoffVorrates,
Fig. 2 zeigt eine Originalmeßkurve der Partikelverteilung des nicht mikronisierten Ausgangspulvers
zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Ringtablette,
Fig. 3 zeigt eine entsprechende Meßkurve der generierten Mikropartikel aus einer erfindungsgemäß hergestell
ten Ringtablette aus diesem Pulver (Fig.2).
Besonders bei empfindlichen Wirkstoffen, wie zum Beispiel
stark hygroskopischen Substanzen, wird die notwendige Lagerstabilität durch eine entsprechende Verpackung
des ArzneistoffVorrates 2 (Fig. 1) unterstützt. Der erfindungsgemäße Arzneistoffvorrat 2 wird in ein
Inhalationsrohr 1 eingesetzt und zusammen mit dem Inhalationsrohr beim Auswechseln des verbrauchten Wirkstoffkörpers
ausgetauscht. Der Arzneistoffvorrat und das Inhalationsrohr sind zusammen in einem Behälter
untergebracht, der gleichzeitig als Verschlußkappe für den Inhalator dient.
Im oberen Teil der Verschlußkappe 5 befindet sich ein luftdurchlässiger Behälter 6, in dem sich ein Trockenmittel
befindet, welches den Arzneimittel vorrat in Form der Ringtablette 2 zuverlässig vor Feuchtigkeitsaufnahme schützt. Da die Verschlußkappe 5 beim Austausch
des Inhalationsrohres 1 und des Arzneistoffvor-
rats gleichzeitig als Verschlußkappe eines Aerosolgenerators dient, verbleibt das Trocknungsmittel 6
über die gesamte Verbrauchsperiode beim Arzneistoffvorrat und wird erst nach dessen Verbrauch durch eine
neue Einheit aus Inhalationsrohr 1, Arzneistoffvorrat
2, Verschlußkappe 5 und Trocknungsmittel 6 ersetzt. Eine vor mechanischer und chemischer Zerstörung
sichere Verwahrung des Arzneistoff-Formkörpers in der erfindungsgemäßen Verpackungseinheit wird gemäß
Fig. 1 durch ein Sockelelement 3 komplettiert in welches das Inhalationsrohr 1 mittels einer "Snap-In-Vorrichtung"
4 eingerastet wird. Ein hermetischer Verschluß der gesamten Verpackung wird durch eine zweite
"Snap-In-Vorrichtung" zwischen Sockelelement 3 und Verschlußkappe 5 erreicht.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneistoffzubereitung
hinsichtlich einer reproduzierbaren Generierung lungengängiger Feinpartikel wird durch die Figuren 2
und 3 dokumentiert. Es handelt sich in beiden Fällen um originale Schreiberdiagramme der Partikelgrößenverteilung
nach den Volumenanteilen und zwar in Fig. 2 der nicht mikronisierten Ausgangsmischung aus 25% Salbutamol
und 75% Laktose. In Fig. 3 wird die Partikelgrößenverteilung des mechanisch generierten Aerosols
aus einer erfindungsgemäß hergestellten Ringtablette
aus dieser Mischung dargestellt, die nach einer besonders vorteilhaften Herstellungsart durch isostatisches
Pressen bei 250 MPa homogen verdichtet wurde.
Wie aus Fig. 2 ersichtlich ist, erstreckt sich die Partikelverteilung
der Ausgangsmischung über einen sehr großen Bereich zwischen 0 bis über 200 l·^ Partikel-bzw.
Granulatdurchmesser. Im eigentlichen lungengängigen Bereich zwischen 0,5 bis ca. lO/^^sind in diesem Aus-
gangsmaterial nur sehr geringe Anteile vertreten- In Fig. 3 ist die Partikelverteilung nach der mechanischen
Aerosolgenerierung aus einer Ringtablette dargestellt, die aus der oben erwähnten Ausgangsmischung hergestellt
wurde. Wie ersichtlich, befinden sich in diesem Spektrum ausschließlich inhalierbare, lungengängige Partikel im
Bereich von 0,5 bis 7,5>*m, wobei Gesamtmengen - je nach
Arzneistoff - zwischen ca 10 bis 5000 Mikrogramm einstellbar
sind.
Claims (11)
1. Verfestigter Arzneistoffvorrat für die mechanische
Erzeugung inhalierbarer Wirkstoffpartikel, dadurch
gekennzeichnet, daß dieser ein isotropes Feststoffgefüge aufweist.
2. Arzneistoffvorrat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß dieser als dickwandiger Ringkörper ausgebildet ist.
3. Arzneistoffvorrat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß dieser mindestens eine der folgenden pharmazeutischen Wirkstoffgruppen aufweist:
Atemwegstherapeutika
aus der Gruppe der Betamimetika, wie Fenoterol, Salbutamol
, Salmetarol
Terbutalin sowie deren pharmakologisch aktive Enantiomere,
aus der Gruppe der Anticholinergika, wie Ipratropium-
aus der Gruppe der Anticholinergika, wie Ipratropium-
bromid
aus der Gruppe der Steroide, wie Budesonid, R-Budesonid, Beclometason, Fluticason
aus der Gruppe der Antiallergika, wie Dinatriumchromoglycat,
Ketodifen
aus der Gruppe der PAF-Antagonisten, wie Gingkolide, WEB-2086
sowie die Therapeutika Amilorid, Furosemid, Kalium-Kanak-Aktivatoren,
Leukotrien-Inhibitoren und Bradikinin-Antagonisten.
Peptidhormone
Peptidhormone
wie Insulin, Calcitonin, Desmopressin Arzneistoffe zur Suchtbekämpfung
wie Nicotin, Methadon, Levomethadon
Narkoanalgetica/Neuroleptanalgetika
wie Buprenorphin, Dehydrocodein
Alkaloide
wie Scopolamin
Chemotherapeutika
wie Pentamidin
4. Arzneistoffvorrat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß die Wirkstoffe mit wirkungsneutralen Trägerstoffen, wie Laktose, Glukose, Mannit oder
Kochsalz kombiniert sind.
5. Verfestigter Arzneistoffvorrat für die mechanische Erzeugung
inhalierbarer Wirkstoffpartikel, dadurch gekennzeichnet, daß dieser ein durch isostatisches Pressen
bei Drücken von vorzugsweise im Bereich von 50 bis 500 Megapascal erzeugtes isotropes Feststoffgefüge aufweist.
6. Verfestigter Arzneistoffvorrat für die mechanische Erzeugung
inhalierbarer Wirkstoffpartikel, dadurch gekennzeichnet,
daß dieser ein durch Spritzgießen plastfizierter Arzneimittelzubereitungen erzeugtes isotropes Feststoffgefüge
aufweist.
7. Verfestigter Arzneistoffvorrat für die mechanische Erzeugung
inhalierbarer Wirkstoffpartikel, dadurch gekennzeichnet,
daß dieser ein durch Schmelzen von Arzneimittelzubereitungen erzeugtes isotropes Feststoffgefüge
aufweist.
8. Verfestigter Arzneistoffvorrat für die mechanische Erzeugung
inhalierbarer Wirkstoffpartikel, dadurch gekennzeichnet,
daß dieser ein durch Druckguß von Arzneimittelzubereitungen erzeugtes isotropes Feststoffgefüge aufweist.
9. Arzneistoffvorrat nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß dieser in einer in einem Inhalator einsetzbaren Halterung enthalten ist.
10. Arzneistoffvorrat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
daß dieser mit der Halterung in einem licht-, luft- und feuchtigkeitsgeschützten Behältnis bevorratet
ist.
11. Arzneistoffvorrat nach Anspruch 9 und 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das Behältnis Teil der Verschlußkappe des Inhalators ist.
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| DE9307116U DE9307116U1 (de) | 1992-12-23 | 1993-05-11 | Verfestigter Arzneistoffvorrat für die mechanische Erzeugung inhalierbarer Wirkstoffpartikel |
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- 1993-05-11 DE DE9307116U patent/DE9307116U1/de not_active Expired - Lifetime
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