DE2855853C2 - N- (1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl) -5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide, its acid addition salts, process for their preparation and their use - Google Patents
N- (1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl) -5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide, its acid addition salts, process for their preparation and their useInfo
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Description
20 COOH20 COOH
' OCH3 'OCH 3
oder ihr reaktives Derivat mit einem Amin der Formel IIor its reactive derivative with an amine of the formula II
H3C IH 3 CI
umsetzt oder zuerst das Amin der Formel II mit einem Phosphorhalogenid umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt mit dem Benzoesäurederivat der Formel I umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene 45 Verbindung der Formel III mit einer pharmakologisch zulässigen Säure in ihr nichttoxisches Säureadditionssalz überführt.reacts or first reacts the amine of the formula II with a phosphorus halide and the resulting Reacts reaction product with the benzoic acid derivative of the formula I and optionally the resultant 45 Compound of the formula III converted into its non-toxic acid addition salt with a pharmacologically acceptable acid.
3. Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 zur Beruhigung des Zentralnervensystems.3. Use of the compounds according to the invention according to claim 1 for calming the central nervous system.
Die neuen Verbindungen der Formel III dieser Erfindung besitzen eine sehr stark beruhigende Aktivität auf 55 das zentrale Nervensystem (ZNS), hauptsächlich eine sehr stark antipsychotische Aktivität und so wird angenommen, daß sie sehr nützliche Verbindungen zur Verwendung als starke ZNS-Beruhigungsmittel, hauptsächlich als starke Antipsychotika, verwendbar sind.The new compounds of the formula III of this invention have a very strong sedative activity The central nervous system (CNS), primarily a very potent antipsychotic activity, and so it is believed that they are very useful compounds for use as potent CNS depressants, primarily as potent antipsychotics.
Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in dem Pyrrolidinring, so daß Stereoisomere auch in Form optischer Isomerer existieren. Die Erfindung bezieht sich auch auf diese 60 Isomere.The compounds of this invention have two asymmetric carbon atoms in the pyrrolidine ring, see above that stereoisomers also exist in the form of optical isomers. The invention also relates to these 60 isomers.
Die pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze der Verbindungen dieser Erfindung der Formel 111 beinhalten ihre Säureadditionssalze mit einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, phosphorige Säure oder einer organischen Säure wie Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure.The pharmacologically acceptable non-toxic salts of the compounds of this invention of Formula III include their acid addition salts with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphorous acid or an organic acid such as citric acid, Acetic acid, lactic acid, tartaric acid, succinic acid, fumaric acid or maleic acid.
65 Verschiedene Verbindungen als Verbindungen mit ZNS-dämpfender Aktivität, hauptsächlich antipsychotischer Aktivität, sind bekannt.; Unter diesen Verbindungen ist Chlorproma/.in gut bekannt und handelsüblich, jedoch ist die Aktivität von Chlorpromazin noch unzureichend und es besteht ein Bedarf an der Auffindung von Medikamenten, die wesentlich bessere antipsychotische Aktiv>'ät aufweisen.65 Various compounds are known as compounds having CNS depressant activity mainly antipsychotic activity .; Among these compounds, Chlorproma / .in is well known and commercially available, however, the activity of chlorpromazine is still insufficient and there is a need to discover Medicines that have much better antipsychotic activity.
Da die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III starke Aktivitäten zur Dämpfung von bedingten Rcizeffeklen und der apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltensentwicklung haben, weisen sie eine sehr starke ZNS-dämpfende Aktivität, insbesondere antipsychotische Aktivität auf. Dies bedeutet, daß die Verbindungen dieser Erfindung der Formel III sehr starke ZNS-Dämpfungsmittel, insbesondere Antipsychotica, sind. Weiterhin besitzen die Verbindungen mit der Formel III auch eine starke vasodilatatorische Wirkung.Since the compounds of this invention with the formula III have strong activities for attenuating conditional Rcizeffeklen and the apomorphine-induced stereotypical behavioral development, they exhibit a very strong CNS depressant activity, particularly antipsychotic activity. This means that the connections of this Formula III invention are very potent CNS depressants, particularly antipsychotics. Furthermore, the compounds with the formula III also have a strong vasodilatory effect.
In der NL 73 04 557 ist beschrieben, daß die N-(l-substituierten-3-pyrrolidinyl)-benzamide und Thiobenzamide der allgemeinen FormelIn NL 73 04 557 it is described that the N- (l-substituted-3-pyrrolidinyl) -benzamides and thiobenzamides the general formula
(worin R eine Cydoalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenyl-niedere Alkylgruppe darstellt; Ri bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe; R2 bedeutet ein Hafegenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Anünogruppe, eine Nitrograppe, eine Monoalkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Merkaptomethylgruppe, eine Acetamidgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Cyangruppe, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe; X bedeutet ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; und π bedeutet Werte von null bis drei), eine starke antiemetische Aktivität besitzen.(wherein R represents a cycloalkyl group, a phenyl group or a phenyl-lower alkyl group; Ri represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a phenyl group; R2 represents a harbor atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an anion group, a Nitrograppe, a monoalkylamino group, a dialkylamino group, a mercaptomethyl group, an acetamide group, a sulfamoyl group, a cyano group, a hydroxy group, a benzyloxy group or a trifluoromethyl group; X means an oxygen atom or a sulfur atom; and π means values from zero to three), a strong antiemetic Have activity.
Ebenfalls als Verbindungen mit antipsychotischer Aktivität sind Chlorpromazin, Sulpirid der Formel A bzw. Sultopride der Formel BLikewise compounds with antipsychotic activity are chlorpromazine, sulpiride of the formula A or Formula B sultopride
CONHCH2 CONHCH 2
OCH3 C2H5 OCH 3 C 2 H 5
NH2SO2 NH 2 SO 2
CONHCH2 CONHCH 2
C2H5SO2 C 2 H 5 SO 2
OCH3 C2H5 OCH 3 C 2 H 5
aus der JP-AS 69 23 496 bekannt Jedoch besitzt die erfindungsgemäße Verbindung der Formel III eine bemerkenswert stärkere antipsychotische Aktivität im Vergleich mit diesen bekannten Verbindungen. Weiterhin sind andere bekannte, strukturell ähnliche Verbindungen im Vergleich zu den Verbindungen dieser Erfindung in der DE-OS 26 13420(oderGB 15 20 584 oder ES 4 51 958) beschrieben.known from JP-AS 69 23 496. However, the compound of the formula III according to the invention has a remarkable one stronger antipsychotic activity compared to these known compounds. Furthermore are other known, structurally similar compounds compared to the compounds of this invention in FIG DE-OS 26 13420 (or GB 15 20 584 or ES 4 51 958).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise entweder das Benzoesäurederivat der Forme! IThe compounds of the formula III according to the invention can be prepared by in per se known to be either the benzoic acid derivative of the form! I.
1010
2020th
3535 4040 4545
CH3 CH 3
oder ihr reaktives Derivat mit einem Amin der Formel IIor its reactive derivative with an amine of the formula II
5050 5555 6060
(H)(H)
umsetzt oder zuerst das Amin der Formel II mit einem Phosphorhalogenid umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt mit dem Benzoesäurederivat der Formel I umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel III mit einer pharmakologisch zulässigen Säure in ihr nichttoxisches Säureadditionssalz überführtreacts or first reacts the amine of the formula II with a phosphorus halide and the resulting Reacts reaction product with the benzoic acid derivative of the formula I and optionally the resultant Compound of formula III with a pharmacologically acceptable acid in its non-toxic acid addition salt convicted
Als reaktive Derivate der Benzoesäure der Formel I werden ein Säurehalogenid, wie Säurechlorid oder Säurebromid; ein Säuerazid; ein Ester, wie Methylester, Äthylester, p-Nitrophenylester oder p-Chlorphenylester;· ein symmetrisches Säureanhydrid; ein Mischsäureanhydrid, wie ein Alkylcarbonatmischsäureanhydrid, hergestellt durch Umsetzen der Benzoesäure der Formel I mit einem Alkylhalogencarbonat (7, B. Methylchlor-The reactive derivatives of benzoic acid of the formula I are an acid halide, such as acid chloride or Acid bromide; an acid azide; an ester such as methyl ester, ethyl ester, p-nitrophenyl ester or p-chlorophenyl ester; a symmetrical acid anhydride; a mixed acid anhydride, such as an alkyl carbonate mixed acid anhydride, produced by reacting the benzoic acid of the formula I with an alkyl halocarbonate (7, B. Methylchlor-
carbonat, Äthylchlorcarbonat und Äthylbromcarbonat), und ein Mischsäureanhydrid, hergestellt durch Umsetzen der Benzoesäure der Formel I mit e'fier Säure (ζ. B. Alkylphosphoriger Säure, Alkylphospnorsäure und Schwefelsäure) oder deren reaktiven Derivaten; und einem aktiven Amid, wie z. B. Säureimidazolid oder Säurepyrrolidid, hergestellt durch Umsetzung der Benzoesäure der Formel I mit Ν,Ν'-Carbonyldiimiciazol, Ν,Ν'-Thionyldiimidazol oder Ν,Ν'-Carbonyldipyrrol und einem Säure-2,4-DimethylpyrazoIid, hergestellt durch Umsetzen des Säurehydrazides der Benzoesäure der Formel I mit Acetylaceton, genanntcarbonate, and Äthylchlorcarbonat Äthylbromcarbonat), and a mixed acid anhydride prepared by reacting the benzoic acid of formula I with e 'f ier acid (ζ B. Alkylphosphoriger acid, Alkylphospnorsäure and sulfuric acid) or reactive derivatives thereof. and an active amide such as B. acid imidazolide or acid pyrrolidide, prepared by reacting benzoic acid of the formula I with Ν, Ν'-carbonyldiimiciazole, Ν, Ν'-thionyldiimidazole or Ν, Ν'-carbonyldipyrrole and an acid-2,4-dimethylpyrazide, produced by reacting the acid hydrazides the benzoic acid of the formula I with acetylacetone, called
Die Reaktion zur Herstellung der Verbindung dieser Erfindung wird praktisch durch Kondensieren des
Benzoesäurederivates der Formel I oder ihres aktiven Derivates mit einer äquimolaren oder überschüssigen
molaren Menge des Amins der Formel II durchgeführt
Wenn das Benzoesäurederivat der Formel I als freie Carbonsäure eingesetzt wird, kann die Carbonsäure mit
dem Amin der Formel II bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart
eines Kondensationsmittels, z. B. Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, Titantetrachlorid, Phosphorhalogenid
(z. B. Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Diäthylchlorphosphit, o-Phenylenchlorphosphit oder Äthyldichlorphosphit)
umgesetzt werden. Weiterhin kann die erfindungsgemäße Verbindung auch hergestellt werden,
indem zuerst das Amin der Formel II mit dem Phosphorhalogenid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt und
das erhaltene Reaktionsprodukt mit dem Benzoesäurederivat der Formel I umgesetzt wird. Beispielsweise wird
im Falle der Verwendung von Phosphortrichlorid als Phosphorhalogenid das Amin der Formel II zuerst mit etwa
1/2 Mol Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur in Gegenwart
einer tertiären Base, z. B. Triäthylamin, Pyridin oder Ν,Ν'-Dimethylanilin umgesetzt, dann wird das erhaltene
Reakti-msprodukt mit dem Benzoesäurederivat der Formel I in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur
oder unter Erwärmen, vorzugsweise unter Rückfluß, umgesetztThe reaction to prepare the compound of this invention is practically carried out by condensing the benzoic acid derivative of the formula I or its active derivative with an equimolar or excess molar amount of the amine of the formula II
If the benzoic acid derivative of the formula I is used as the free carboxylic acid, the carboxylic acid can be mixed with the amine of the formula II at room temperature or with heating in an inert solvent in the presence of a condensing agent, e.g. B. Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, titanium tetrachloride, phosphorus halide (e.g. phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, diethyl chlorophosphite, o-phenylene chlorophosphite or ethyl dichlorophosphite) are implemented. Furthermore, the compound according to the invention can also be prepared by first reacting the amine of the formula II with the phosphorus halide in an inert solvent and reacting the reaction product obtained with the benzoic acid derivative of the formula I. For example, in the case of using phosphorus trichloride as the phosphorus halide, the amine of the formula II is first mixed with about 1/2 mole of phosphorus trichloride in an inert solvent with cooling or at room temperature in the presence of a tertiary base, e.g. B. triethylamine, pyridine or Ν, Ν'-dimethylaniline reacted, then the reaction product obtained is reacted with the benzoic acid derivative of the formula I in an inert solvent at room temperature or with heating, preferably under reflux
Wenn ein Säurehalogenid als reaktives Derivat des Benzoesäurederivates der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart einer tertiären Base, wie z. B. Triäthylamin, Pyridin oder N.N'-Dimethyianilin durchgeführt Wenn ein Säureazid als reaktives Derivat der Benzoesäure der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines Alkalis, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt. Wenn ein Ester als reaktives Derivat des Benzoesäurederivates der Formel I eingesetzt wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß, ausgeführt Wenn ein symmetrisches Säureanhydrid oder ein Mischsäureanhydrid, wie z. B. ein Alkylcarbonatmischsäureanhydrid, als reaktives Derivat des Esnzoesäurederivates der Formel I eingesetzt wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen in Gegenwart gegebenenfalls einer tertiären Base, z. B. Triäthylamin, Pyridin oder Ν,Ν'-Dimethylanilin, ausgeführt Ebenfalls wird, wenn ein aktives Amid als das reaktive Derivat des Benzoesäurederivates der Formel I eingesetzt wird, die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt Zusätzlich sei bemerkt, daß bei diesen Reaktionen das reaktive Derivat des Benzoesäurederivates der Formel I gegebenenfalls mit dem Amin dsr Formel II umgesetzt werden kann, ohne aus dessen Reaktionsgemisch isoliert zu werden.If an acid halide is used as the reactive derivative of the benzoic acid derivative of the formula I, is the reaction usually in water with cooling or at room temperature in the presence of alkali, such as Sodium hydroxide or potassium hydroxide, or in an inert solvent with cooling or at room temperature in the presence of a tertiary base, such as. B. triethylamine, pyridine or N.N'-dimethyianiline carried out If an acid azide is used as a reactive derivative of the benzoic acid of the formula I, the Reaction usually in water with cooling or at room temperature in the presence of an alkali such as Sodium hydroxide or potassium hydroxide. When an ester is used as a reactive derivative of the benzoic acid derivative of the formula I is used, the reaction is usually carried out in an inert solvent Room temperature or with heating, preferably under reflux, carried out if a symmetrical Acid anhydride or a mixed acid anhydride, such as. B. an alkyl carbonate mixed acid anhydride, as a reactive derivative of the esnzoic acid derivative of the formula I is used, the reaction is usually carried out in an inert Solvent at room temperature or with heating in the presence, if appropriate, of a tertiary base, z. B. triethylamine, pyridine or Ν, Ν'-dimethylaniline, is also carried out if an active amide than that reactive derivative of the benzoic acid derivative of the formula I is used, the reaction usually in one inert solvent carried out at room temperature or with heating. In addition, it should be noted that at these reactions, the reactive derivative of the benzoic acid derivative of the formula I, optionally with the amine dsr formula II can be implemented without being isolated from its reaction mixture.
Für das bei dem Verfahren verwendete inerte organische Lösungsmittel, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt, werden als bevorzugte Beispiele für das inerte organische Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol,For the inert organic solvent used in the process, which is not involved in the reaction participates, are preferred examples of the inert organic solvent benzene, toluene, xylene,
6ö Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan oder Dichloräthan genannt. Diese können in geeigneter Weise je nach der Natur des eingesetzten reaktiven Derivates ausgewählt werden.6ö methanol, ethanol, isopropanol, ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane or dichloroethane called. These can be used in a suitable manner depending on the nature of the reactive derivative used to be selected.
Die so hergestellte erfindungsgemäße Verbindung der Formel III kann nach üblichen chemischen Arbeitsmethoden isoliert und gereinigt werden wie z. B. Extraktion, Umkristallisation oder Säulenchromatographie.The compound of the formula III according to the invention prepared in this way can be prepared by customary chemical working methods be isolated and cleaned such as B. Extraction, recrystallization or column chromatography.
Im folgenden Experiment I wird die erfindungsgemäße Verbindung mit Chlorpromazin, welches ein typisches Antipsychotikum dars.ellt, sowie anderen bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen verglichen. Bei dem Experiment I wird die Aktivität der Dämpfung der apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltensweise verglichen. In the following experiment I, the compound according to the invention with chlorpromazine, which is a typical Antipsychotic represents, as well as other known, structurally similar compounds compared. In which Experiment I compares the activity of damping apomorphine-induced stereotypical behavior.
Experiment IExperiment I.
Gemäß dem Verfahren von Janssen et al. (Arzneim. Forsch., 15, 104 [1965]) wurde jede Ratte (männliche Wistar-Ratten, 200—250 g Körpergewicht) in einen Beobachtungskäfig gesetzt. Eine Testprobe wurde der Ratte subkutan verabreicht Nach 30 Minuten wurde der Ratte noch 1,25 mg/kg Apomorphin intravenös verabreicht. Nach 5 Minuten, 10 Minuten und 20 Minuten wurden dann von jeder Ratte die Symptome der apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltensweise beobachtet. Dann wurde aus der Beziehung des Verhältnisses von Inhibierung und der Menge der benutzten Testprobe ED50 bestimmt. Die erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle 1 wiedergegeben.According to the Janssen et al. (Arzneimittel. Forsch., 15, 104 [1965]) each rat (male Wistar rats, 200-250 g body weight) are placed in an observation cage. A test sample became the rat administered subcutaneously After 30 minutes, the rat was administered 1.25 mg / kg apomorphine intravenously. After 5 minutes, 10 minutes and 20 minutes, the symptoms of each rat were apomorphine-induced observed stereotypical behavior. Then the relationship became the ratio of inhibition and the amount of test sample ED50 used. The results obtained are shown in Table 1 reproduced.
TestprobeTest sample
ED» (mg/kg)ED »(mg / kg)
Sulpirid >100 Suüopriu ISSulpiride> 100 Suüopriu IS
2-methoxy-4-methylaminobenzamid*)2-methoxy-4-methylaminobenzamide *)
4-methylaminobenzamid (Verbindung gemäß Beispiel 2)4-methylaminobenzamide (compound according to Example 2)
*) Chemical Abstracts, Band 88,1978,120974 j.*) Chemical Abstracts, Volume 88,1978,120974 j.
Es ist deutlich aus den vorstehenden, in der Tabelle I angegebenen Ergebnissen zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung der Formel III eine bemerkenswert starke Aktivität zur Dämpfung des apomorphininduzierten stereotypen Verhaltens durch subkutane Verabreichung im Vergleich mit Chlorprumazin besitzen, welches ein typisches Antipsychotikum ist, und es ist deutlich zu ersehen, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine stärkere ZNS-dämpfende Aktivität aufweisen, insbesondere antipsychotische Aktivität, als die der bekannten Verbindungen. Es ist aus der Tabelle I zu ersehen, daß die repräsentative Verbindung gemäß Beispiel 2 der Erfindung eine l,6mal stärkere Aktivität zur Dämpfung des apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltens im Vergleich zu der bekannten Verbindung aufweist, wobei zum Vergleich von den dort beschriebenen Verbindungen, die Verbindung mit der hervorragendsten Wirkung Verwendung fand.It can be clearly seen from the above results given in Table I that the compounds of the formula III according to the invention have a remarkably strong activity for attenuating apomorphine-induced stereotypical behavior by subcutaneous administration in comparison with chlorprumazine, which is a typical antipsychotic, and it can be clearly seen that the compounds of this invention have greater CNS depressant activity, particularly antipsychotic activity, than that of the known compounds. It can be seen from Table I that the representative compound according to Example 2 of Invention 1.6 times stronger activity to dampen apomorphine-induced stereotypical behavior in the Compared to the known compound, the compound with the most outstanding effect was used for comparison of the compounds described there.
In Anlehnung an das im Experiment I genannte Verfahren von Janssen et al. sowie dem Verfahren von Weissmann et al. (J. Pharmacol. Exp. Then, 151, 339 (1966), wurde jede Ratte (männliche Wistar-Ratten, 250—300 g Körpergewicht) in einen Beobachtungskäfig gesetzt Eine Testprobe wurde der Ratte subkutan verabreicht Nach 30 Minuten wurde der Ratte noch 5 mg/kg Methamphetamin intravenös verabreicht. Nach 60 Minuten und 90 Minuten wurden dann von jeder Ratte die Symptome der methamphetamininduzierten Verhaltensweise beobachtet Dann wurde aus der Beziehung des Verhältnisses vom Auftreten der Symptome und der Menge der benutzten Testprobe die ED» bestimmt Die erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle II wiedergegeben.Based on the method by Janssen et al. as well as the procedure of Weissmann et al. (J. Pharmacol. Exp. Then, 151, 339 (1966), each rat (male Wistar rats, 250-300 g body weight) placed in an observation cage. A test sample was subcutaneously given to the rat administered After 30 minutes, the rat was administered a further 5 mg / kg of methamphetamine intravenously. After 60 Then, for minutes and 90 minutes, symptoms of methamphetamine-induced behavior were observed from each rat Amount of the test sample used which determines the ED. The results obtained are shown in Table II.
Bekannte Verbindung: N-(I -Benzyl-S-pyrrolidinylJ-S-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamidKnown compound: N- (I -Benzyl-S-pyrrolidinylJ-S-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide
Verbindung der Erfindung: N-(l-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyI)-5-chIor-2-methoxy-4-methylaminobenzamidConnection of the invention: N- (1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyI) -5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide
ED50 (mg/kg) 0,032ED 50 (mg / kg) 0.032
0,00320.0032
Es ist aus der Tabelle II zu entnehmen, daß die repräsentative Verbindung gemäß Beispiel 2 der Erfindung eine lOmal stärkere Aktivität zur Dämpfung des methamphetamin-induzierten stereotypen Verhaltens im Vergleich zu der vorbekannten Verbindung aus Chemical Abstracts aufweist wobei zum Vergleich der dort beschriebenen Verbindungen die Verbindung mit der hervorragendsten Wirkung Verwendung fand.It can be seen from Table II that the representative compound according to Example 2 of the invention is a 10 times stronger activity to dampen methamphetamine-induced stereotypical behavior in comparison to the previously known compound from Chemical Abstracts, where for comparison the one described there Compounds using the compound with the most outstanding effect.
1515th
2020th
3030th
3535 4040
5050 5555 6060
Im Experiment III wurden für die bekannte Verbindung (vgl. Tabelle II) und für die Verbindung gemäß Beispiel 2 dieser Erfindung (vgl. Tabelle II) zusätzlich die LDj0-Werte ermittelt, da erst dann im Zusammenhang mit der bereits bestimmten ED50 (vgl. Tabelle II) ein therapeutischer Index hergeleitet werden kann, der durch das Verhältnis von LDM : ED50 zum Ausdruck kommt (vgl. Kuschinsky- Lüllmann, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, 1964, Seite 259).In Experiment III Example 2 of this invention (see. Table II) were also determined the LDj 0 values according to the known compound (see. Table II) and for the connection, since only in connection with the already determined ED 50 (cf. Table II) a therapeutic index can be derived which is expressed by the ratio of LD M : ED 50 (cf. Kuschinsky-Lüllmann, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, 1964, page 259).
Die Testproben wurden an Mäuse (7 Wochen alt — 1 Gruppe umfaßt 10 Mäuse) per os und intravenös verabreicht. Danach wurden die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Die erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III wiedergegeben:The test samples were administered orally and intravenously to mice (7 weeks old - 1 group comprises 10 mice) administered. The animals were then observed for 7 days. The results obtained are shown in Table III below:
is Tabelle IIIis Table III
4-methylaminobenzamid (bekannte Verbindung) i.v. 184-methylaminobenzamide (known compound) i.v. 18th
4-methylaminobenzamid (Verbindung gemäß Beispiel 2) i.v. 254-methylaminobenzamide (compound according to Example 2) i.v. 25th
Aus den in den vorstehenden Tabellen II und III angegebenen Ergebnissen geht die hervorragende therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung hervor.The results given in Tables II and III above show the excellent therapeutic effect of the compound according to the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver oder Sirup oder parenteral durch intramuskuläre Injektion, subkutane Injektion, intravenöse Injektion oder als Suppositorien verabreicht werden. Die klinische Dosis der Verbindungen beträgt 1 bis 200 mg/Tag für Erwachsene bei oralerThe compounds of the invention can be taken orally in the form of tablets, capsules, powder or syrup or parenterally by intramuscular injection, subcutaneous injection, intravenous injection or as suppositories administered. The clinical dose of the compounds is 1 to 200 mg / day for adults when taken orally Vei ibreichung und 1 bis 150 mg/Tag für Erwachsene bei parenteraler Verabreichung. Die Dosierung kann an die Kondition und an das Alter eines Patienten angepaßt werden.Administration and 1 to 150 mg / day for adults for parenteral administration. The dosage can be the condition and age of a patient can be adapted.
a) Zu 80 ml Äthanollösung, enthaltend 16 g l-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidon, wurden 80 ml wäßrige Lösung, enthaltend 13 g Hydroxylamin-Hydrochlorid hinzugegeben. Nach Zugabe von 18 g Natriumcarbonat zu der Lösung wurde das Gemisch auf 35 bis 40° C für 30 Minuten erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf sein halbes Volumen eingeengt. Das Produkt wurde zweimal mit je 80 ml Äther extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vera) 80 ml of aqueous solution were added to 80 ml of ethanol solution containing 16 g of l-benzyl-2-methyl-3-pyrrolidone containing 13 g of hydroxylamine hydrochloride added. After adding 18 g of sodium carbonate to the Solution, the mixture was warmed to 35-40 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was taken under concentrated under reduced pressure to half its volume. The product was twice with 80 ml of ether The extracts were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate and dried under ver mindertem Druck eingeengt. Es wurden 11 g öliges rohes l-Benzyl-3-hydroxyimino-2-methyIpyrrolidin erhalten.concentrated under reduced pressure. 11 g of crude oily 1-benzyl-3-hydroxyimino-2-methylpyrrolidine were obtained.
Massenspektrum (m/ey. Mass spectrum (m / ey. 204(M+)204 (M + )
b) In 100 ml Methanollösung, enthaltend Ammoniak, wurden 11 g rohes l-Benzyl-S-hydroxyimino^-methylpyrrolidon suspendiert Etwa 2 g Raneynickel wurde zu der Suspension gegeben, und unter einem Wasserstoff atmosphärendruck wurden in etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt, und dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt Der erhaltene Rückstand wurde destilliert. Es wurden 8 g farbloses flüssiges 3-Amino-l-benzyl-2-methylpyrroIidon erhalten.b) In 100 ml of methanol solution containing ammonia, 11 g of crude 1-benzyl-S-hydroxyimino ^ -methylpyrrolidone were suspended. About 2 g of Raney nickel was added to the suspension, and under hydrogen atmospheric pressure became 2 molar equivalents in about 2 hours at room temperature and atmospheric pressure Hydrogen absorbed. The catalyst was removed from the reaction mixture by filtration, and then the reaction mixture was concentrated. The residue obtained was distilled. There were 8 g colorless obtained liquid 3-amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidone.
Massenspektrum (m/ey. Mass spectrum (m / ey. 190(M+)190 (M + )
Eine Lösung aus 30 ml Methylenchlorid, 2,15 g S-Chlor^-methoxy-^methylaminobenzoesäure und 1,12 g Triäthylamin wurden auf — 10°C bis —40°C abgekühlt Anschließend wurde tropfenweise 1,2 g Äthylenchlorcarbonat unter Rühren hinzugefügt Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt Dann wurde 2,1 g 3-Amino-1 -benzyl-2-methylpyrrolidin (welches gemäß Referenzbeispiel 1 erhalA solution of 30 ml of methylene chloride, 2.15 g of S-chloro ^ -methoxy- ^ methylaminobenzoic acid and 1.12 g Triethylamine was cooled to -10 ° C. to -40 ° C. Subsequently, 1.2 g of ethylene chlorocarbonate were added dropwise with stirring. The reaction mixture was kept at the same temperature for 30 minutes Then 2.1 g of 3-amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidine (obtained according to Reference Example 1) were stirred ten worden war), zu dem Gemisch bei — 100C bis —400C hinzugefügt und 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt Anschließend wurde noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung, Wasser und 20 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde abdestilliert 10 ml Äther wurden zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben. Esth), added to the mixture at -10 0 C to -40 0 C and stirred for 30 minutes at the same temperature. Stirring was then continued for 2 hours at room temperature normal hydrochloric acid and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent of the reaction mixture was distilled off. 10 ml of ether was added to the residue thus obtained. It wurden 3,1 g farblose Kristalle aus N-(I -Berizyl^-methylpyrrolidin-S-yQ-S-chlor^-methoxy^-methylaminobenzamid-Hydrochlorid erhalten. Die Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert Es wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 223 bis 228°C erhalten.3.1 g of colorless crystals of N- (I-berizyl ^ -methylpyrrolidine-S-yQ-S-chloro ^ -methoxy ^ -methylaminobenzamide hydrochloride were obtained, and the crystals were recrystallized from ethanol obtained with a melting point of 223 to 228 ° C.
Elementaranalyse für C2i H26N3O2Cl · HCIElemental analysis for C 2 i H 26 N 3 O 2 Cl · HCl
Gefunden: 59,13 6,37 10,09Found: 59.13 6.37 10.09
Berechnet: 59,44 6,41 9,90Calculated: 59.44 6.41 9.90
Referenzbeispiel 2Reference example 2
Zu einer Suspension von 4,88 g Fumarsäure in 26 ml Wasser wurde tropfenweise 8,0 g 3-Amino-l-benzyl- ίο 2-methylpyrrolidin (welches nach Referenzbeispiel l(b) erhalten worden war) bei 20 bis 30°C unter Rühren hinzugefügt. Nach weiterem Durchrühren für eine Stunde unter Eiskühlung wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Diese wurden aus 15 ml Wasser umkristallisiert. Die erhaltenen farblosen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei i82 bis 183°C. Die Kristalle wurden mit 8%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung in die freie Base überführt. Dann wurde die Base mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde eingeengt. Es wurden 2,0 g 3-Amino-l-benzyl-2-methylpyrrolidin (B) erhalten.8.0 g of 3-amino-1-benzyl-ίο were added dropwise to a suspension of 4.88 g of fumaric acid in 26 ml of water 2-methylpyrrolidine (which had been obtained according to reference example l (b)) at 20 to 30 ° C with stirring added. After further stirring for one hour while cooling with ice, the deposited crystals became separated by filtration. These were recrystallized from 15 ml of water. The colorless crystals obtained had a melting point of 182 to 183 ° C. The crystals were washed with an 8% sodium hydroxide aqueous solution converted into the free base. Then the base was extracted with ether. The ether solution was concentrated. It 2.0 g of 3-amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidine (B) were obtained.
Massenspektrum (m/e): !90 (M+)Mass spectrum (m / e) :! 90 (M + )
(Das Produkt wurde als das 2,3-Cisisomere aus den Werten des kernmagnetischen Resonanzspektrums angenommen.) (The product was assumed to be the 2,3-cisomer from the values of the nuclear magnetic resonance spectrum.)
Eine Lösung von 1,53 g S-Chlor^-methoxy^-methylaminobenzoesäure und 0,71g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid wurde auf — 100C bis —40°C abgekühlt. Unter Durchrühren der Lösung wurde 0,7 g Äthylenchlorcarbonat tropfenweise hinzugefügt und danach bei der gleichen Temperatur 30 Minuten durchgerührt. Dann wurde 1,4 g 3-Amino-l-benzyl-2-methylpyrrolidin (B) (welches nach Referenzbeispiel 2 erhalten worden war) tropfenweise hinzugefügt. Es wurde noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, mit je 20 m! ! normaler Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel des Extraktes wurde abdestiiliert, und 5 ml Äthylacetat wurden zu dem Rückstand gegeben. Es wurden 2,25 g farblose Kristalle aus N-(l-Benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chIor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid erhalten.A solution of 1.53 g of S-chloro ^ -methoxy ^ -methylaminobenzoesäure and 0.71 g of triethylamine in 30 ml methylene chloride was added at - 10 0 C cooled to -40 ° C. While stirring the solution through, 0.7 g of ethylene chlorocarbonate was added dropwise and then stirred at the same temperature for 30 minutes. Then 1.4 g of 3-amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidine (B) (which had been obtained in Reference Example 2) was added dropwise. The mixture was stirred for a further 30 minutes at the same temperature and 2 hours at room temperature. The reaction mixture was with water, each with 20 m! ! normal sodium hydroxide solution and then washed with water. It was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent of the extract was distilled off, and 5 ml of ethyl acetate was added to the residue. 2.25 g of colorless crystals of N- (1-benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl) -5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide were obtained.
Durch Umkristallisieren aus Isopropanol wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153° C erhalten. (Das Produkt wurde als das 2,3-Cisisomere des Pyrrolidinringes aus den Werten des kernmagnetischen Resonanzspektrums angenommen.)Recrystallization from isopropanol gave colorless crystals with a melting point of 152 to 153 ° C obtained. (The product was identified as the 2,3-cisomer of the pyrrolidine ring from the values of the nuclear magnetic Resonance spectrum assumed.)
Elementaranalyse für C21H26N3O2CIElemental analysis for C21H26N3O2CI
Gefunden: 65,17 6,82 10,86 9,32Found: 65.17 6.82 10.86 9.32
Berechnet: 65,02 6,76 10,83 9,14Calculated: 65.02 6.76 10.83 9.14
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