DE1232962B - Process for the production of new alpha-alkoxybenzilsaeurederivaten with branched alkoxy chain or their salts with physiologically compatible acids - Google Patents
Process for the production of new alpha-alkoxybenzilsaeurederivaten with branched alkoxy chain or their salts with physiologically compatible acidsInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WIW PATENTAMTFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY GERMAN WIW PATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. α.:Int. α .:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:Number:
File number:
Registration date:
Display day:
C07cC07c
C07d
Deutsche Kl.: 12 ο-27C07d
German class: 12 ο-27
ißeat
4Z q 2Z /0Λ4Z q 2Z / 0Λ
K47946IVb/12o
11. Oktober 1962
26. Januar 1967K47946IVb / 12o
October 11, 1962
January 26, 1967
Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit der Synthese neuer «-Alkoxybenzilsäurederivate mit verzweigter Alkoxykette oder deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren der allgemeinen FormelThe present invention is concerned with the synthesis of new -alkoxybenzilic acid derivatives with branched Alkoxy chain or its salts with physiologically acceptable acids of the general formula
COXCOX
R /R2 R / R 2
O — CH2 — C -^CHjn — CH3 O - CH 2 - C - ^ CHj n - CH 3
RiRi
in welcher R bis R2 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R bis R2 ein Alkylrest ist, η gleich 1 bis 3 ist, X eine Dialkylaminoalkoxy- oder Amidogruppe bedeutet.in which R to R 2 are hydrogen atoms or alkyl radicals having 1 to 2 carbon atoms, at least one of the radicals R to R 2 being an alkyl radical, η being 1 to 3, X being a dialkylaminoalkoxy or amido group.
Als esterbildende Alkohole kommen erfindungsgemäß Alkanolamine, wie Dimethylaminoäthanol, β - Dimethylaminopropanol, β - Methyl - γ - dimethylaminopropanol oder /i-Diäthylaminoäthanol in Betracht. Als Amidgruppen bildende Verbindungen eignen sich die bekannten Amine, wieAccording to the invention, alkanolamines such as dimethylaminoethanol, β -dimethylaminopropanol, β- methyl- γ- dimethylaminopropanol or / i-diethylaminoethanol come into consideration as ester-forming alcohols. The known amines, such as
/R3 / R 3
HN;HN;
in welchen R5 und Ri Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R5 in which R 5 and Ri denote hydrogen atoms or alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, or R 5
HN — (CH2),,, — N<HN - (CH 2 ) ,,, - N <
in welchen Rj bis R7 Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten und m gleich 2 bis 3 ist, also z. B. N,N - Dimethylpropylendiamin, Ν',Ν,Ν - Trimethyläthylendiamin. Es wurde gefunden, daß diese noch unbekannte Körperklasse nach an sich bekannten Methoden und Verfahren hergestellt werden kann, wie:in which Rj to R7 denote hydrogen atoms or alkyl radicals and m is 2 to 3, so z. B. N, N - dimethylpropylenediamine, Ν ', Ν, Ν - trimethylethylenediamine. It has been found that this as yet unknown body class can be produced by methods and processes known per se, such as:
a) Veresterung oder Amidierung von «-Alkoxybenzilsäuren der nachfolgenden Formela) Esterification or amidation of «-alkoxybenzilic acids the formula below
R /R2 R / R 2
O —CH2-C—\CH/„ —CH3 RiO —CH 2 —C— \ CH / "—CH 3 Ri
Verfahren zur Herstellung von neuen
a-Alkoxybenzilsäurederivaten mit verzweigter
Alkoxykette oder deren Salzen mit physiologisch verträglichen SäurenMethod of making new
a-Alkoxybenzilsäurederivaten with branched
Alkoxy chain or its salts with physiologically compatible acids
Anmelder:Applicant:
Dipl.-Chem. Dr. Josef Klosa,Dipl.-Chem. Dr. Josef Klosa,
Berlin 37, Jänickestr. 13Berlin 37, Janickestr. 13th
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Josef Klosa, BerlinNamed as inventor:
Dipl.-Chem. Dr. Josef Klosa, Berlin
in welcher R bis R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, mit aliphatischen Alkoholen bei Gegenwart von Säuren, wie konzentrierter Schwefelsäure oder durch Kochen der Säuren, mit Dialkylaminoalkylchloriden in Isopropanol oder durch Umsatz der entsprechenden funktionellen Derivate, wie Halogeniden oder Ester mit Alkoholen, Alkanolaminen oder Aminen. Als Alkanolamine kommen in Frage: /i-Dimethylaminoäthanol, β - Diäthylaminoäthanol oder 4 - Hydroxy-1-methylpiperidin; als funktioneile Derivate dieser Alkohole, die mit freien «-Alkoxybenzilsäuren gekocht werden, sind zu nennen: p'-Dimethylaminoäthylchlorid, /i-Diäthylaminoäthylchlorid, β - Dimethylaminoisopropylaminopropylchlorid oder α - Dimethylaminopropylchlorid. in which R to R2 have the abovementioned meaning, with aliphatic alcohols in the presence of acids such as concentrated sulfuric acid or by boiling the acids, with dialkylaminoalkyl chlorides in isopropanol or by reacting the corresponding functional derivatives such as halides or esters with alcohols, alkanolamines or amines. Possible alkanolamines are: i-dimethylaminoethanol, β -diethylaminoethanol or 4-hydroxy-1-methylpiperidine; Functional derivatives of these alcohols which are boiled with free -alkoxybenzilic acids are: p'-dimethylaminoethyl chloride, / i-diethylaminoethyl chloride, β- dimethylaminoisopropylaminopropyl chloride or α-dimethylaminopropyl chloride.
Als verzweigte α - Alkoxybenzilsäuren werden mit Vorzug verwendet: a-(2-Äthyl-butoxy)-benzilsäure und a-(2,2,4-Trimethylpentoxy)-benzilsäure. The following branched α-alkoxybenzilic acids are used with preference: α- (2-ethyl-butoxy) -benzilic acid and α- (2,2,4-trimethylpentoxy) benzilic acid.
Zur Amidierung der genannten Säuren (II) können Ammoniak, Alkylamine, wie Diethylamin, n-Butylamin, ringgeschlossene Amine, wie Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin, Alkylendiamine, wie Ν,Ν-Dimethylpropylendiamin, N,N - Diäthylendiamin, Ν',Ν,Ν - Trimethyläthylendiamin, β - Piperidinoäthylamin oder /i-Morpholinoäthylamin verwendet werden.To amidate the acids (II) mentioned, ammonia, alkylamines such as diethylamine, n-butylamine, ring-closed amines such as piperidine, morpholine or N-methylpiperazine, alkylenediamines such as Ν, Ν-dimethylpropylenediamine, N, N - diethylenediamine, Ν ', Ν, Ν - trimethylethylenediamine, β - piperidinoethylamine or / i-morpholinoethylamine can be used.
609 759'439609 759,439
b) Veratherung von α-Halogenbenzilsauredenvaten der nachstehenden Konstitutionb) Etherification of α-halobenzilsic acid derivatives of the constitution below
in welcher X die obengenannte Bedeutung besitzt, mit verzweigten Alkanolen, vorzüglich 2-Äthylbutanol, und 2,2,4-Tnmethylpentanol, wobei die Veratherung entweder direkt durch Kochen der obengenannten Ester oder Amide oder in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Reagenzien, wie Alkali- oder Erdalkahhydroxyden oder deren Carbonaten, erfolgen kannin which X has the above meaning has, with branched alkanols, especially 2-ethylbutanol, and 2,2,4-methylpentanol, the etherification either directly by boiling the above esters or amides or in the presence of hydrogen halide Reagents, such as alkali or alkaline earth hydroxides or their carbonates, can be carried out
Es wurde nun gefunden, daß die vorliegende erfindungsgemaß herstellbare Korperklasse vorzügliche pharmakodynamische Eigenschaften bei einer erstaunlich geringen Toxizitat besitztIt has now been found that the present invention manufacturable body class excellent pharmacodynamic properties with an astonishingly has low toxicity
Vertreter der vorliegenden erfindungsgemaßen Korperklasse besitzen eine hohe analgetische, spasmolytische und antikonvulsive AktivitätRepresentatives of the present body class according to the invention have a high analgesic, spasmolytic and anticonvulsant activity
Es sind bereits a-Alkoxybenzilsaurealkanolaminester hergestellt worden, wie ζ B «-Äthoxybenzilsaure-ß-dimethylaminoathylester (deutsches Patent 896 846 — Substanz I), die sich durch eine gute analgetische Wirkung auszeichnen Ein jeder Ersatz der a-Äthoxygruppe in der Benzilsäure fuhrt jedoch zu einer Verminderung bis zur vollständigen Ausloschung der analgetischen Wirkung Es sind entsprechende a - Butoxybenzilsaure - β - dimethylammoathylester analgetisch praktisch unwirksam, das gleiche gilt von den entsprechenden Isobutoxy- oder Isopropyloxybenzilsaureestern Um so überraschender ist es, daß die entsprechenden «-(2-Äthylbutoxy)-benzilsauredialkylenaminoalkylester, wie «-(2-Äthylbutoxy) - benzilsäure - β - methyl - j - dimethylaminopropylester (Substanz III der folgenden Tabelle) sich durch hohe analgetische Aktivität auszeichnen Es sollen die pharmakologischen Daten in einer Tabelle gegenübergestellt werdenΑ-Alkoxybenzilsaurealkanolaminester have already been prepared, such as ζ B «-äthoxybenzilsaure-ß-dimethylaminoethylester (German patent 896 846 - substance I), which are characterized by a good analgesic effect a reduction until complete Ausloschung the analgesic effect are corresponding a - Butoxybenzilsaure - β - dimethylammoathylester analgesic practically ineffective, the same is true of the corresponding isobutoxy or Isopropyloxybenzilsaureestern All the more surprising is that the corresponding "- (2-Äthylbutoxy) - dialkyleneaminoalkyl benzils, such as «- (2-ethylbutoxy) - benzilic acid - β - methyl - j - dimethylaminopropyl ester (substance III in the following table), are characterized by high analgesic activity. The pharmacological data are to be compared in a table
Die DL1O wurde subcutan an weißen Mausen nach Karber (Naunyn, Schmiedebergs Archiv, Bd 162, S 480 [1931]) bestimmt Die Bestimmung der Analgesie erfolgte nach bekannten Methoden an der Maus wie am Kaninchen, jedoch wurden nur die Werte angeführt, die bei der Maus erzielt wurdenThe DL 1 O was subcutaneously determined on white mice after Karber (Naunyn, Schmiedeberg's Archives, Vol 162, S 480 [1931]) the provision of analgesia was carried out according to known methods in the mouse as the rabbit, but only the values have been given, the in the mouse
Als Wert wird fur die Vergleichskorper Morphiumsulfat 1 gesetztThe value used for the comparative bodies is morphine sulfate 1 set
Substanz ISubstance I.
a - Äthoxybenzilsaure - β - dimethylamine - athylester nach deutschem Patent 896 846 als Hydrochlond a - Ethoxybenzilsaure - β - dimethylamine - ethyl ester according to German patent 896 846 as hydrochloride
Substanz IISubstance II
a-(2-Äthylbutoxy)-benzilsaure-ß-dimethylaminoester als Hydrochlonda- (2-Ethylbutoxy) -benzilic acid-ß-dimethylaminoester as hydrochloride
Substanz IIISubstance III
a - (2 - Äthylbutoxy) - benzilsäure - (i - methyl- γ - dimethylaminopropylester als Hydrochlond a - (2 - Ethylbutoxy) - benzilic acid - (i - methyl - γ - dimethylaminopropyl ester as hydrochloride
Substanz IVSubstance IV
a -(2 - Methylbutoxy) - benzilsauredimethylaminoathylester als Hydrochlond a - (2-methylbutoxy) -benzilsauredimethylaminoethylester as hydrochloride
Substanz VSubstance V
a-(2-Athylbutoxy)-benzilsaure-N,N,N-tnmethylathylenamid als Hydrochlondα- (2-Ethylbutoxy) -benzilic acid-N, N, N-t-methylethylene amide as hydrochloride
Daraus ist ersichtlich, daß Vertreter der neuen Korperklasse gegenüber bekannten Stoffen eine mehrfache Überlegenheit pharmakologischer Eigenschäften besitzenFrom this it can be seen that representatives of the new body class have a multiple superiority of pharmacological properties own
Die Vertreter der neuen erfindungsgemaßen Korperklasse — Substanzen II bis V — zeigen eine starke antikonvulsive Wirkung, sie wirken im Gegensatz zu Morphin, welches die Atmung hemmt und lahmt, atemfordernd und vermögen im Tierversuch sogar die durch Morphium geschadigte Atmung anzuregen Sie besitzen also eine atemanregende WirkungThe representatives of the new body class according to the invention - Substances II to V - show a strong anticonvulsant effect, they work in contrast to morphine, which inhibits and paralyzes breathing, Breath-demanding and even able to stimulate breathing damaged by morphine in animal experiments So they have a breathtaking effect
Die neuen erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung findenThe new compounds which can be prepared according to the invention should be used as a remedy
Es soll an einigen Beispielen die Herstellung von Vertretern der neuen erfindungsgemaßen Verbindungsklasse gezeigt werdenA few examples are intended to illustrate the preparation of representatives of the new class of compounds according to the invention to be shown
in mg/kgAna
in mg / kg
gesie
Morphium
1utxutan
Gesie
morphine
1
Meersch>
BdCl >
Papa
verin
1Fun
Meersch>
BdCl>
father
verin
1
leinenen
AcUyI-
cholin
Atropin
100lolysis
linen
AcUyI-
choline
Atropine
100
(deutsches Patent
896 846)
IMorphine
(German patent
896 846)
I.
0,21
0.2
18 g α - Chlor - benzilsäure - {ß - dimethylaminoathyl)-esterhydrochlond werden unter Rühren mit 25 ml 2-Äthylbutanol 5 bis 8 Stunden auf 90 bis 105 C erhitzt18 g of α - chloro - benzilic acid - {ß - dimethylaminoethyl) ester hydrochloride are heated to 90 to 105 ° C. for 5 to 8 hours with 25 ml of 2-ethylbutanol while stirring
Es ist hierbei zweckmäßig, die abgespaltene Salzsaure durch einen schwachen Luftstrom auszublasen Nach beendeter Erwärmung kühlt man ab und versetzt mit dem doppelten bis dreifachen Volumen Äther, wonach sich ein öl abscheidet, welches alsbald kristallisiert, welches nach 6 bis 8 Stunden Stehenlassen abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet wird F 112 bis 114°C, Ausbeute 17 g Die Kristalle werden aus möglichst wenig warmemIt is useful here to remove the hydrochloric acid blow it out with a weak air stream. After heating is complete, cool down and add with twice to three times the volume of ether, after which an oil separates, which immediately crystallized, which sucked off after 6 to 8 hours standing, washed with ether and F 112 to 114 ° C. is dried, yield 17 g The crystals are made from as little warm as possible
Isopropanol unter Zusatz von Äther umkristalhsiert F 143 bis 145°CIsopropanol recrystallized with the addition of ether F 143 to 145 ° C
Es wird a-(2-Äthylbutoxy)-benzilsaure-//-dimethylaminoathylester-hydrochlond erhalten Die freie Base ist ein öl Analog werden erhaltenIt becomes a- (2-ethylbutoxy) -benzilsaure - // - dimethylaminoethylester-hydrochloride The free base is an oil analog are obtained
aus α-Chlorbenzilsaure-i/i-methyl-y-dimethylaminopropyl)-ester-hydrochlorid und 2-Äthylbutanol a-(Äthylbutoxy)-benzilsaure-(u-methyl- γ - dimethylamino - propyl) - esterhydrochlond vom F 124 bis 126°C, die freie Base ist ein öl,from α-chlorobenzilic acid-i / i-methyl-y-dimethylaminopropyl) ester hydrochloride and 2-ethylbutanol a- (ethylbutoxy) -benzilsaure- (u-methyl- γ - dimethylamino - propyl) - ester hydrochloride from F 124 to 126 ° C, the free base is an oil,
6^ aus 2,2,4 - Trimethylpentanol « - (2,2,4 - Tn- 6 ^ from 2,2,4 - trimethylpentanol «- (2,2,4 - Tn-
methylpentyloxy) - benzilsäure - [ß - methyl - > - (dimethylaminopropyl]-ester-hydrochlond, F 128 bis 130 C, die freie Base ist ein öl,methylpentyloxy) - benzilic acid - [ß - methyl -> - (dimethylaminopropyl] ester hydrochloride, F 128 to 130 C, the free base is an oil,
aus a-Chlorbenzilsäure-(/i-dimethylaminoisopropyl)
- esterhydrochlorid und 2 - Äthylbutanol <i-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäure-(ß-dimethylaminopropyl)-ester-hydrochlorid,
F. 173 bis 175"C; aus a - Chlorbenzilsäure - [1 - methyl - piperidyloxy-(4)]-ester-hydrochlorid
a-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäure - [1 - methyl - piperidyl) - (4)] - esterhydrochlorid,
F. 181 bis 183C;
analog wird erhalten: a-(2,24-Trimethylpentoxy)-benzilsäure
-(ß - dimethylaminoäthyl) - ester - hy- ίο drochlorid; F. 178 bis 180C.of a-Chlorbenzilsäure - (/ i-dimethylaminoisopropyl) - esterhydrochlorid and 2 - Äthylbutanol <i- (2-Äthylbutoxy) -benzilsäure- (ß-dimethylaminopropyl) ester hydrochloride, mp 173-175 "C; from a - Chlorbenzilsäure - [1 - methyl - piperidyloxy (4)] - ester hydrochloride a- (2-ethylbutoxy) benzilic acid - [1 - methyl - piperidyl) - (4)] - ester hydrochloride, m.p. 181 to 183C;
analogously the following is obtained: a- (2,24-trimethylpentoxy) benzilic acid - (ß - dimethylaminoethyl) - ester - hydrochloride; F. 178 to 180C.
a) 10 g a-(2-ÄthyIbutoxy)-benzilsäure-ß-dimethylaminoäthylester-hydrochlorid werden in 100 ml einer 15%igen methanolischen Kalilauge 2 bis 3 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das gesamte Reaktionsgemisch in einer Eindampfschale auf dem Wasserbad zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und angesäuert. Es fällt ein öl aus, welches mit Äther aufgenommen wird. Nach Verdampfen des Äthers und Stehenlassen des Rückstandes im Eisschrank erstarrt das öl kristallin; F. 98 bis 100 C; nach Umkristallisieren aus Methanol und Wasser beträgt der F. 103 bis 1050C und die Ausbeute etwa 6 g an «-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäure.a) 10 g of a- (2-ÄthyIbutoxy) -benzilsäure-ß-dimethylaminoethyl ester hydrochloride are heated in 100 ml of a 15% methanolic potassium hydroxide solution for 2 to 3 hours on a water bath under reflux. The entire reaction mixture is then evaporated to dryness in an evaporation dish on a water bath, the residue is taken up in water and acidified. An oil precipitates out, which is absorbed with ether. After the ether has evaporated and the residue left to stand in the refrigerator, the oil solidifies in crystalline form; M.p. 98 to 100 ° C; after recrystallization from methanol and water of F. is 103 to 105 0 C, and the yield about 6 g of "- (2-Äthylbutoxy) -benzilsäure.
Analog wird aus a-(2,2,4-Trimethylpentyloxy)-benzilsäure-ß-dimethylaminoäthylester-bydrochlorid die α - (2,24 - Trimethylpentyloxy) - benzilsäure vom F. 62 bis 64°C erhalten; Ausbeute 60%.Analogously from a- (2,2,4-trimethylpentyloxy) -benzilic acid-ß-dimethylaminoethylester-bydrochlorid the α - (2,24 - trimethylpentyloxy) benzilic acid obtained from 62 to 64 ° C; Yield 60%.
b) 10 g α-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäure werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 2 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 bis 6 Stunden unter Rücknuß gekocht. Sodann werden 27 bis 30 ml Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wird in etwa 100 ml Wasser gegossen, das abgeschiedene öl mit Äther aufgenommen; die ätherische Lösung mit 10%iger Sodalösung und hierauf nochmals mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird verdampft. Das zurückbleibende öl ist a-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäureäthylester und wird ohne weitere Reinigung durch 3stündiges Kochen mit der entsprechenden Menge N,N-Diäthylpropylendiamin in Äthanol in «-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäure-(N,N-diäthylamino-propyl)-amid übergeführt, dessen freie Base ein öl ist; das Hydrochlorid durch Lösen der Base in Äther und Zusatz von alkoholischer Salzsäure wird erhalten: farblose Kristalle; F. 142 bis 144°C, Ausbeute 65%.b) 10 g of α- (2-ethylbutoxy) -benzilic acid are in Dissolve 50 ml of absolute ethanol and re-nut with 2 ml of concentrated sulfuric acid for 5 to 6 hours cooked. 27 to 30 ml of ethanol are then distilled off. The residue becomes about 100 ml Poured water, absorbed the deposited oil with ether; the essential solution with 10% Soda solution and then washed again with water, dried with anhydrous sodium sulfate. The ether is evaporated. The remaining oil is a- (2-ethylbutoxy) -benzilsäureäthylester and is without further purification by boiling for 3 hours with the appropriate amount of N, N-diethylpropylenediamine in ethanol in "- (2-ethylbutoxy) -benzilic acid- (N, N-diethylamino-propyl) -amide transferred, the free base of which is an oil; the hydrochloride by dissolving the base in ether and adding alcoholic Hydrochloric acid is obtained: colorless crystals; M.p. 142 to 144 ° C, yield 65%.
30 g u-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäure-(/i-dimethylaminoäthy])-ester-hydrochlorid werden mit 30 ml Ν',Ν,Ν-Trimethyläthylendiamin verrührt und auf dem Wasserbad 3 bis 5 Stunden erhitzt. Es bildet sich eine ölige Masse, die in 300 ml Wasser gegossen wird; man stellt mit 2 η-Natronlauge auf pH 11 bis 12 ein und äthert das öl aus. Nach Trocknen des Ätherextrakts mit wasserfreiem Natriumsulfat und Verdampfen des Äthers erhält man ein öl, das durch Lösen in Äther und Zusatz von alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt wird und welches schöne glitzernde Blättchen vom F. 138 bis 1400C bildet; Ausbeute 70%.30 g of u- (2-ethylbutoxy) -benzilic acid - (/ i-dimethylaminoethy]) ester hydrochloride are stirred with 30 ml of Ν ', Ν, Ν-trimethylethylenediamine and heated on a water bath for 3 to 5 hours. An oily mass forms, which is poured into 300 ml of water; the pH is adjusted to 11 to 12 with 2 η sodium hydroxide solution and the oil is etherified. After drying the ether extract with anhydrous sodium sulfate and evaporation of the ether, an oil is obtained which is converted into the hydrochloride by dissolving in ether and adding alcoholic hydrochloric acid and which forms beautiful, glittering leaves with a temperature of 138 to 140 ° C .; Yield 70%.
Methojodid: Durch Lösen der freien Base in Aceton und Zusatz von Methyljodid erhält man farblose Blättchen vom F. 180 bis 188 C in einer Ausbeute von 50%.Methoiodide: Dissolving the free base in acetone and adding methyl iodide gives colorless leaves with a melting point of 180 to 188 ° C in a yield of 50%.
Analog erhält man u-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäure-7-dimethylaminopropylamid durch Erwärmen mit Ν,Ν-Dimethylaminopropylendiamin; die freie Base ist ein öl, das Hydrochlorid hat den F. 118 bis 120C; die Ausbeute beträgt 80%.U- (2-Ethylbutoxy) -benzilic acid-7-dimethylaminopropylamide is obtained analogously by heating with Ν, Ν-dimethylaminopropylenediamine; the free base is an oil, the hydrochloride has a melting point of 118 to 120C; the yield is 80%.
Methojodid (in 90%iger Ausbeute) F. 178 bis 1801C.Methoiodide (in 90% yield) F. 178 to 180 1 C.
Analog wird a-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäure-(;'-diäthylaminopropyl)-amid durch Erwärmen mit Diäthylpropylendiamin erhalten; die freie Base ist ein öl; Hydrochlorid: farblose Nadeln, F. 142 bis 144' C.Analog is a- (2-ethylbutoxy) benzilic acid - (; '- diethylaminopropyl) amide obtained by heating with diethylpropylenediamine; the free base is an oil; Hydrochloride: colorless needles, F. 142 to 144 'C.
Analog erhält man das u-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäure-(ß-morpholinoäthyl)-amid durch Erwärmen mit 2-Morpholinoäthylamin; die freie Base ist ein öl. Hydrochlorid: F. 128 bis 1300C. Methojodid: gelbe Platten, F. 185 bis 187°C.The u- (2-ethylbutoxy) benzilic acid (ß-morpholinoethyl) amide is obtained analogously by heating with 2-morpholinoethylamine; the free base is an oil. Hydrochloride: mp 128 to 130 0 C. methiodide: yellow plates, mp 185 to 187 ° C.
Analog erhält man durch Erwärmen mit N-Methylpiperazin das «-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäure-N-methylpiperazid; die freie Base ist ein öl. Hydrochlorid F. 110 bis 112°C, hygroskopisch. Methojodid: F. 180 bis 182°C.In an analogous manner, one obtains by heating with N-methylpiperazine the «- (2-ethylbutoxy) -benzilic acid-N-methylpiperazid; the free base is an oil. Hydrochloride F. 110 to 112 ° C, hygroscopic. Methoiodide: M.p. 180 to 182 ° C.
Analog erhält man mit Ν,Ν-Diäthylamino-äthylamin das u-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäure-(N,N-diäthylaminoäthyl)-amid; die freie Base ist ein öl. Hydrochlorid: F. 130 bis 132°C. Methojodid: F. 186 bis 188°C.Analogously with Ν, Ν-diethylamino-ethylamine u- (2-ethylbutoxy) benzilic acid (N, N-diethylaminoethyl) amide; the free base is an oil. Hydrochloride: mp 130-132 ° C. Methoiodide: F. 186 up to 188 ° C.
Analog erhält man durch Erwärmen mitSimilarly, by heating with
a) Diäthylamin das α - (2 - Äthylbutoxy) - benzilsäurediäthylamid, das schwer kristallisiert; F. 120 bis 122C; Ausbeute 60%;a) Diethylamine the α - (2 - ethylbutoxy) - benzilic acid diethylamide, that is difficult to crystallize; M.p. 120 to 122C; Yield 60%;
b) mit Piperidin «- (2 - Äthylbutoxy) - benzilsäurepiperidid vom F. 38 bis 40 C.b) with piperidine «- (2 - ethylbutoxy) benzilic acid piperidide from F. 38 to 40 C.
25 g « - (2 - Äthylbutoxy) - benzilsäureäthylester, hergestellt nach Beispiel 2, b), werden mit 40 ml absolutem Methanol verdünnt, dann mit 0,05 g Natrium und schließlich mit 30 ml />'-Diäthylaminoäthanol versetzt. Nun werden unter 3stündigem Erhitzen im schwachen Vakuum von 25 bis 30 mm Hg auf eine Temperatur von 80 bis 100 C, zum Schluß auf 110 bis 120C, die Alkohole abdestilliert.25 g «- (2 - ethylbutoxy) - benzilic acid ethyl ester, prepared according to Example 2, b), with 40 ml diluted with absolute methanol, then with 0.05 g of sodium and finally with 30 ml /> '- diethylaminoethanol offset. Now, while heating for 3 hours in a weak vacuum of 25 to 30 mm Hg to a temperature of 80 to 100 ° C., finally to 110 to 120 ° C., the alcohols are distilled off.
Der Rückstand wird in etwa 100 ml Wasser gegossen; das Gemisch wird alkalisch gemacht und ausgeäthert. Der Ätherextrakt wird mehrfach mit Wasser gewaschen, schließlich erneut mit 2 n-Salzsäure ausgezogen, alkalisch gemacht und ausgeäthert. Der Ätherextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird verdampft. Der ölige Rückstand wird erneut mit Äther aufgenommen und mit alkoholischer Salzsäure bis zur Trübung versetzt.The residue is poured into about 100 ml of water; the mixture is made alkaline and etherified. The ether extract is washed several times with water, finally again with 2N hydrochloric acid extracted, made alkaline and etherified. The ether extract is made with anhydrous sodium sulfate dried, and the ether is evaporated. The oily residue is taken up again with ether and mixed with alcoholic hydrochloric acid until it becomes cloudy.
Das Hydrochlorid des «-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäure- (ß -diäthylaminoäthyl)- esters kristallisiert in farblosen Nadeln vom F. 128 bis 130 C; Ausbeute 55%.The hydrochloride of the "- (2-ethylbutoxy) -benzilic acid (ß- diethylaminoethyl) ester crystallizes in colorless needles with a melting point of 128 to 130 ° C .; Yield 55%.
Analog wird bei Verwendung des l-Methyl-4-liydroxypiperidins das «-(2-Äthylbutoxy)-benzilsäure-[1 - methyl - piperidyl - 4 - hydroxy) - ester - hydrochlorid in derben Kristallen vom F. 181 bis 183°C in einer Ausbeute von 60% erhalten.The procedure is analogous when using 1-methyl-4-hydroxypiperidine the "- (2-ethylbutoxy) benzilic acid [1 - methyl - piperidyl - 4 - hydroxy) - ester - hydrochloride obtained in coarse crystals with a melting point of 181 to 183 ° C in a yield of 60%.
Claims (2)
Ri CH 2 - C -
Ri
Ri O - CH 2 - C - \ CH / "- CH 3
Ri
Deutsche Patentschrift Nr. 894 846.Considered publications:
German patent specification No. 894 846.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEK47946A DE1232962B (en) | 1962-10-11 | 1962-10-11 | Process for the production of new alpha-alkoxybenzilsaeurederivaten with branched alkoxy chain or their salts with physiologically compatible acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| DEK47946A DE1232962B (en) | 1962-10-11 | 1962-10-11 | Process for the production of new alpha-alkoxybenzilsaeurederivaten with branched alkoxy chain or their salts with physiologically compatible acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1232962B true DE1232962B (en) | 1967-01-26 |
Family
ID=7224752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEK47946A Pending DE1232962B (en) | 1962-10-11 | 1962-10-11 | Process for the production of new alpha-alkoxybenzilsaeurederivaten with branched alkoxy chain or their salts with physiologically compatible acids |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1232962B (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE894846C (en) * | 1951-11-14 | 1953-10-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Process for the preparation of ª ‡, ª ‡ -Diphenyl-ª ‡ -aethoxyessigsaeure-ª ‰ '- dimethylaminoaethyl ester |
-
1962
- 1962-10-11 DE DEK47946A patent/DE1232962B/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE894846C (en) * | 1951-11-14 | 1953-10-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Process for the preparation of ª ‡, ª ‡ -Diphenyl-ª ‡ -aethoxyessigsaeure-ª ‰ '- dimethylaminoaethyl ester |
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