DE894846C

DE894846C - Process for the preparation of ª ‡, ª ‡ -Diphenyl-ª ‡ -aethoxyessigsaeure-ª ‰ '- dimethylaminoaethyl ester

Info

Publication number: DE894846C
Application number: DEB17685A
Authority: DE
Inventors: Franz Dr Adickes
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1951-11-14
Filing date: 1951-11-15
Publication date: 1953-10-29

Description

Verfahren zur Herstellung von a, a-Diphenyl-a-äthoxyessigsäureß'-dimethylaminoäthylester Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines zentral wirkenden Analgetikums, nämlich der Verbindung a, a-Diphenyl-a-äthoxyessigsäure-,6'-,dimethylaminoäthylester, der Formel Erfindungsgemäß wird diese neue Verbindung erhalten, indem man die Hydroxylgruppe der Ben zilsäure bzw. deren funktionelle Derivate mjit Ätthylalkohol veräfhert und die Carboxylgruppe mit Dimethylaminoäthanol verestert. Die Verätherung der Hydroxylgruppe kann vor oder nach der Veresterung der Carboxylgruppe erfolgen.The invention relates to a process for the production of a centrally acting analgesic, namely the compound a, a-diphenyl-a-ethoxyacetic acid, 6 '-, dimethylaminoethyl ester, of the formula According to the invention, this new compound is obtained by etherifying the hydroxyl group of benzilic acid or its functional derivatives with ethyl alcohol and esterifying the carboxyl group with dimethylaminoethanol. The etherification of the hydroxyl group can take place before or after the esterification of the carboxyl group.

Bei der Durchführung -des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die üblichen Veresterungsmethoden angewandt. Die Umsetzung von Säure und Am@inoalkohol kann z. B. mit oder ohne Katalysatoren vorgenommen werden. Gewünschtenfalls kann man das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation: entfernen. An Stelle der Säure kann man auch,das Säurechlorid mit dem Aminoalkohol, gegebenenfalls bei Anwesenheit von organischen Basen, oder mit dessen Alkalialkoholat umsetzen. Ferner 'kann man ein. Salz der Benzilsäure, insbesondere ein Alkalisalz, mit einem Mineralsäureester des Aminoal.kohols zur Reaktion. bringen, wobei man die Umsetzung in hydroxylfreienLösunäsmitteln unter Zusatz von wasserfreien. Alkalikarbonaten vornehmen kann. Schließlich kann man auch die üblichen Umesterungsverfahren zur Anwendung bringen.When carrying out the method according to the invention, the usual esterification methods applied. The implementation of acid and amino alcohol can e.g. B. be made with or without catalysts. If desired, can the water formed is removed by azeotropic distillation:. Instead of Acid can also be used, the acid chloride with the amino alcohol, if appropriate in the presence of organic bases, or react with its alkali alcoholate. Furthermore 'one can a. Salt of benzilic acid, in particular an alkali salt, with a mineral acid ester of the amino alcohol to the reaction. bring the reaction in hydroxyl-free solvents under Addition of anhydrous. Can make alkali carbonates. After all, you can too apply the usual transesterification processes.

Auch die Verätherung der Hydroxylgruppe erfolgt nach üblichen Methoden. Die Benzilsäure oder ein Carboxylderivat derselben kann beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, deren Alkoholaten oder Amiden oder mit metallorganischen Verbindungen in das entsprechende Alkoholat verwandelt und dann. .mit der halogensubstituierten Verätherungskomponente umgesetzt werden. Man kann aber auch von Diphenylchloressigsäure bzw. deren Carboxylderivaten ausgehen und sie mit Äthylalkohol allein oder mit Äthylaten, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Stoffen wie Carbonaten ein- oder zwehvertiger Metalle oder Pyridin, umsetzen.The hydroxyl group is also etherified by customary methods. The benzilic acid or a carboxyl derivative thereof can, for example, with alkali or alkaline earth metals, their alcoholates or amides or with organometallic Compounds transformed into the corresponding alcoholate and then. .with the halogen-substituted Etherification component are implemented. But you can also use diphenylchloroacetic acid or their carboxyl derivatives run out and they with ethyl alcohol alone or with ethylates, optionally in the presence of acid-binding substances such as carbonates or more difficult metals or pyridine.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß bei der Veresterung der Carboxylgruppe die Einführung der Stickstoffgruppe erst, nach erfolgter Reaktion durch Austausch von Halogen in dem zur Veresterung dienenden Körper oder durch Addition oder durch andere bekannte Verfahren erfolgt. Es ist auch möglich, die Carboxylgruppe mit Aminoäthanol oder einem seiner reaktionsfähigen Ester, z. B. Chlorid, Schwefelsäureester usw., zu verestern und die primäre Aminogruppe anschließend zu methy-1 ieren.The method according to the invention can also be carried out in the manner that in the esterification of the carboxyl group the introduction of the nitrogen group only after the reaction has taken place by exchanging halogen in the esterification serving body or by addition or by other known methods. It is also possible to change the carboxyl group with aminoethanol or one of its reactive Esters, e.g. B. chloride, sulfuric acid ester, etc. to esterify and the primary amino group then to methy-1 ieren.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene neue Verbindung ist pharmakologisch und therapeutisch von großem Interesse. Neben einer merklichen lakalanästhetischen Wirkung weist sie eine ganz überragende zentralanalgetischeWlrkung ohne Atemlähmung bei weitgehender Ungiftigkeit auf. In der schweizerischen Patentschrift 262 431 ist zwar ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (R bedeutet einen Alkylrest, R2 und R3 j e einen aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Rest untd! R1 je einen substituierten oder unsubstituierten Fthenylring) beschrieben, von denen angegeben wird, daß sie spasmolytische Wirkung besitzen. Jedoch ist, obwohl die erfindungsgemäße Verbindung unter die allgemeine Formel der in der erwähnten Patentschrift beschriebenen Verbindungen fällt, aus der genannten Patentschrift nicht zu entnehmen., daß eine Verbindung, bei der R = C9 H5, R1 = Phenyl und R2 und R3 = Methyl sind, eine besondere Bedeutung besitzt oder gar zentralanalgetische Wirkung aufweist. In einer wissenschaftlichen Arbeit (vgl. Helv. Chim. Acta, 3q., S. 373ff [1951], die sich mit den. in der schweizerischen Patentschrift 262 43a beschriebenen Verbindungen beschäftigt, ist eine große Anzahl von, Verbindungen untersucht worden, die unter die in der genannten schweizerischen Patentschrift angegebene allgemeine Formel fallen. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde jedoch anscheinend weder untersucht noch hergestellt, und aus dem Untersuchungsergebnis der überprüften Substanzen geht hervor, daß ihre Wirksamkeit als Spasmolytika sich im Rahmen der Wirksamkeit bekannter Präparate bewegt.The new compound obtained by the process of the invention is of great pharmacological and therapeutic interest. In addition to a noticeable lacal anesthetic effect, it has an outstanding central analgesic effect without respiratory paralysis and largely non-toxic. In the Swiss patent specification 262 431 there is a process for the preparation of compounds of the formula (R denotes an alkyl radical, R2 and R3 each an aliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic radical and R1 each a substituted or unsubstituted thenyl ring), which are stated to have spasmolytic effects. However, although the compound according to the invention falls under the general formula of the compounds described in the cited patent, it cannot be inferred from the cited patent that a compound in which R = C9 H5, R1 = phenyl and R2 and R3 = methyl , has a special meaning or even has a central analgesic effect. In a scientific work (cf. Helv. Chim. Acta, 3q., Pp. 373ff [1951], which deals with the compounds described in Swiss patent specification 262 43a, a large number of compounds have been investigated which are listed under However, the compound according to the invention was apparently neither investigated nor produced, and the test results of the substances tested show that their effectiveness as antispasmodics is within the scope of the effectiveness of known preparations.

Es ist als durchaus überraschend zu betrachten, daß der a, a-Dipfienyl-a-äthoxyessigsäure-g-dimet%ylaminoäthylester sich ;gegenüber seinen Homologen exceptionell verhält und eine unerwartete zentralanalgetische Wirkung besitzt. Besonders beachtlich ist die weitgehende Ungiftigkeit.. Die letale Dosis (Ir D 5o) bei weißen Mäusen beträgt subcutan Zoo mg/kg und peroral 65o, mg/lkg. Bei den homologen Äthern hingegen, welche statt der Äthoxygruppe die Methoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder n-Butyloxygruppe tragen, ist ein starker Wirkungsabfall festzustellen. Diese Substanzen besitzen keinerlei lokalanästhetische oder gar zentralanalgetische Wirkung. Auch eine Variation der am Stickstoff .gebundenen Methylreste, z. B. der Ersatz durch Äthylgruppen führt zu. einem sehr starken Wirkungsabfall. Die erfindungsgemäße Substanz fällt also bezüglich ihres pharmakologischen Verhaltens ganz aus, dem Rahmen der ähnlich konstituierten bekannten Verbindungen.It is to be regarded as quite surprising that the α, α-dipfienyl-α-ethoxyacetic acid-g-dimet% ylaminoethyl ester behaves exceptionally towards its homologues and an unexpected central analgesic Has an effect. The fact that it is largely non-toxic is particularly noteworthy. The lethal one The dose (Ir D 50) in white mice is zoo mg / kg subcutaneously and 65o mg / lkg perorally. In the case of the homologous ethers, however, which instead of the ethoxy group are methoxy, propoxy, Carrying an isopropoxy or n-butyloxy group, a strong decrease in effectiveness can be observed. These substances have no local anesthetic or even central analgesic Effect. A variation of the methyl radicals bound to nitrogen, e.g. B. the Replacement by ethyl groups leads to. a very strong decrease in effectiveness. The inventive With regard to its pharmacological behavior, the substance falls out completely within the framework of the similarly constituted known compounds.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens soll nun an Hand von zwei Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. Hierbei sind zwei besonders vorteilhafte Arbeitsweisen beschrieben.The implementation of the method according to the invention should now be carried out by hand are explained in more detail by two exemplary embodiments. Here two are special advantageous ways of working described.

Im Beispiel i wird von der freien Säure ausgegangen und diese veräthert und anschließend mit einem basischen Rest verestert. Im Beispiel 2 ist eine weitere vorteilhafte Arbeitsweise beschrseben, bei der von dem basischen Ester der Diphenylchloressigsäure ausgegangen wird, der sich in Gegenwart von Calciumcarbonat mit Äthanol veräthern läßt. Es ist ersichtlich, daß sich diese beiden Arbeitsweisen von dem Verfähre@n der schweizerischen Patentschrift 262 431 dadurch unterscheiden, daß man die erste Vereiterung der Diphenylhalogenessigsäure und deren spätere Verseifung auf diese Weise ersparen kann.In example i the starting point is the free acid and this is etherified and then esterified with a basic residue. In example 2 there is another Describe advantageous working method in the case of the basic ester of diphenylchloroacetic acid is assumed, which etherify with ethanol in the presence of calcium carbonate leaves. It can be seen that these two modes of operation differ from the method @ n the Swiss patent specification 262 431 distinguish by the fact that one has the first Suppuration of diphenylhaloacetic acid and its subsequent saponification on this Way can save.

Beispiels In 450 ccm absolutem Äthanol wurden 23 g Natrium gelöst und mit 1239 (1/2 Mol) Diphenylchloressigsäure oder Diphenylbromessigsätzre 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, und der Alkohol wurde dann ab,destilliert, zuletzt im Vakuum. Der in Wasser gelöste Rückstand wurde ausgeäthert, dann angesäuert und wieder ausgeäthert. Der Ätherrückstand" etwa Zoo g, wurde aus Äthanol umkristallisiert und noch nicht ganz analysenrein mit dem F. = i io bis i i i ' (nach Literaturangaben um 11¢°) weiterverarbeitet.Example 23 g of sodium were dissolved in 450 cc of absolute ethanol and with 1239 (1/2 mole) diphenylchloroacetic acid or diphenylbromoacetic acid 1/2 Heated on the water bath for hour, and the alcohol was then removed, distilled, last in a vacuum. The residue dissolved in water was extracted with ether, then acidified and etherified again. The ether residue "about zoo g" was recrystallized from ethanol and not yet completely analytically pure with the F. = i io to i i i '(according to literature processed by 11 ¢ °).

25 g der Äthylätherbenzidsäure wurden in ioo ccm Aceton mit 2o g Kaliumcarbonat und. 13 g Chloräthyldimeühylamin 214 Stunden auf dem Wasserbad gekocht. Das Aceton wurde ahdestilliert und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt, die alkalische Lösung nachmals ausgeäthert und der Äther mit 2-n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion extrahiert. Die saure Lösung wurde im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand, Ben.zilsäure-äthyl-äther-ß-,dim-ethylam.inoäthylester-hyd'rochlori@d, aus Äthanol umkristallisiert. F.= 165 bis z66° (6@5 '/oder Theorie). Beispiele 35,5'g (1/1o Mol) Diphenylchloressigsäure-ß--dimethylaminoäthylester-hydrochlorid wurden in 400 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit 2,0 g (z/10 Mol ) Calciumcarbonat am Rückfiußkühler 2.4 Stunden auf dem siedenden Wasserbad gerührt. Die Salze wurden abgesaugt, der Alkohol, zuletzt im Vakuum, abdestilliert und der Rückstand zwischen 2 n-Sodalösung und Äther verteilt. DerÄther wurde mit 2 -n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion ausgezogen und diese Lösung im Vakuum zur Trockne gebracht. Nach der Umkristallisation aus Äthanol wurden etwa 70°/o der Theorie an Benzilsäure-äthyläther-ß-dimethylaminoäthyle-sterhydrochlorid erhalten. F. = r65 bis r67°. 25 g of ethyl ether benzidic acid were dissolved in 100 ccm of acetone with 2o g of potassium carbonate and. 13 g of Chloräthyldimeühylamin boiled on a water bath for 214 hours. The acetone was distilled off and the residue was partitioned between ether and water, the alkaline solution was subsequently extracted with ether and the ether was extracted with 2N hydrochloric acid until it reacted with Congo acid. The acidic solution was brought to dryness in vacuo and the residue, benzilsic acid-äthyl-äther-ß-, dim-ethylam.inoäthylester-hyd'rochlori @ d, recrystallized from ethanol. F. = 165 to z66 ° (6 @ 5 '/ or theory). EXAMPLES 35.5 g (1/10 mol) of diphenylchloroacetic acid ß-dimethylaminoethyl ester hydrochloride were dissolved in 400 cc of absolute ethanol and stirred with 2.0 g (2/10 mol) of calcium carbonate on the reflux condenser for 2.4 hours on the boiling water bath. The salts were filtered off with suction, the alcohol was distilled off, finally in vacuo, and the residue was partitioned between 2N soda solution and ether. The ether was extracted with 2N hydrochloric acid until a Congo acid reaction was achieved and this solution was brought to dryness in vacuo. After recrystallization from ethanol, about 70% of theory of benzilic acid ethyl ether β-dimethylaminoethyl ester hydrochloride was obtained. F. = r65 to r67 °.

Claims

PATENT CLAIMS:. r. Process for the preparation of v011 u, a-Diphenyl-a-ethoxyesdgic acid -ß '-rdimeth.ylaminoäthylester of the formula characterized in that benzilic acid or its functional derivatives are etherified on the hydroxyl group with ethyl alcohol and esterified on the carboxyl group with dimethylaminoethanol, the etherification and esterification being carried out using customary methods.

2. The method according to claim z, characterized in that the etherification the hydroxyl group before or after the esterification of the carboxyl group.