DE912221C

DE912221C - Process for the production of quaternary salts with a curarea-like effect

Info

Publication number: DE912221C
Application number: DEM12977A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Rudolf Hotovy; Dr Ernst Jacobi; Dr Willi Kuessner
Original assignee: EMANUEL MERCK oHG
Current assignee: EMANUEL MERCK oHG
Priority date: 1952-02-16
Filing date: 1952-02-16
Publication date: 1954-05-28

Description

Verfahren zur Herstellung von curareähnlich wirkenden quaternären Salzen Es wurde gefunden, daß die bisher noch nicht bekannten quaternären Salze des Belladonnins besonders günstige curareähnliche Wirkung zeigen. Belladonnin ist ein wahrscheinlich auch in der Natur vorkommendes Alkaloid, welches aus 1-Hyoscyamin bzw. Atröpin, besser aber durch längeres Erhitzen von Apoatropin (vgl. W. Küssner, Archiv der Pharmazie, 1938, Bd.276, S.617) oder durch Verestern von Isatropasäure oder Atrolactinsäure mit Tropin oder Pseudotropin gewonnen werden kann.Process for the production of quaternaries with a curare-like effect Salts It has been found that the previously unknown quaternary salts des belladonnins show particularly favorable curare-like effects. Belladonnin is an alkaloid probably also occurring in nature, which is derived from 1-hyoscyamine or atropin, but better by heating apoatropin for a longer period of time (see W. Küssner, Archiv der Pharmazie, 1938, Vol. 276, p. 617) or by esterifying isatropic acid or atrolactic acid can be obtained with tropine or pseudotropine.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man neue quaternäre Salze des Belladonnins, indem man Belladonnin oder seine Vorstufen mit 1/2 bis 2 Mol eines Alkylierungsmittels je Stickstoffatom zur Umsetzung 'bringt und im Falle der Verwendung von Vorstufen diese gleichzeitig oder später zum Belladonninabkömmling umsetzt.The process according to the invention gives new quaternary salts des belladonnin by adding belladonnin or its precursors with 1/2 to 2 moles of one Alkylating agent per nitrogen atom for reaction 'and in the case of use of precursors converts these at the same time or later to the belladonnin derivative.

Als Akylierungsmittel dienen die für die Herstellung quaternärer Ammoniumverbindungen geeigneten Alkylester, vorzugsweise organische Halogenverbindungen, wie Alkyl- bzw. Aralkylhalogenide, welche als Ester der Halogenwasserstoffsäuren aufzufassen sind. Es können aber auch die aus der Alkylierungstechnik bekannten Ester starker anorganischer Säuren, wie Dimethylsulfat, zu diesem Zweck verwendet werden. Die Anlagerung dieser Alkylester an das Belladonnin bzw. an dessen Vorstufen erfolgt am besten durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Man kann mit einem Überschuß des Alkvlierunzsmittels arbeiten. Im Falle der Umsetzung des Belladonnins bildet sich im allgemeinen auch bei Anwesenheit von 2 oder mehr Mol Alkylierungsmittel zuerst ein monoquaternäres Salz, welches durch Unterbrechen der Reaktion gefaßt werden kann. Im Falle der Verwendung von Vorstufen erhitzt man diese so lange mit einem Alkylester, bis 1/2 bis i Mol des Alkylierungsmittels mit der Verbindung reagiert haben. Man hat dann zwischen 5o und ioo °/Q der vorhandenen Verbindung in das quaternäre Salz umgewandelt. Dieses wird dann auf den üblichen Wegen in das entsprechende Belladonninderivat übergeführt, d. h. im Falle des Atropins durch stärkeres Erhitzen und im Falle des Tropins oder Pseudotropins durch Verestern mit fIsatropasäure oder Atrolactinsäure. Speziell wird die zuletzt genannte Reaktion wie folgt durchgeführt: 2 Mol Tropin oder Pseudotropin werden mit i bis 2 Mol eines Alkylierungsmittels umgesetzt und das Reaktionsprodukt dann mit i Mol der zweibasischen Isatropasäure oder 2 Mol Atrolactinsäure verestert.The alkylating agents used for the production of quaternary ammonium compounds suitable alkyl esters, preferably organic halogen compounds, such as alkyl or Aralkyl halides, which are to be understood as esters of hydrohalic acids. However, the esters of strong inorganic compounds known from alkylation technology can also be used Acids such as dimethyl sulfate can be used for this purpose. The attachment of this Alkyl esters on the belladonnin or on its precursors are best done by heating the reactant in the presence or absence of a solvent. You can go with work with an excess of alkaline agent. In the event of the implementation des belladonnin is generally also formed in the presence of 2 or more Mol alkylating agent first a monoquaternary salt, which by interruption the reaction can be grasped. If precursors are used, heating is carried out this as long with an alkyl ester, up to 1/2 to 1 mole of the alkylating agent with the connection responded. One then has between 50 and 100 ° / Q of the existing ones Compound converted into the quaternary salt. This is then on the usual Because of converted into the corresponding belladonnin derivative, d. H. in the case of atropine by more intense heating and, in the case of tropine or pseudotropine, by esterification with isatropic acid or atrolactic acid. The latter reaction becomes special carried out as follows: 2 moles of tropine or pseudotropine become one with 1 to 2 moles Reacted alkylating agent and then the reaction product with i mol of the dibasic Isatropic acid or 2 moles of atrolactic acid esterified.

Die nach der Erfindung hergestellten neuen quaternären Salze des Belladonnins wirken ähnlich dem d-Tubocurarin, wobei die Wirksamkeit dieser Vergleichssubstanz in den meisten Fällen übertroffen wird. Wesentlicher ist jedoch der Vorteil der besseren Verträglichkeit der neuen Verbindung im Vergleich zum d-Tubocurarin. Während bei diesem die letale Dosis etwa 25mal so hoch ist wie die im Tierversuch (am Hund) wirksame sogenannte head-drop-Dosis (B o v e t und Mitarbeiter, Archives internationales Pharmacodynamie, Bd. 88, S. 1, 1g51), wird bei den Endprodukten des erfindungsgemäßen Verfahrens die ioofache head-drop-Dosis noch gut vertragen. Im Zusammenhang damit ergibt sich für die Krankenbehandlung eine gut steuerbare therapeutische Wirkung. Auch lösen die neuen Verbindungen in kurativer Dosis keinen Bronchospasmus aus, wie ihn die natürlichen Curarepräparate häufig zeigen.The new quaternary salts of belladonnin prepared according to the invention act similar to the d-tubocurarine, although the effectiveness of this comparison substance is exceeded in most cases. What is more important, however, is the advantage of better tolerance of the new compound compared to d-tubocurarine. While in this case the lethal dose is about 25 times as high as that in the animal experiment (on the dog) effective so-called head-drop dose (B o v e t and staff, Archives internationales Pharmacodynamie, Vol. 88, p. 1, 1g51), is used in the end products of the invention Procedure, the 100-fold head-drop dose was still well tolerated. In connection with it there is a well controllable therapeutic effect for the treatment of the sick. The new compounds also do not trigger bronchospasm in curative doses, as the natural curare preparations often show.

Die erfindungsgemäß hergestellten quaternären Ammoniumverbindungen des Belladonnins stellen Salze der Formel C34H"04N2 - x Alkylester dar, wobei x = i oder 2 bedeutet. Mit dem Ausdruck Alkylester sind hier vorzugsweise Alkylhalogenide und Aralkylhalogenide gemeint. Die in Rede stehenden Salze kristallisieren häufig mit Kristallwasser. Die in den Beispielen angegebenen Wassergehalte wurden nach dem Trocknen der betreffenden Substanzen an der Luft bestimmt. Die Schmelzpunkte sind oft nicht sehr scharf. Im allgemeinen sind die neuen Verbindungen in Wasser, Methanol, Äthanol löslich, in Essigester, Benzol, Petroläther und Diäthyläther schwer löslich bis praktisch unlöslich. Sie zeigen, sofern die Eigenabsorption des angelagerten Alkylesters nicht stört (dies tritt häufig bei Jodiden ein), ein charakteristisches Ultraviolettspektrum mit zwei benachbarten Hauptmaxima bei etwa 258 bis 259 und 261 bis 262 nly. Die in den Beispielen angegebenen Extinktionskoeffizienten wurden in o,i°/oiger Lösung in Wasser oder verdünntem Alkohol bestimmt. Die erfindungsgemäß hergestellten quaternären Salze des Belladonnins geben nach dem Eindampfen mit rauchender Salpetersäure und Versetzen des Rückstandes mit alkoholischer Kalilauge eine intensive Violettfärbung. Mit Mayers Reagens (wäßrige Lösung von Quecksilberchlorid und Kaliumjodid) tritt eine Fällung ein.The quaternary ammonium compounds prepared according to the invention des Belladonnins are salts of the formula C34H "04N2 - x are alkyl esters, where x = i or 2 means. The term alkyl esters here is preferably used to mean alkyl halides and aralkyl halides meant. The salts in question often crystallize with crystal water. The water contents given in the examples were after the drying of the substances in question in the air. The melting points are often not very sharp. In general, the new compounds are in water, Methanol, ethanol soluble, difficult in ethyl acetate, benzene, petroleum ether and diethyl ether soluble to practically insoluble. They show provided the self-absorption of the attached Alkyl ester does not interfere (this often occurs with iodides), a characteristic Ultraviolet spectrum with two major adjacent maxima at about 258 to 259 and 261 to 262 nly. The extinction coefficients given in the examples were determined in o, i% solution in water or dilute alcohol. According to the invention produced quaternary salts of belladonnin give after evaporation with fuming Nitric acid and adding alcoholic potassium hydroxide to the residue Violet color. With Mayer's reagent (aqueous solution of mercury chloride and potassium iodide) precipitation occurs.

Beispiele 1. 3,2 g Belladonnin und 25 g Methyljodid werden in 300 ccm Äther gelöst und längere Zeit bei Zimmerternperatur aufbewahrt. Die abgeschiedenen Kristalle von Belladonnin-bis-jodmethylat werden aus Wasser umkristallisiert. Die Analyse stimmt für die Formel C38H"04N2 J2 - 1/2H20. Ausbeute 4g, F. = 29o°. Das charakteristische Ultraviolettabsorptionsspektrum des Belladonnins ist in diesem Salz durch die Eigenabsorption des Jods überdeckt. Die Extinktion E ; m = 6,6 für A, = 258 mu und 6 für # = 261 mu.EXAMPLES 1. 3.2 g of belladonnin and 25 g of methyl iodide are dissolved in 300 cc of ether and stored for a long time at room temperature. The deposited crystals of belladonnin-bis-iodomethylate are recrystallized from water. The analysis is correct for the formula C38H "04N2 J2 - 1 / 2H20. Yield 4g, m.p. = 29o °. The characteristic ultraviolet absorption spectrum of belladonnin is covered in this salt by the self-absorption of iodine A, = 258 mu and 6 for # = 261 mu.

2. 3,2 g Belladonnin und 11,8 g Äthyljodid werden in 40 ccm Xylol einige Zeit am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abdestillieren des Xylols und Herauslösen des nicht umgesetzten Belladonnins mit Essigester werden durch Umkristallisieren aus Methanol-Essigester 2,4 g bis-quaternäres Salz vom F.= 286° und der Formel C"H"04N, J2 erhalten. Auch bei diesem Salz sind die Maxima des Belladonnins im UV-Spektrum nicht deutlich. Die Extinktion E; m beträgt 6,35 für A, = 258 mu und 5,8 für - 262 mu.2. 3.2 g of belladonnin and 11.8 g of ethyl iodide are refluxed for some time in 40 cc of xylene. After distilling off the xylene and leaching of the unreacted Belladonnins with Essigester be obtained by recrystallization from methanol-Essigester 2.4 g of bis-quaternary salt, mp = 286 ° and the formula C "H" 04N, J2. With this salt, too, the maxima of belladonnin are not clear in the UV spectrum. The absorbance E; m is 6.35 for A, = 258 mu and 5.8 for - 262 mu.

Dasselbe Salz läßt sich auch herstellen durch mehrstündiges Kochen von 3,2 g Belladonnin mit 68 g Äthyljodid ohne ein Verdünnungsmittel unter Rückfluß. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 4,2 g bis-Jodäthylat vom F. = 286°.The same salt can also be made by boiling it for several hours of 3.2 g of belladonnin with 68 g of ethyl iodide without a diluent under reflux. After the usual work-up, 4.2 g of bis-iodoethylate with a melting point of 286 ° are obtained.

3. 3,2 g Belladonnin werden in ioo ccm Aceton mit 34,0 g Äthylbromid 5 bis 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nicht umgesetztes Belladonnin und gebildetes monoquaternäres Salz werden durch Herauslösen mit Aceton abgetrennt. Das Bis-bromäthylat wird aus Wasser-Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 98 bis ioi°. Das monoquaternäre Salz kann aus Alkohol umkristallisiert werden, es schmilzt bei 243 bis 24¢°. Bei achtstündigem Kochen werden 3,5 g bisquaternäres Salz und 0,4 g monoquaternäres neben o,i g unverändertem Belladonninsalz erhalten. Die Mengenverhältnisse der gebildeten Salze verschieben sich bei Veränderung der Reaktionsdauer.3. 3.2 g of belladonnin are dissolved in 100 cc of acetone with 34.0 g of ethyl bromide Boiled under reflux for 5 to 15 hours. Unreacted belladonnine and educated monoquaternary salts are separated off by dissolving them out with acetone. The bis-bromoethylate is recrystallized from water-acetone and melts at 98 to ioi °. The monoquaternary Salt can be recrystallized from alcohol; it melts at 243 to 24 °. at eight hours of boiling are 3.5 g of bisquaternary salt and 0.4 g of monoquaternary salt obtained in addition to o, i g unchanged belladonnin salt. The proportions of the educated Salts shift when the reaction time changes.

Das monoquaternäre Salz zeigt Maxima der Absorption bei 259 und 262 mu. Die Werte von E ; m betragen für die genannten Wellenlängen 6,o bzw. 5,8. Das bis-quaternäre Salz kristallisiert aus wasserhaltigen Lösungsmitteln mit Kristallwasser entsprechend der Formel C"H,204N,Br2 - 4 11,0; seine Extinktion E i m beträgt je 4,8 für die Maxima der UV-Absorption bei 258 und 261 mu.The monoquaternary salt shows maxima of absorption at 259 and 262 must The values of E; For the wavelengths mentioned, m are 6, o and 5.8, respectively. That bis-quaternary salt crystallizes from aqueous solvents with water of crystallization corresponding to the formula C "H, 204N, Br2-4 11.0; its extinction E i m is each 4.8 for the maxima of the UV absorption at 258 and 261 mu.

4. 13,8 g Belladonnin werden in 30 ccm Benzol gelöst und mit 27 g Isopropyljodid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abtrennen des nicht umgesetzten Belladonnins durch Verreiben mit Essigester oder Äther werden als ungelöster Anteil 3,19 Belladonnin-bis-jodisopropylat erhalten.4. 13.8 g of belladonnin are dissolved in 30 cc of benzene and refluxed with 27 g of isopropyl iodide for 3 hours. After the unreacted belladonnin has been separated off by trituration with ethyl acetate or ether, 3.1 9 of belladonnin bis-iodoisopropoxide are obtained as the undissolved portion.

Ebenso erhält man entsprechende quaternäre Salze durch Umsetzen von Belladonnin reit sekundärem oder normalem Butylbromid.Corresponding quaternary salts are also obtained by reacting Belladonnin rides secondary or normal butyl bromide.

5. 4,0 g Belladonnin und 9,7 g Isoamyljodid werden in 40 ccm Xylol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum und Abtrennen des nicht umgesetzten Belladonnins wird die gebildete quaternäre Verbindung aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,7g Belladonnin-bis-jodisoamylat vom Schmelzpunkt 234 bis 236°. Das UV-Absorptions-Maximum liegt bei 259 my. Die Extinktion E ; m bei dieser Wellenlänge beträgt 4,8.5. 4.0 g of belladonnin and 9.7 g of isoamyl iodide are dissolved in 40 cc of xylene Boiled under reflux for 4 hours. After evaporation in vacuo and separating the unreacted belladonnin becomes the quaternary compound formed recrystallized from methanol. 2.7 g of Belladonnin bis-iodisoamylate are obtained Melting point 234 to 236 °. The UV absorption maximum is 259 my. The absorbance E; m at this wavelength is 4.8.

6. 4,0 g Belladonnin und 6,2g Benzylchlorid werden in 40 ccm Xylol einige Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung liefert 2,9 g des Belladonninbis-chlorbenzylats. E; m für beide Maxima beträgt ii,3.6. 4.0 g of belladonnin and 6.2 g of benzyl chloride are dissolved in 40 cc of xylene refluxed for a few hours. Work-up yields 2.9 g of the belladonnin bis-chlorobenzylate. E; m for both maxima is ii, 3.

7. 5,4 g Belladonnin werden in ioo ccm Benzol mit 25 g Dimethylsulfat 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Benzols, Herauslösen von Dimethylsulfat und unverändertem Belladonnin durch Äther werden 6 g quaternäres Salz erhalten, welches nach dem Umkristallisieren aus Wasser-Aceton bei 124 bis i26° schmilzt. E; m für beide Maxima = 5,3- 8. Eine Lösung von 5,4 g Apoatropin und 22 g Äthylbromid in ioo ccm Alkohol wird mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. 5 g des so erhaltenen Apoatropinbromäthylats werden wenige Minuten über 18o' erhitzt. Die Schmelze wird aus Wasser-Aceton umkristallisiert. Man erhält o,8 g Belladonnin-bis-bromäthylat mit den im Beispiel 3 genannten Konstanten.7. 5.4 g of belladonnin are refluxed for 6 hours in 100 cc of benzene with 25 g of dimethyl sulfate. After distilling off the benzene, dissolving out dimethyl sulfate and unchanged belladonnin with ether, 6 g of quaternary salt are obtained which, after recrystallization from water-acetone, melts at 124 ° to 126 °. E; m for both maxima = 5.3- 8. A solution of 5.4 g of apoatropin and 22 g of ethyl bromide in 100 cc of alcohol is refluxed for several hours. 5 g of the apoatropine bromoethylate thus obtained are heated for a few minutes over 180 '. The melt is recrystallized from water-acetone. 0.8 g of belladonnin bis-bromoethylate with the constants mentioned in Example 3 are obtained.

9. Aus Tropin und Äthylbromid erhält man durch längeres Kochen N-Äthyltropiniumbromid. 25 g dieser Substanz werden mit So g eines Gemisches aus a- und ß-Isatropasäure sowie 2o ccm Wasser unter Rühren auf Temperaturen über ioo° erhitzt. In die Schmelze wird einige Stunden trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das entstehende und das schon vorhandene Wasser wird dabei laufend abdestilliert. Der Rückstand wird nach Entfernen der nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien aus Wasser-Aceton umkristallisiert. Es «erden io g Belladonnin-bis-bromäthylat vom Schmelzpunkt 98 bis ioi° erhalten.9. N-Ethyltropinium bromide is obtained from tropine and ethyl bromide by prolonged boiling. 25 g of this substance are mixed with So g of a mixture of a- and ß-isatropic acid and 20 ccm of water heated to temperatures above 100 ° with stirring. In the melt dry hydrogen chloride gas is passed in for a few hours. The emerging and the water that is already present is continuously distilled off. The residue will recrystallized from water-acetone after removing the unreacted starting materials. 10 g of belladonnin bis-bromoethylate with a melting point of 98 to 10 ° are obtained.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the production of curare-like effects quaternary salts, characterized in that one uses belladonnin or its precursors with 1/2 to i mol of an alkylating agent per nitrogen atom under the conditions converts the formation of quaternary ammonium salts, with one in the case of use of preliminary stages of belladonnin as the starting product, these at the same time or later to the belladonnin descendant converts.

2. The method according to claim i, characterized in that that apoatropine with 1 / Z to 1 mol of an alkylating agent to the quaternary ammonium salt converts and the product obtained by vigorous heating in the corresponding transferred to the quaternary ammonium salt of belladonnin.

3. The method according to claim i, characterized in that one has 2 moles of tropine or pseudotropine with 1 to 2 moles of one Reacts alkylating agent and the reaction product with i mole of isatropic acid or Esterified 2 moles of atrolactic acid.

4. The method according to claim i to 3, characterized in that that as the alkylating agent, alkyl or aralkyl esters of a strong inorganic acid be used, e.g. B. monohalides of the alkyl or aralkyl series.

5. Procedure according to claim i, characterized in that the reaction with the alkylating agent takes place in the presence or absence of a solvent.