DE2855853A1 - N-(3-Pyrrolidine)-substd. benzamide derivs. - have CNS depressant activity, providing use as psychotropic drugs - Google Patents
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Abstract
Description
Benzamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihreBenzamide derivatives, processes for their preparation, as well as their
Verwendung Yamanouchi rharmaceutical Co., Ltd.Usage Yamanouchi rharmaceutical Co., Ltd.
Br. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo (Japan) -Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Benzamidderivate, genauer bezeichnet auf Benzamidderivate mit der Formel III, worin X eine niedere Alkoxygruppe darstellt; Y eine mono- oder diniedere Alkylaminogruppe bedeutet; Z ein Halogenatom ist; R1 eine niedere Alkylgruppe darstellt; R2 ein Wasserstoffatom oder Halogenatom darstellt, und ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze.Br. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo (Japan) - The present invention relates to new benzamide derivatives, more precisely to benzamide derivatives with the formula III, wherein X represents a lower alkoxy group; Y is a mono- or di-lower alkylamino group; Z is a halogen atom; R1 represents a lower alkyl group; R2 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and their pharmacologically acceptable non-toxic salts.
Die neuen Verbindungen der Formel III dieser Erfindung besitzen eine sehr stark beruhigende Aktivität auf das zentrale Nervensystem (ZNS), hauptsächlich eine sehr stark antipsychotische Aktivität und so wird angenommen, daß sie sehr nützliche Verbindungen zur Verwendung als starke ZNS-Beruhigungsmittel, hauptsächlich als starke Antipsychotikafverwendbar sind.The novel compounds of formula III of this invention have one very strong sedative activity on the central nervous system (CNS), mainly a very strong antipsychotic activity and so is believed to be very useful compounds for use as potent CNS depressants, primarily are useful as strong antipsychotics.
Die in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Terminologie wird nun erläutert. Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verz't'eigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfaßt beispielsweise die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgrup pe, Isobutylgruppe, sec .-Butylgruppe , tert.-Butylgruppe, Amylgruppe, Isoamylgruppe und n-Hexylgruppe. Der Ausdruck Xniedere Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfaßt beispielsweise die Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, n-Butoxygruppe, Anyloxygruppe, n-Hexyloxygruppe etc.The terminology used in this description and in the claims will now be explained. The term "lower alkyl" means a straight chain or branched-chain alkyl group with 1 to 6 carbon atoms and includes, for example, the methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, amyl group, Isoamyl group and n-hexyl group. The term X lower alkoxy group "means a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and includes, for example, the methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, anyloxy group, n-hexyloxy group, etc.
Der Ausdruck"Halogenatom" umfaßt das Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Jodatom. Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in dem Pyrrolidinring) so daß Stereoisomere auch in Form optischer Isomerer existieren.The term "halogen atom" includes the fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom. The compounds of this invention have one or two asymmetric ones Carbon atoms in the pyrrolidine ring) so that stereoisomers also in the form of optical Isomers exist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf diese Isomere.The present invention also relates to these isomers.
Typische Beispiele der bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung werden nachstehend genannt: N-(1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2methoxy-4-methylaminobenzamid; N-(1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-4-dimethylamino-2 methoxybcnzamid; N-( 1 Benzyl-4-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenz2mid; N-(1-Benzyl-5-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2-methoxy-4-methyl aminobenzamid; N-( 1 -Benzyl-3-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylamino-2-methoxybenzamid; N-( 1 -Chlorphenylmethyl-3-methyl-3-pyrrolidinyl) -5-chlor-2-methyl-4-methylamino-2-methoxybenzamid.Typical examples of the preferred compounds of this invention are given hereinafter referred to as: N- (1-benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl) -5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide; N- (1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl) -5-chloro-4-dimethylamino-2-methoxybenzamide; N- (1-benzyl-4-methyl-3-pyrrolidinyl) -5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenz2mide; N- (1-Benzyl-5-methyl-3-pyrrolidinyl) -5-chloro-2-methoxy-4-methyl aminobenzamide; N- (1 -benzyl-3-methyl-3-pyrrolidinyl) -5-chloro-2-methoxy-4-methylamino-2-methoxybenzamide; N- (1-Chlorophenylmethyl-3-methyl-3-pyrrolidinyl) -5-chloro-2-methyl-4-methylamino-2-methoxybenzamide.
Die pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze der Verbindungen dieser Erfindung der Formel III beinhalten ihre Säureadditionssalze mit einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, phosphorige Säure oder einer organischen Säure wie Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure' Fumarsäure, Maleinsäure etc. sowie die quaternären Ammoniumsalze, die durch ihre Reaktion mit Methyljodid, Äthyljodid, Methylbromid, Benzylbromid, Dimethylsulfat, Methyl-p-toluolensulfat, Methansulfonsäure etc. erhalten werden.The pharmacologically acceptable non-toxic salts of the compounds of this invention of formula III include their acid addition salts with an inorganic one Acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphorous acid or an organic acid such as citric acid, acetic acid, lactic acid, Tartaric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid etc. as well as the quaternary ammonium salts, which through their reaction with methyl iodide, ethyl iodide, methyl bromide, benzyl bromide, Dimethyl sulfate, methyl p-toluene sulfate, methanesulfonic acid Etc. can be obtained.
Bisher sind verschiedene Verbindungen als Verbindungen mit ZNS-dämpfender Aktivität, hauptsächlich antipsychotischer Aktivität, bekannt. Unter diesen Verbindungen ist Chlorpromazine gur bekannt und handelsüblich. Jedoch ist die Aktivität von Chlorpromazine noch unzureichend und es besteht ein Bedarf an der Auffindung von Medikamenten, die wesentlich besere antipsychotische Aktivität aufweisen.So far, various compounds are more depressant than compounds with CNS Activity, mainly antipsychotic activity. Among these connections Chlorpromazine is only known and commercially available. However, the activity of Chlorpromazine is down still insufficient and there is a need to find medicines, that have much better antipsychotic activity.
Da die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III starke Aktivitäten zur Dämpfung von bedingten Reizeffekten und der apomorphin-indusierten stereotypen Verhaltensentwicklung haben, weisen sie eine sehr starke ZNS-dämpiende Aktivität, insbesondere antipsychotische Aktivität auf. Dies bedeutet, daß die Verbindungen dieser Erfindung der Formel III sehr starke ZNS-Dämpfungsmittel, insbesondere Antipsychotioa, sind. Weiterhin besitzen die Verbindungen mit der Formel III auch eine starke vasodilatatorische Wirkung.Since the compounds of this invention with the formula III have strong activities to dampen conditioned stimulus effects and the apomorphine-induced stereotypes Have behavioral development, they have a very strong CNS-suppressing activity, particularly antipsychotic activity. This means that the connections this invention of formula III very strong CNS depressants, especially antipsychotia, are. Furthermore, the compounds with the formula III also have a strong vasodilatory effect Effect.
In der NL-PS 7 304 557 ist beschrieben, daß die N-(1-sutbstituierten-3-pyrrolidinyl)benzamide und Thiobenzamide mit der allgemeinen Formel (worin R eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenyl-niedere Alkylgruppe darstellt; R1 bedeutet ein Wasser stoffaton, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe; R2 bedeutet ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine-niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Monoalkylaminogruppe, eine l)ialkyl aminogruppe, eine Nerkaptomethylgruppe, eine Acetamidgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Cyangruppe, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe; X bedeutet ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; und n bedeutet Werte von null bis drei), eine starke antiemetische Aktivität besitzen.In NL-PS 7 304 557 it is described that the N- (1-substituted-3-pyrrolidinyl) benzamides and thiobenzamides with the general formula (wherein R represents a cycloalkyl group, a phenyl group or a phenyl-lower alkyl group; R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a phenyl group; R2 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group , a nitro group, a monoalkylamino group, an ialkylamino group, a nerkaptomethyl group, an acetamide group, a sulfamoyl group, a cyano group, a hydroxy group, a benzyloxy group or a trifluoromethyl group; X represents an oxygen atom or a sulfur atom; and n means values from zero to three), have strong antiemetic activity.
Ebenfalls als Verbindungen mit antipsychotischer Aktivität sind Chlorpromazine, Sulpiride der Pormel A bzw, B Sultopiride (Ja-AS 23496/t69) bekannt. Jedoch besitzen die Verbindungen dieser Erfindung der Formel III eine bemerkenswert stärkere antipsychotische Aktivität im Vergleich mit diesen bekannten Verbindungen. Weiterhin sind andere bekannte, strukturell ähnliche Verbindungen im Vergleich zu den Verbindungen dieser Erfindung in der DE-OS 26 13 420 (oder G3-PS 1 520 584 oder SP-PS 451 958, die oder deutschen Anmoldung entsprechen), beschrieben.Also compounds with antipsychotic activity are chlorpromazines, sulpirides of formula A and B sultopiride (Ja-AS 23496 / t69) known. However, the compounds of this invention of Formula III have remarkably greater antipsychotic activity compared to these known compounds. Furthermore, other known, structurally similar compounds are described in comparison to the compounds of this invention in DE-OS 26 13 420 (or G3-PS 1 520 584 or SP-PS 451 958, which correspond to or German application).
Die Verbindungen dieser Erfindung der Formel III können hergestellt werden durch Umsetzen von Benzoesäure der Formel I (worin X, Y und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben) oder deren reaktivem Derivat mit einem Amin der Formel II (worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben).The compounds of this invention of Formula III can be prepared by reacting benzoic acid of Formula I. (in which X, Y and Z have the same meaning as in formula III) or their reactive derivative with an amine of formula II (wherein R1 and R2 have the same meaning as in formula III).
Als reaktive Derivate der Benzoesäure der Formel I werden zur Verdeutlichung ein Säurehalid, wie Säure chlorid, Säurebromid etc.; ein Säureacid; ein Ester, wie Methylester, Äthylester, p-Nitrophenylester, p-Chlorphenylester etc.; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein Mischsäureanhydrid, wie ein Alkylcarbonatmischsäureanhydrid, hergestellt durch Umsetzen der Benzoesäure der Formel I mit einem Alkylhalogencarbonat (z.B. Methylchlorcarbonat, Äthylchlorcarbonat und Äthylbromcarbonat), und ein Mischsäureanhydrid, hergestellt durch Umsetzen der Benzoesäure der Formel I mit einer Säure (z.B. Alkylphosplioriger Säure, Alkylphosphorsäure und Schwefelsäure) oder deren reaktiven Derivaten; und einem aktiven Amid, wie z.B. Säureimidazolid oder Säurepyrrolidid, hergestellt durch Umsetzung von Benzoesäure der Formel I mit N,N1-Carbonyldiimidazol, N,N'-2hionyldiimidazol oder N,N'-Carbonyldipyrrol und einem Säure-2,4-Dimethylpyrazolid, hergestellt durch Umsetzen des Säurehydrazides der Benzoesäure der Formel I mit Acetylaceton, genannt.The reactive derivatives of benzoic acid of the formula I are for illustration an acid halide such as acid chloride, acid bromide, etc .; an acid acid; an ester like Methyl ester, ethyl ester, p-nitrophenyl ester, p-chlorophenyl ester, etc .; a symmetrical one Acid anhydride; a mixed acid anhydride, such as an alkyl carbonate mixed acid anhydride, produced by reacting the benzoic acid of the formula I with an alkyl halocarbonate (e.g. methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate and ethyl bromocarbonate), and a mixed acid anhydride, produced by reacting the benzoic acid of the formula I with an acid (e.g. Alkylphosplioriger Acid, alkyl phosphoric acid and sulfuric acid) or their reactive derivatives; and an active amide such as acid imidazolide or acid pyrrolidide prepared by Reaction of benzoic acid of the formula I with N, N1-carbonyldiimidazole, N, N'-2hionyldiimidazole or N, N'-carbonyldipyrrole and an acid 2,4-dimethylpyrazolide made by Reacting the acid hydrazide of benzoic acid of the formula I with acetylacetone, called.
Die Reaktion zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung wird praktisch durch Kondensieren der Benzoesäure der Formel I oder deren reaktivem Derivat mit einer äquimolaren oder überschüssigen molaren Menge des Amins der Formel II durchgeführt.The reaction to prepare the compounds of this invention will be practically by condensing the benzoic acid of the formula I or its reactive derivative with an equimolar or excess molar amount of the amine of the formula II carried out.
Wenn die Benzoesäure der Formel I als freie Carbonsäure eingesetzt wird, kann die Benzoesäure mit dem Amin der Formel II bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B.When the benzoic acid of the formula I is used as a free carboxylic acid is, the benzoic acid with the amine of the formula II at room temperature or with heating in an inert solvent in the presence of a condensing agent, e.g.
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Titantetrachlorid, Phosphorhalogenid (z.30 Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, DiäthylcElorphosphit, o-Phenylenchlorphosphit oder Äthyldichlorphosphit) umgesetzt werden. Weiterhin können die Verbindungen dieser Erfindung auch hergestellt werden, indem zuerst das Amin der Formel II mit dem Phosphorhalogenid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit der Benzoesäure der Formel I umgesetzt wird. Beispielsweise wird im Falle der Verwendung von Phosphortrichlorid als Phosphorhalogenid das Amin der Formel II zuerst mit etwa 1/2 Mol Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer tertiären Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin etc., umgesetzt, dann wird das erhaltene Reaktionsprodukt mit der Benzoesäure der Formel I in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise unter Rückfluß, umgesetzt.N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, titanium tetrachloride, phosphorus halide (e.g. 30 phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, diethyl chlorophosphite, o-phenylene chlorophosphite or ethyl dichlorophosphite) are implemented. Furthermore, the connections of this Invention can also be prepared by first combining the amine of Formula II with the phosphorus halide reacted in an inert solvent and the reaction product obtained with the benzoic acid of the formula I is reacted. For example, in the case of use of phosphorus trichloride as phosphorus halide that Amine of the formula II first with about 1/2 mole of phosphorus trichloride in an inert solvent Cooling or at room temperature in the presence of a tertiary base, e.g. triethylamine, Pyridine, N, N-dimethylaniline, etc., are reacted, then the obtained reaction product is with the benzoic acid of the formula I in an inert solvent at room temperature or with heating, preferably under reflux, reacted.
Wenn ein Säurehalogenid als reaktives Derivat der Benzoesäure der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc., oder in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart einer tertiären Base, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin und dgl., durchgeführt. Wenn ein Säureazid als reaktives Derivat der Benzoesäure der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines Alkalis, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc., durchgeführt. Wenn ein Ester als reaktives Derivat der Benzoesäure der Formel I-eingesetzt wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß, ausgeführt. Wenn ein symmetrisches Säureanhydrid oder ein ?4ischsäureanhydrid, wie z.B. ein Alkylcarbonatmischsäureanhydrid, als reaktives Derivat der Benzoesäure der Formel I eingesetzt wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen in Gegenwart gegebenenfalls einer tertiären Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin etc., ausgeführt. Ebenfalls wird, wenn ein aktives Amid als das reaktive Derivat der Benzoesäure der Formel I eingesetzt wird, die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt. Zusätzlich sei bemerkt, daß bei diesen Reaktionen das reaktive Derivat der Benzoesäure der Formel I gegebenenfalls mit dem kamin der Formel II umgesetzt werden kann, ohne aus dessen Reaktionsgemisch isoliert zu werden.When an acid halide is used as a reactive derivative of benzoic acid Formula I is used, the reaction is usually carried out in water with cooling or at room temperature in the presence of alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide etc., or in an inert solvent with cooling or at room temperature in the presence of a tertiary base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline and the like. When an acid azide as a reactive derivative of benzoic acid of formula I is used, the reaction is usually carried out in water with cooling or at room temperature in the presence of an alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide etc., carried out. When an ester is used as a reactive derivative of benzoic acid of the formula I-is used, the reaction is usually in an inert solvent at room temperature or with heating, preferably under reflux. When a symmetric acid anhydride or a? 4 acid anhydride, such as a Mixed alkyl carbonate anhydride, as a reactive derivative of benzoic acid of the formula I is used, the reaction is usually in an inert solvent at room temperature or with heating in the presence, if appropriate, of a tertiary Base, e.g., triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, etc., carried out. Likewise when an active amide is considered the reactive derivative of benzoic acid of the formula I is used, the reaction usually in an inert solvent at room temperature or carried out with heating. In addition, it should be noted that in these reactions the reactive derivative of benzoic acid of the formula I, optionally with the fireplace Formula II can be implemented without being isolated from its reaction mixture.
Für das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete inerte organische Lösungsmittel, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt, werden als bevorzugte Beispiele für das inerte organische Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, etrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan etc. genannt. Diese können in geeigneter Weise je nach der Natur des eingesetzten reaktiven Derivates ausgewählt werden.For the inert one used in the process of the invention organic Solvents which do not take part in the reaction are given as preferred examples for the inert organic solvent benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, Isopropanol, ether, dioxane, etrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloroethane etc. called. These can be used appropriately depending on the nature of the one reactive derivative can be selected.
Die so hergestellten Verbindungen dieser Erfindung der Formel III können nach üblichen chemischen Arbeitsmethoden isoliert und gereinigt werden wie z.B. Extraktion, Umkristallisation, Säulenchromatographie etc.The compounds of this invention of formula III so prepared can be isolated and cleaned using conventional chemical working methods such as e.g. extraction, recrystallization, column chromatography etc.
Im folgenden Experiment I werden die Verbindungen dieser Erfindung mit Chlorpromazine, welches ein typisches Antipsychotikum darstellt, sowie anderen bekannten, strukturell. ähnlichen Verbindungen verglichen. Bei dem Experiment I wird die Aktivität der Dämpfung der apomorphin-indusierten stereotypen Verhaltensweise verglichen.In the following Experiment I, the compounds of this invention with chlorpromazine, which is a typical antipsychotic, and others known, structurally. compared to similar compounds. In experiment I becomes the activity of dampening the apomorphine-induced stereotypical behavior compared.
Experiment I Gemäß dem Verfahren von Janssen et al (Arzneim. Forsch., 15, 104 (1965)) wurde jede Ratte (männliche Wistar-Ratten, 200 - 250 g Körpergewicht) in einen Beobachtungskäfig gesetzt. Eine Testprobe wurde der Ratte subcutan verabreicht. Nach 30 Minuten wurde der Ratte noch 1,25 mg/kg Apomorphin intravenös verabreicht.Experiment I According to the method of Janssen et al. 15, 104 (1965)) each rat (male Wistar rats, 200-250 g body weight) placed in an observation cage. A test sample was administered subcutaneously to the rat. After 30 minutes, the rat was still administered intravenously 1.25 mg / kg apomorphine.
Nach 5 Minuten, 10 Minuten und 20 Minuten wurden dann von jeder Ratte die Symptome der apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltensweise beobachtet. Dann wurde aus der Beziehung des Verhältnisses von Inhibierung und der Menge der benutzten Testprobe ED50 bestimmt. Die erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle I wiedergegeben.After 5 minutes, 10 minutes and 20 minutes, each rat observed symptoms of apomorphine-induced stereotypical behavior. Then the relationship of the ratio of inhibition and the amount of used test sample ED50 determined. The results obtained are in the table I reproduced.
Tabelle 1 Testprobe ED50 (mg/kg) Bekannte Verbindung: Chlorproriazine 2,5 Sulpiri de >100 Sultopiride 18 Verbindung der Erfindung: N- ( 1 -Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl ) -5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid 0,01 (Verbindung gemäß Beispiel 3) Es ist deutlich aus den vorstehenden, in der Tabelle I angegebenen Ergebnissen zu ersehen, daß die Verbindungen dieser Erfindung der Formel III eine bemerkenswert starke Aktivität zur Dämpfung des apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltens durch subkutane Verabreichung im Vergleich mit Ohlorpromazine besitzen, welches ein typisches Antipsychotikum ist, und es ist deutlich zu ersehen, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine stärkere ZNS-dämpfende Aktivität aufweisen, insbesondere antipsychotische Aktivität, als diese der bekannten Verbindungen. Table 1 Test sample ED50 (mg / kg) Known compound: Chlorproriazine 2.5 Sulpiri de> 100 Sultopiride 18 Connection of the invention: N- (1 -Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl) -5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide 0.01 (compound according to Example 3) It is clear from the above, in Results given in Table I show that the compounds of this invention of formula III a remarkably strong activity for damping the apomorphine-induced stereotypical behavior by subcutaneous administration compared with ohlorpromazine which is a typical antipsychotic, and it can be clearly seen that the compounds of this invention have greater CNS depressant activity, especially antipsychotic activity than that of the known compounds.
Die Verbindungen dieser Erfindung der Formel III können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup etc. oder parenteral durch intramuskuläre Injektion, subkutane Injektion, intravenöse Injektion oder als Suppositorien etc. verabreicht werden. Die klinische Dosis der Verbindungen beträgt 1 bis 200 mg/Tag für Erwachsene bei oraler Verabreichung und 1 bis 150 mg/Dag fü=: Erwachsene bei parenteraler Verabreichung. Die Dosierung kann an die Kondition und an das Alter eines Patienten angepaßt werden.The compounds of this invention of Formula III can be taken orally in the form from tablets, capsules, powder, syrup etc. or parenterally through intramuscular Injection, subcutaneous injection, intravenous injection or as suppositories etc. administered. The clinical dose of the compounds is 1 to 200 mg / day for adults with oral administration and 1 to 150 mg / day for =: adults with parenteral administration. The dosage can depend on the condition and the age of a patient.
Referenzbeispiel 1 a) Zu 80 ml Äthanol lösung, enthaltend 16 g 1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidon, wurden 80 ml wässerige Lösung, enthaltend 13 g Hydroxylamin-Hydrochlorid hinzugegeben. Nach Zugabe von 18 g Natriumcarbonat zu der Lösung wurde das Gemisch auf 35 bis 40°C für 30 Minuten ervrant. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf sein halbes Volumen eingeengt. Das Produkt wurde zweimal mit je 80 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Nagnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 11 g öliges rohes 1 -Benzyl-3-hydroxyimino-2-methylpyrrolidin erhalten.Reference Example 1 a) To 80 ml of ethanol solution containing 16 g of 1-benzyl-2-methyl-3-pyrrolidone, 80 ml of an aqueous solution containing 13 g of hydroxylamine hydrochloride was added. After adding 18 g of sodium carbonate to the solution, the mixture was increased to 35 bis 40 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was under reduced pressure narrowed to half its volume. The product was twice with 80 ml of ether extracted. The extracts were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate dried and concentrated under reduced pressure. There were 11 g of oily crude 1 -Benzyl-3-hydroxyimino-2-methylpyrrolidine obtained.
Massenspektrum (m/e) 204 (F) b) In 100 ml Methanollösung, enthaltend Ammoniak, wurden 11 g rohes 1-Benzyl-3-hydroxyimino-2-methylpyrrolidin suspendiert.Mass spectrum (m / e) 204 (F) b) In 100 ml of methanol solution, containing ammonia, were 11 g of crude 1-benzyl-3-hydroxyimino-2-methylpyrrolidine suspended.
Etwa 2 g Raneynickel wurde zu der Suspension gegeben, und unter einem Wasserstoffatmosphärendruck wurden in etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt, und dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde destilliert.About 2 g of Raney nickel was added to the suspension, and under one Atmospheric hydrogen pressure was increased in about 2 hours at room temperature and atmospheric pressure 2 molar equivalents of hydrogen absorbed. The catalyst became out of the reaction mixture removed by filtration and then the reaction mixture was concentrated. The received The residue was distilled.
Es wurden 8 g farbloses flüssiges 3-Amino-1-benzyl-2-methyl pyrrolidin erhalten.There were 8 g of colorless liquid 3-amino-1-benzyl-2-methyl pyrrolidine obtain.
Siedepunkt (0,4 mm Hg): 10? - 1030 C Massenspektrum (m/e): 190 (M+) Beispiel 1 Eine Lösung aus 30 ml Methylenchlorid, 2,15 g 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzoesäure und 1,12 g Triäthylamin wurden auf -100 C bis -400 C abgekühlt. Anschließend wurde tropfenweise 1,2 g Äthylchlorcarbonat unter Rühren hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde 2,1 g 3-Amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidin, (welches gemäß Refercnzbeispiel 1 v erhalten worden war) zu dem Gemisch bei -100 C bis -400 C hinzugefügt und 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Anschließend wurde noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung, Wasser und 20 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde abdestilliert. 10 ml Äther wurden zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben. Es wurden 3,1 g farblose Kristalle aus N-(1-Benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid-Hydrochlorid erhalten. Die Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 223 bis 2280 C erhalten.Boiling point (0.4 mm Hg): 10? - 1030 C mass spectrum (m / e): 190 (M +) Example 1 A solution of 30 ml of methylene chloride, 2.15 g of 5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzoic acid and 1.12 g of triethylamine were cooled to -100.degree. C. to -400.degree. Subsequently was 1.2 g of ethyl chlorocarbonate were added dropwise with stirring. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. Then 2.1 g of 3-amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidine, (which had been obtained according to Reference Example 1v) to the mixture at -100 C to -400 C added and stirred for 30 minutes at the same temperature. The mixture was then stirred for a further 2 hours at room temperature. The reaction mixture was mixed with 20 ml of 1 normal sodium hydroxide solution, water and 20 ml of 1 normal hydrochloric acid washed and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent the reaction mixture was distilled off. 10 ml of ether was added to the one thus obtained Residue given. 3.1 g of colorless crystals of N- (1-benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl) -5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide hydrochloride were obtained obtain. The crystals were recrystallized from ethanol. They became colorless Crystals with a melting point of 223 to 2280 C were obtained.
Elementaranalyse für C21H26302Cl.HCl H(%) N(%) Gefunden: 59,13 6,37 10,09 Berechnet: 59,44 6,41 9,90 Beispiel 2 Eine Lösung von 15 ml Methylenchlorid, 1,22 g 5-Chlor-4-dimethylamino-2-methoxybenzoesäure und 0,56 g Trimethylamin wurden auf -100 C bis -400 C abgekühlt. Unter Rühren der Lösung wurde 0,6 g Äthylchlorcarbonat tropfenweise hinzugefügt, anschließend wurde noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde 1,05 g 3-Amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidin, (welches nach Referenzbeispiel 1 erhalten worden war) zu dem Gemisch bei -10° C bis -40° C hinzugefügt. Anschließend wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten und danach noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung und danach mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, anschließend wurde zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 7 ml Isopropylalkohol unter Erwärmen aufgelöst.Elemental analysis for C21H26302Cl.HCl H (%) N (%) Found: 59.13 6.37 10.09 Calculated: 59.44 6.41 9.90 Example 2 A solution of 15 ml of methylene chloride, 1.22 g of 5-chloro-4-dimethylamino-2-methoxybenzoic acid and 0.56 g trimethylamine were cooled to -100.degree. C. to -400.degree. While stirring the solution 0.6 g of ethyl chlorocarbonate was added dropwise, followed by a further Stirred for 30 minutes at the same temperature. Then 1.05 g of 3-amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidine, (which had been obtained according to Reference Example 1) to the mixture at -10 ° C added down to -40 ° C. This was followed by 30 minutes at the same temperature and then stirred for a further 2 hours at room temperature. The reaction mixture was washed with 10 ml of 1 normal sodium hydroxide solution and then with water. The solvent was distilled off from the reaction mixture. The thus obtained The residue was dissolved in a mixture of 5 ml of methanol and 2 ml of concentrated hydrochloric acid dissolved, then evaporated to dryness. The residue thus obtained was dissolved in 7 ml of isopropyl alcohol with heating.
Die Lösung wurde unter Abkühlen stehen gelassen. Es wurden 0,3 g farblose Nadeln aus N-(1-Benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chlor-4-dimethylamino-2-methoxybenzamid-Hydrochlorid (A) mit einem Schmelzpunkt bei 222 - 226° C (unter Zersetzung) erhalten.The solution was left to stand with cooling. It was 0.3 g colorless Needles made from N- (1-benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl) -5-chloro-4-dimethylamino-2-methoxybenzamide hydrochloride (A) obtained with a melting point of 222-226 ° C (with decomposition).
Aus der Mutterlauge wurde 0,2 g N-(1-Benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl) .-5-chlor-4-dimethylamino-2-methoxybenzamid-Rydrochlorid (B) bei weiterem Stehenlassen auskristallisiert. Jede dieser Verbindungen (A) und (B) wurden als Stereoisomere aufgrund der Werte der kernmagnetischen Resonanzspektren angesehen.0.2 g of N- (1-benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl) . -5-chloro-4-dimethylamino-2-methoxybenzamide hydrochloride (B) on further standing crystallized out. Each of these compounds (A) and (B) were used as stereoisomers viewed on the basis of the values of the nuclear magnetic resonance spectra.
Verbindung (A): Elementaranalyse für C22H28N302Cl.HCl. H2O C(%) H(%) N(% Cl(%) Gefunden: 57,71 6,70 9,10 15,74 Berechnet: 57,90 6,85 9,21 15,54 Keramagnetisches Resonanzspektrum (d6-DMSo) f : 1,40 (Nethyl des Pyrrolidinringes, d, 3H) Verbindung (B) Elementaranalyse für C22H28N3O2Cl#HCl# H20 C(%) H(%) N(%) Cl(%) Gefunden: 57,90 6,85 9,21 15,54 Berechnet: 57,98 6,65 9,51 15,99 Kernmagnetisches Resoanzspektrum (d 6-DNSO) #: 1,36 (Methyl des Pyrrolidinringes, d, 3H) Zusätzlich zeigten in den Massenspektra (m/e: 401, 403M+) beide Verbindungen (A) und (B) die gleichen Fragmente.Compound (A): Elemental analysis for C22H28N302Cl.HCl. H2O C (%) H (%) N (% Cl (%) Found: 57.71 6.70 9.10 15.74 Calculated: 57.90 6.85 9.21 15.54 ceramagnetic Resonance spectrum (d6-DMSo) f: 1.40 (methyl of the pyrrolidine ring, d, 3H) link (B) Elemental analysis for C22H28N3O2Cl # HCl # H20 C (%) H (%) N (%) Cl (%) Found: 57.90 6.85 9.21 15.54 Calculated: 57.98 6.65 9.51 15.99 Nuclear magnetic resonance spectrum (d 6-DNSO) #: 1.36 (methyl of the pyrrolidine ring, d, 3H) Additionally showed in the Mass spectra (m / e: 401, 403M +) both compounds (A) and (B) the same fragments.
Referenzbeisniel 2 Zu einer Suspension von 4,88 g Fumarsäure in 26 ml Wasser wurde tropfenweise 8,0 g 3-Amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidin, (welches nach Referenzbeispiel 1(b) erhalten worden war) bei 20 bis 30°C unter Rühren hinzugefügt. Nach weiterem Durchrühren für eine Stunde unter Eiskühlung wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Diese wurden aus 15 ml Wasser umkristallisiert. Die erhaltenen farblosen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei 182 bis 1830 C. Die Kristalle wurden mit 8Vaiger wässeriger Natriumhydroxidlösung in die freie Base überführt. Dann wurde die Base mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde eingeengt. Es wurden 2,0 g 3-Amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidin (B) erhalten.Reference example 2 To a suspension of 4.88 g of fumaric acid in 26 8.0 g of 3-amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidine, (which according to Reference Example 1 (b)) was added at 20 to 30 ° C with stirring. After stirring for a further hour while cooling with ice, the deposited Separated crystals by filtration. These were recrystallized from 15 ml of water. The colorless crystals obtained had a melting point of 182 to 1830 C. The crystals were dissolved into the free base with 8V aqueous sodium hydroxide solution convicted. Then the base was extracted with ether. The ether solution was concentrated. 2.0 g of 3-amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidine (B) were obtained.
Massenspektrum (m/e): 190 (M+) (Das Produkt wurde als das 2,3-Cisisomere aus den Werten des kernmagnetischen Resonanzspektrums angenommen.) Beispiel 3 Eine Lösung von 1,53 g 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzoesäure und 0,71 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid wurde auf -10° C bis -40° C abgekühlt. Unter Durchrühren der Lösung wurde 0,7 g Äthylchlorbarbonat tropfenweise hinzugefügt und danach bei der gleichen Temperatur 30 Minuten durchgerührt. Dann wurde 1,4 g 3-Amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidin (B), (welches nach Referenzbeispiel 2 erhalten worden war) tropfenrjeise hinzugefügt. Es wurde noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, mit je 20 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung und dann mit Nasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Das Lösungsmittel des Extraktes wurde abdestilliert, und 5 ml Äthylacetat wurden zu dem Rückstand hinzugefügt. Es wurden 2,25 g farblose Kristalle aus N-(1-Benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid erhalten.Mass spectrum (m / e): 190 (M +) (The product was called the 2,3-cisomer from the values of the nuclear magnetic resonance spectrum.) Example 3 A Solution of 1.53 g of 5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzoic acid and 0.71 g of triethylamine in 30 ml of methylene chloride was cooled to -10.degree. C. to -40.degree. While stirring 0.7 g of ethyl chlorobarbonate was added dropwise to the solution and then added to Stirred at the same temperature for 30 minutes. Then there was 1.4 g of 3-amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidine (B) (which was obtained in Reference Example 2) was added dropwise. It was another 30 minutes at the same temperature and 2 hours at room temperature stirred. The reaction mixture was with water, each with 20 ml of 1 normal sodium hydroxide solution and then washed with water. It was over dried anhydrous magnesium sulfate, the solvent of the extract was distilled off, and 5 ml of ethyl acetate were added to the residue. 2.25 g were colorless Crystals from N- (1-benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl) -5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide obtain.
Durch Umkristallisieren aus Isopropanol wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153° C erhalten. (Das Produkt wurde als das 2,3-Cisisomere des Pyrrolidinringes aus den Werten des kernmagnetischen Resonanzspektrums angenommen).Recrystallization from isopropanol gave colorless crystals obtained with a melting point of 152 to 153 ° C. (The product was called the 2,3-cisomer of the pyrrolidine ring assumed from the values of the nuclear magnetic resonance spectrum).
Elementaranalyse für C21H26N3O2Cl C(%) H(%) N(%) Cl(%) Gefunden: 65,17 6,82 10,86 9,32 Berechnet: 65,02 6,76 10,83 9,14 Referenzbeispiel 3 a) Zu 210 ml wässeriger Lösung, enthaltend 2,5 g Hydroxylamin-Hydrochlorid, wurden 210 ml Äthanollösung, enthaltend 25 g 1-Benzyl-5-methyl-3-pyrrolidon, bei etwa 15° C hinzugefügt. Dann wurden 28 g Natriumcarbonat hinzugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde das Gemisch über Nacht unter Eiskühlung stehen gelassen. Es wurden daraus 23 g abgeschiedene rohe Kristalle aus 1-Benzyl-3-hydroxyinino-5-meth-lpyrrolidin mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 1100 C erhalten.Elemental analysis for C21H26N3O2Cl C (%) H (%) N (%) Cl (%) Found: 65.17 6.82 10.86 9.32 Calculated: 65.02 6.76 10.83 9.14 Reference Example 3 a) To 210 ml aqueous solution containing 2.5 g of hydroxylamine hydrochloride, 210 ml of ethanol solution, containing 25 g of 1-benzyl-5-methyl-3-pyrrolidone, added at about 15 ° C. then 28 g of sodium carbonate were added. The solution became one hour at the same Stirred temperature. Then the mixture was left under ice-cooling overnight calmly. Therefrom 23 g of separated crude crystals of 1-benzyl-3-hydroxyinino-5-meth-1-pyrrolidine were obtained obtained with a melting point of 109 to 1100 C.
Massenspektrum (m/e): 204 (M+) b) 23 g rohe Kristalle von 1-Benzyl-3-hydroxyimino-5-methylpyrrolidin wurden in 150 ml Ammoniak enthaltendem Methanol suspendiert. Dann wurden etwa 8 g Raneynickel zu der Suspension hinzugefügt und 2 Noläquivalente Wasserstoff wurden unter 50 bis 60 Atmosphärendruck bei 18 bis 300 C absorbiert. Der Katalysator wurde durch Titration abgetrennt, das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde destilliert. Es wurden 17,6 g farbloses flüssiges 3-Amino-1-benzyl-5-methyl-pyrrolidin erhalten.Mass spectrum (m / e): 204 (M +) b) 23 g of crude crystals of 1-benzyl-3-hydroxyimino-5-methylpyrrolidine were suspended in methanol containing 150 ml of ammonia. Then about 8 g Raney nickel were added to the suspension and 2 molar equivalents of hydrogen were added absorbed under 50 to 60 atmospheric pressure at 18 to 300 C. The catalyst was separated by titration, the solvent was distilled off. The received The residue was distilled. There were 17.6 g of colorless liquid 3-amino-1-benzyl-5-methyl-pyrrolidine obtain.
Siedepunict; (2 mm Hg): 112 bis 1150 C Massenspektrum (m/e): 190 (N+) Beispiel 4 Eine Lösung von 1,53 g 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzoesäure und 0,71 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid wurden auf -100 C bis -400 C abgekühlt. Zu der Lösung wurde tropfenweise 0,79 g Äthylchlorcarbonat unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde 1,4 g 3-Amino-1-benzyl-5-methylpyrrolidin, (welches nach Referenzbeispiel 3 erhalten worden war) tropfenweise unter Rühren hinzugefügt, dann wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und danach noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt.Boiling point; (2 mm Hg): 112 to 1150 C. Mass spectrum (m / e): 190 (N +) Example 4 A solution of 1.53 g of 5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzoic acid and 0.71 g of triethylamine in 30 ml of methylene chloride were cooled to -100.degree. C. to -400.degree. To the solution, 0.79 g of ethyl chlorocarbonate was added dropwise with stirring. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Then became 1.4 g of 3-amino-1-benzyl-5-methylpyrrolidine, (obtained according to reference example 3 was added dropwise with stirring, then 30 minutes at the The same temperature and then stirred for a further 2 hours at room temperature.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, dann mit 20 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung und danach mit Wasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.The reaction mixture was washed with water, then with 20 ml of 1 normal sodium hydroxide solution and then washed with water. It was dried over anhydrous magnesium sulfate.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in Methanol in das aydrochlorid übergeführt. Das Produkt wurde aus einem Gemisch Isopropanol/Methanol umkristallisiert, Es wurden 1,1 g farblose Kristalle aus N-(1-Benzyl-5-methylpyrrolidin-3-yl) -5-chlor-2 -methoy-4-metli-laminobenzamid-Hydro chlorid erhalten.The solvent was distilled off, the residue was dissolved in methanol converted into the aydrochloride. The product was made from an isopropanol / methanol mixture recrystallized, there were 1.1 g of colorless crystals from N- (1-benzyl-5-methylpyrrolidin-3-yl) -5-chlor-2-methoy-4-metli-laminobenzamide hydro chloride obtained.
Das Produkt besaß einen Schmelzpunkt bei 224 bis 2260 C.The product had a melting point of 224 to 2260 C.
Elementaranalyse für C21H26N3O2Cl#HCl C(%) H(%) N(%) Cl(%) Gefunden: 59,19 6,56 9,77 16,74 Berechnet: 59,44 6,41 9,90 16,71 Referenzbeispiel 4 In ein Gemisch aus 40 ml Isopropanol und 4 ml Wasser wurden 5,95g Fumarsäure suspendiert. Zu der Suspension wurde tropfenweise 9,5 zu 5 g 3-Amino-1-benzyl-5-methylpyrrolidin bei 20 bis 300 C unter Rühren hinzugegeben. Nach Zugabe von 60 ml Isopropanol zu der Lösung wurden 4 g abgeschiedene Kristalle durch Abfiltrieren gewonnen. Die erhaltenen Xristalle wurden aus einem Gemisch aus 40 ml Methanol und 40 ml Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 2,4 g farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 192 bis 1930 C erhalton. Das Produkt wurde mit 8%iger wässeriger Natriumhydroxidlösung in die freie Base übergeführt. Die Base wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Es wurde 1,8 g 3-Amino-1 -benzyl-5-methylpyrrolidin erhalten.Elemental analysis for C21H26N3O2Cl # HCl C (%) H (%) N (%) Cl (%) Found: 59.19 6.56 9.77 16.74 Calculated: 59.44 6.41 9.90 16.71 Reference Example 4 In a A mixture of 40 ml of isopropanol and 4 ml of water was suspended in 5.95 g of fumaric acid. To the suspension was added 9.5 to 5 g of 3-amino-1-benzyl-5-methylpyrrolidine dropwise added at 20 to 300 C with stirring. After adding 60 ml of isopropanol 4 g of deposited crystals were collected from the solution by filtration. The received Xcrystals were recrystallized from a mixture of 40 ml of methanol and 40 ml of isopropanol. 2.4 g of colorless needles with a melting point of 192 to 1930 ° C. were obtained received. The product was converted into the free base with 8% aqueous sodium hydroxide solution convicted. The base was extracted with ether. The extract was dried and constricted. 1.8 g of 3-amino-1-benzyl-5-methylpyrrolidine were obtained.
Massenspektrum (rn/e): 190 (M+) (Das Produkt scheint entweder das 2,4-Cisisomere oder das 2,4-Transisomere aufgrund der Daten des kernmagnetischen Resonanzspektrums (130) und der Gaschromatographie zu sein).Mass spectrum (rn / e): 190 (M +) (The product appears to be either the 2,4-cisomer or the 2,4-trans isomer based on the data of the nuclear magnetic Resonance spectrum (130) and gas chromatography).
Beispiel 5 Eine Lösung von 1,53 g 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzoesäure und 0,71 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid wurde auf -10° C bis -40° C abgekühlt. Anschließend wurden 0,79 g Äthylchlorcarbonat tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Es wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde 1,4 g 3-Amino-1-benzyl-5-methylpyrrolidin, (welches nach Referenzbeispiel 4 erhalten worden war) tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben, anschließend wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten durchgerührt. Dann wurde noch drei Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung, danach mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde abdestilliert, der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie iSilikagel; Chloroform (Methanol 5%)] unterworfen. Es wurde 1,6 g farbloses festes N-(1-Benzyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid erhalten. Das Produkt wurde in Methanol in das Fumarsäuresalz überführt und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 1790 C erhalten. Example 5 A solution of 1.53 g of 5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzoic acid and 0.71 g of triethylamine in 30 ml of methylene chloride was cooled to -10 ° C to -40 ° C. Then 0.79 g of ethyl chlorocarbonate was added dropwise to the solution. It was stirred for 30 minutes at the same temperature. Then 1.4 g of 3-amino-1-benzyl-5-methylpyrrolidine, (which was obtained in Reference Example 4) dropwise to the mixture added, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes. The mixture was then stirred for a further three hours at room temperature. The reaction mixture was washed with 20 ml of 1 normal sodium hydroxide solution, then with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent of the reaction mixture was distilled off, the residue obtained was subjected to column chromatography in silica gel; Chloroform (methanol 5%)]. 1.6 g of colorless solid N- (1-benzyl-5-methylpyrrolidin-3-yl) -5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide were obtained obtain. The product was converted into the fumaric acid salt in methanol and out Isopropanol recrystallized. Crystals with a melting point of 178 were obtained Preserved until 1790 C.
Elementaranalyse für C21H26N3O2Cl#C4H4O4 (C) H(%) N(%) Cl(%) Gefunden: 59,44 5,96 8,50 7,19 Berechnet: 59,58 6,00 8,34 7,03 (Die Produkte der Beispiele 4 und 5 wurden zueinander als Stereoisomere aufgrund der Werte des kernmagnetischen Resonanzspektrums (13C) angenommen.Elemental analysis for C21H26N3O2Cl # C4H4O4 (C) H (%) N (%) Cl (%) found: 59.44 5.96 8.50 7.19 Calculated: 59.58 6.00 8.34 7.03 (The products of the examples 4 and 5 were assigned to each other as stereoisomers due to the values of nuclear magnetic Resonance spectrum (13C) assumed.
Referenzbeispiel 5 a) Zu einer wässerigen Lösung, enthaltend 50 g Hydroxylamin-Hydrochlorid wurden 200 ml Äthanollösung, enthaltend 26 g 1-Benzyl-4-methyl-3-pyrrolidon bei 20 bis 250 a hinzugegeben.Reference Example 5 a) To an aqueous solution containing 50 g Hydroxylamine hydrochloride was added to 200 ml of ethanol solution containing 26 g of 1-benzyl-4-methyl-3-pyrrolidone added at 20 to 250 a.
Nach der Zugabe von 40 g Natriumcarbonat wurde das Reaktionsge misch bei Zimmertemperatur über Nacht durchgerührt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wurde das Gemisch zweimal mit je 200 ml und 50ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösung mittel des Extraktes wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat gegeben. Es wurden 26 g rohe Kristalle von 1 -Benzyl-3-hydroxyimino-4-methylpyrrolidin mit einem Schmelzpunkt bei 97 bis 990 C erhalten.After the addition of 40 g of sodium carbonate, the reaction mixture was mixed stirred at room temperature overnight. After adding 100 ml of water was the mixture extracted twice with 200 ml and 50 ml of methylene chloride each time. The extracts were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. The medium solution the extract was distilled off. Ethyl acetate was added to the residue. It were 26 g of crude crystals of 1 -benzyl-3-hydroxyimino-4-methylpyrrolidine with a Melting point at 97 to 990 C.
Massenspektrum (m/e) : 204 (M ) b) 26 g rohe Kristalle von 1-Benzyl-3-hydroxyimino-4-methylpyrrolidin wurden in 150 ml Ammoniak-enthaltender Methanollösung suspendiert. Dann wurde 8 g Raneynickel zu der Suspension hinzugegeben, und 2 Moläquivalente Wasserstoff wurden unter 80 bis 100 Atmosphärendruck des Wasserstoffs bei 18 bis 300 C absorbiert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrannt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde destilliert. Es wurden 18,5 g farbloses flüssiges 3-Amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidin erhalten.Mass spectrum (m / e): 204 (M) b) 26 g of crude crystals of 1-benzyl-3-hydroxyimino-4-methylpyrrolidine were suspended in 150 ml of ammonia-containing methanol solution. Then 8 g Raney nickel was added to the suspension, and 2 molar equivalents of hydrogen were added absorbed under 80 to 100 atmospheric pressure of hydrogen at 18 to 300C. The catalyst was separated off by filtration and the solvent was distilled off. The residue thus obtained was distilled. There were 18.5 g of colorless liquid 3-Amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidine was obtained.
Siedepunkt (0,8 mm Hg) : 108 bis 1100 C Massenspektrum (m/e): 190 (M+) Beispiel 6 Eine Lösung von 1,53 g 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzoesäure und 0,71 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid wurde auf -100 C bis -40° C abgekühlt. Anschließend wurde 0,79 g Äthylchlorcarbonat tropfenweise unter Rühren zu der Lösung hinzugegeben, und die Lösung wurde noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde 1,4 g 3-Amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidin, (welches gemäß Referenzbeispiel 5 erhalten worden war) tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Es wurde noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, 20 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung und danach mit Wasser gewaschen. Dann wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel des Extraktes wurde abdestilliert, es wurden 2,6 g Rückstand erhalten. Zu 0,2 g dieses Rückstandes (2,6 ) wurden 2 ml Äther und 2 ml Hexan hinzugefügt. Nach dem Stehenlassen des Ansatzes wurden 0,1 g farblose Kristalle von N-(1-Benzyl-4-methypyrrolidin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid erhalten. Durch Umkristallisieren in einem Gemisch Äther-Hexan wurden Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 73 bis 760 C erhalten0 Elementaranalyse für C21H26N302Ol C(%) H(%) N(%) Gefunden: 64,88 6,79 11,04 Berechnet: 65,02 6,76 10,83 Anschließend wurden 2,4 g des vorstehend genannten Rückstandes (2,6 g) einer Säulenchromatographie [Silikagel; Chloroform (Methanol 2,5%)5 unterworfen,und 0,8 g öliges N-(1-Benzyl-4-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid (A) wurde als eine Komponente des ersten Eluates erhalten. Das Produkt wurde in das Hydrochlorid in Isopropanol übergeführt und aus einem Gemisch Isopropanol-Methanol umkristallisiert. Es wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 2360 C (Zersetzung) erhalten.Boiling point (0.8 mm Hg): 108 to 1100 C mass spectrum (m / e): 190 (M +) Example 6 A solution of 1.53 g of 5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzoic acid and 0.71 g of triethylamine in 30 ml of methylene chloride was cooled to -100.degree. C. to -40.degree. Then, 0.79 g of ethyl chlorocarbonate was added dropwise to the solution with stirring added, and the solution was stirred for a further 30 minutes at the same temperature. Then 1.4 g of 3-amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidine, (which according to reference example 5) was added dropwise to the solution. It turned 30 Stirred minutes at the same temperature and a further 2 hours at room temperature. The reaction mixture was mixed with water, 20 ml of 1 normal sodium hydroxide solution and then washed with water. Then it was dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent of the extract was distilled off, 2.6 g of residue were obtained. To 0.2 g of this residue (2.6) were added 2 ml of ether and 2 ml of hexane. After the batch was left to stand, 0.1 g of colorless crystals of N- (1-benzyl-4-methypyrrolidin-3-yl) -5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide were obtained obtain. Crystals were obtained by recrystallization from a mixture of ether-hexane with a melting point of 73 to 760 C obtained elemental analysis for C21H26N302Ol C (%) H (%) N (%) Found: 64.88 6.79 11.04 Calculated: 65.02 6.76 10.83 Subsequently 2.4 g of the above residue (2.6 g) were subjected to column chromatography [Silica gel; Subjected to chloroform (methanol 2.5%) 5, and 0.8 g of oily N- (1-benzyl-4-methylpyrrolidin-3-yl) -5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide (A) was obtained as a component of the first eluate. The product was in the hydrochloride converted into isopropanol and from an isopropanol-methanol mixture recrystallized. There were colorless crystals with a melting point of 234 to 2360 C (decomposition) obtained.
Elementaranalyse für C21H26N3O2Cl#HCl C(%) H(%) N(%) Gefunden: 59,29 6,45 9,71 Berechnet: 59,44 6,41 9,90 Weiter wurde 1,0 g N-(1-Benzyl-4-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid (B) als eine Komponente des zweiten Eluates erhalten. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert. Es wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 89 bis 900 C erhalten.Elemental analysis for C21H26N3O2Cl # HCl C (%) H (%) N (%) Found: 59.29 6.45 9.71 Calculated: 59.44 6.41 9.90 There was also 1.0 g of N- (1-benzyl-4-methylpyrrolidin-3-yl) -5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide (B) obtained as a component of the second eluate. The product became a Recrystallized mixture from ethyl acetate-hexane. There were colorless crystals with a melting point of 89 to 900 C.
Elementaranalyse für C21H26N302C1 H(%) N(%) Gefunden: 65,13 6,76 10,75 Berechnet: 65,02 6,76 - 10,83 (Die vorstehend genannten Produkte (A) und (B) scheinen jedes die 3,4-Cisisomeren und 3,4-?ransisomeren aufgrund der Werte der kernmagnetischen Resonanz spektren zu sein).Elemental analysis for C21H26N302C1 H (%) N (%) Found: 65.13 6.76 10.75 Calculated: 65.02 6.76 - 10.83 (The aforementioned products (A) and (B) seem to each have the 3,4-cisomers and 3,4-? Transisomers due to the Values of the nuclear magnetic resonance spectra).
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0481756A2 (en) * | 1990-10-16 | 1992-04-22 | Teikoku Chemical Industry Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| EP0659178A1 (en) * | 1992-09-11 | 1995-06-28 | Abbott Laboratories | Chiral quinolone intermediates |
| CN1051765C (en) * | 1996-06-25 | 2000-04-26 | 厦门大学 | Stereoselective synthesizing process for enantiomorph pure 3-amino-1,2-twice substituted pyrrolidine |
| CN1051764C (en) * | 1996-06-25 | 2000-04-26 | 厦门大学 | Stereoselective synthesizing process for enantiomorph pure 3-amino-1,2-twice substituted pyrrolidine |
-
1978
- 1978-12-22 DE DE19782855853 patent/DE2855853C2/en not_active Expired
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Chemical Abstracts, Bd. 88, 1978, 120974j * |
| Kuschinsky-Lüllmann: Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, 1964, S. 259 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0481756A2 (en) * | 1990-10-16 | 1992-04-22 | Teikoku Chemical Industry Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| EP0481756A3 (en) * | 1990-10-16 | 1992-08-26 | Teikoku Chemical Industry Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| EP0659178A1 (en) * | 1992-09-11 | 1995-06-28 | Abbott Laboratories | Chiral quinolone intermediates |
| EP0659178A4 (en) * | 1992-09-11 | 1996-03-27 | Abbott Lab | Chiral quinolone intermediates. |
| CN1051765C (en) * | 1996-06-25 | 2000-04-26 | 厦门大学 | Stereoselective synthesizing process for enantiomorph pure 3-amino-1,2-twice substituted pyrrolidine |
| CN1051764C (en) * | 1996-06-25 | 2000-04-26 | 厦门大学 | Stereoselective synthesizing process for enantiomorph pure 3-amino-1,2-twice substituted pyrrolidine |
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| Publication number | Publication date |
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| DE2855853C2 (en) | 1986-09-11 |
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