DE1192657B

DE1192657B - Process for the production of new, analgesically effective basic benzilic acid esters

Info

Publication number: DE1192657B
Application number: DEK43581A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Josef Klosa
Original assignee: JOSEF KLOSA DIPL CHEM DR
Current assignee: JOSEF KLOSA DIPL CHEM DR
Priority date: 1961-04-27
Filing date: 1961-04-27
Publication date: 1965-05-13

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 4207HW PATENTAMT Int. Cl.: FEDERAL REPUBLIC OF GERMANY GERMAN 4207HW PATENTAMT Int. Cl .:

C07cC07c

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Deutsche Kl.: 12 q - 32/01 German class: 12 q - 32/01

Nummer: 1192 657Number: 1192 657

Aktenzeichen: K 43581IV b/12 qFile number: K 43581IV b / 12 q

Anmeldetag: 27. April 1961 Filing date: April 27, 1961

Auslegetag: 13. Mai 1965Open date: May 13, 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Benzilsäureester der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of new basic benzilic acid esters of the general formula

.COO.COO

irCHa —nirCHa —n

CH₃
CH₃ CH ₃
CH ₃

in der R Wasserstoif oder Methyl, Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η = 1 oder 2 bedeutet, und deren Säureadditionssalze.in which R denotes hydrogen or methyl, Ri denotes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, η = 1 or 2, and their acid addition salts.

Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt. So können entsprechende Diphenyl-(|3-alkoxyäthoxy)-essigsäuren oder deren funktionelle Derivate mit entsprechenden Dimethylalkanolen oder deren funktionellen Derivaten umgesetzt werden. Weiterhin können die neuen Verbindungen durch Veretherung von entsprechenden Benzilsäure-(dimethylaminoaikyl)-estern oder Diphenyl - halogenessigsäure - (ß - dimethylaminoalkyl)-estern mit entsprechenden ß-Alkoxy-äthanolen veräthert werden.The new compounds are produced in a manner known per se. Corresponding diphenyl- (| 3-alkoxyethoxy) acetic acids or their functional derivatives can be reacted with corresponding dimethylalkanols or their functional derivatives. Furthermore, the new compounds can be etherified by etherification of corresponding benzilic acid (dimethylaminoalkyl) esters or diphenyl haloacetic acid (β- dimethylaminoalkyl) esters with corresponding β-alkoxyethanols.

Eine bevorzugte Ausführungsform ist die Erwärmung von Diphenyl-chloressigsäure-Cdimethylaminoalkyl)-ester-Hydrochloriden mit den entsprechenden ß-Alkoxyäthanolen.A preferred embodiment is the heating of diphenylchloroacetic acid (dimethylaminoalkyl) ester hydrochlorides with the corresponding ß-alkoxyethanols.

Die Ausgangsstoffe, für die ein Schutz nicht beansprucht wird, können in äquimolaren Mengen eingesetzt werden, jedoch ist es empfehlenswert, einen Überschuß der entsprechenden /3-Alkoxyäthanole anzuwenden. Als Verdünnungsmittel sind indifferente Lösungsmittel geeignet.The starting materials for which protection is not claimed can be used in equimolar amounts however, it is advisable to use an excess of the corresponding / 3-alkoxyethanols apply. Indifferent solvents are suitable as diluents.

Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen sich durch vorzügliche pharmakodynamische Eigenschaften auszeichnen. Besonders die analgetische Wirkung ist stärker als diejenige bekannter Benzilsäurederivate, wie des Diphenyläthoxy-essigsäure-(/}-dimethylaminoäfhyl)-esters, der bisher analgetisch am stärksten wirksamen Substanz dieser Reihe. Es ist bekannt, daß jede Veränderung der Äthoxygnippe zur Verminderung der analgetischen Wirkung führt. Es ist daher überraschend und war in keiner Weise vorherzusehen, daß entsprechende /?-Alkoxyäthoxyreste zu einer Steigerung der analgetischen Wirkung führen. Andererseits zeichnen sich die neuen Verbindungen durch gute Wasserlöslichkeit aus. Diese ist um ein Vielfaches größer als z. B. die des Diphenyläthoxy - essigsäure - (β - dimethylaminoäthyl) - esters oder des Diphenyläthoxy-essigsäure-(j3-dimethylami-Verf ahren zur Herstellung neuer, analgetisch
wirksamer basischer BenzilsäureesterIt has been found that the new compounds are distinguished by excellent pharmacodynamic properties. The analgesic effect in particular is stronger than that of known benzilic acid derivatives, such as diphenylethoxy-acetic acid (/} - dimethylaminoethyl) ester, the substance of this series which has hitherto been the most potent analgesic substance. It is known that any change in the ethoxy group leads to a reduction in the analgesic effect. It is therefore surprising and could in no way be foreseen that corresponding /? - alkoxyethoxy radicals lead to an increase in the analgesic effect. On the other hand, the new compounds are distinguished by their good solubility in water. This is many times larger than z. B. the diphenylethoxy-acetic acid (β -dimethylaminoethyl) ester or the diphenylethoxy-acetic acid (j3-dimethylami-process for the production of new, analgesic
effective basic benzilic acid ester

Anmelder:Applicant:

Dipl.-Chem. Dr. Josef Klosa,Dipl.-Chem. Dr. Josef Klosa,

Berlin 37, Jänickestr. 13Berlin 37, Janickestr. 13th

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Dipl.-Chem. Dr. Josef Klosa, BerlinDipl.-Chem. Dr. Josef Klosa, Berlin

no-isopropyl)-esters. Die beiden zuletzt genannten Verbindungen fallen bereits in l%igen wäßrigen Lösungen innerhalb kurzer Zeit aus. Dagegen sind 20- bis 8O°/oige wäßrige Lösungen der neuen Verbindungen herstellbar, z. B. lassen sich vom Diphenyl - (β - methoxyäthoxy) - essigsäure - (β - dimethylaminoäthyi)-ester-Hydrochlorid 80%ige wäßrige Lösungen bei Zimmertemperatur herstellen; 1 ml Wasser löst bei 50 bis 6O⁰C 1 g glatt auf. Diese gute Löslichkeit besitzen die bisher bekannten Analgetica der Benzilsäurereihe nicht. Es ist überraschend und war keineswegs vorherzusehen, daß sich die neuen Verbindungen durch eine solche gute Wasserlöslichkeit auszeichnen würden.no-isopropyl) esters. The two last-mentioned compounds precipitate within a short time even in 1% strength aqueous solutions. In contrast, 20 to 80% aqueous solutions of the new compounds can be prepared, e.g. B. 80% aqueous solutions can be prepared from diphenyl - (β - methoxyethoxy) - acetic acid - (β - dimethylaminoäthyi) ester hydrochloride at room temperature; 1 ml water dissolves at 50 to 6O ⁰ C 1 g smooth on. The previously known analgesics of the benzilic acid series do not have this good solubility. It is surprising and could by no means be foreseen that the new compounds would be distinguished by such good solubility in water.

Die analgetische Wirkung wurde im Heißplattentest an Mäusen bestimmt (vgl. O. Schaumann, Arch. exp. Pathol. u. Pharmakol., Bd. 196, 1940, S. 109, und Chem. Journ. Pharm. and Therapie, Bd. 117, 1956, S. 451).The analgesic effect was determined in the hot plate test on mice (cf. O. Schaumann, Arch. Exp. Pathol. and Pharmakol., Vol. 196, 1940, p. 109, and Chem. Journ. Pharm. And Therapy, Vol. 117, 1956, p. 451).

In der Tabelle sind die erhaltenen Werte angegeben. Als Vergleichskörper diente Morphiumsulfat. Die Wirkung von Morphiumsulfat wird gleich 1 gesetzt:The table shows the values obtained. Morphine sulfate was used as a reference. the Effect of morphine sulfate is set equal to 1:

Verbindunglink Analgesieanalgesia Löslichkeit
in H₂O bei
Zimmer
temperatur
(°/o)solubility
in H ₂ O at
room
temperature
(° / o) Morphiumsulfat
Diphenyläthoxy-essigsäure-
(jtf-dimethylaminoäthyl)-
ester-Hydrochlorid
Diphenyl-(/3-methoxyäthoxy)-
essigsäure-(/?-dimethyl-
aminoäthyl)-ester-Hydro-
chlorid Morphine sulfate
Diphenylethoxyacetic acid
(jtf-dimethylaminoethyl) -
ester hydrochloride
Diphenyl - (/ 3-methoxyethoxy) -
acetic acid - (/? - dimethyl-
aminoethyl) ester hydro
chloride 1
0,2 bis 0,3
0,5 bis 0,71
0.2 to 0.3
0.5 to 0.7 1
801
80

509 569/366509 569/366

Fortsetzungcontinuation

Verbindunglink Analgesieanalgesia Löslichkeit
in H₂O bei
Zimmer
temperatur
(°/o)solubility
in H ₂ O at
room
temperature
(° / o) Diphenyl-(|S-äthoxyäthoxy)-
essigsäure-(/?-dimethyl-
aminoäthyl)-ester-Hydro-
chlorid
Diphenyl-n-butoxy-essig-
säure-(/9-dimethylamino-
äthyl)-ester-HydrochIoridDiphenyl- (| S-ethoxyethoxy) -
acetic acid - (/? - dimethyl-
aminoethyl) ester hydro
chloride
Diphenyl-n-butoxy-vinegar
acid - (/ 9-dimethylamino-
ethyl) ester hydrochloride 0,5 bis 0,6
0,03 bis 0,050.5 to 0.6
0.03 to 0.05 80
0,0580
0.05

Die nach dem Verfahren herstellbaren freien Basen, welche öle darstellen, können in kristalline Salze übergeführt werden. Zur Salzbildung eignen sich Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefeisäure, Phosphorsäure, und ungiftige organische Säuren, wie Citronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Asparaginsäure. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden und als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.The free bases which can be prepared by the process, which are oils, can be crystalline Salts are transferred. Mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, and non-toxic organic acids such as citric acid, tartaric acid, malic acid, Maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, aspartic acid. The new Compounds are intended to be used as remedies in human and veterinary medicine and as Find intermediate products for the manufacture of medicinal products use.

B e i s ρ i e 1 1B e i s ρ i e 1 1

18 g Diphenyl - chloressigsäure - (ß - dimethylaminoäthyl)-ester-Hydrochlorid werden in 14 ml Glykolmonomethyläther auf 100 bis 110⁰C 4 bis 5 Stunden erwärmt. Die Lösung wird nach dem Erkalten mit etwa 50 ml Äther versetzt, wobei sich ein öl abscheidet, welches langsam kristallin erstarrt. Fp. 146 bis 148° C, nach Lösen in Isopropanol und Zusatz von Äther Fp. 150 bis 152° C. Es wurden 14 g Diphenyl-(/?-methoxyäthoxy)-essigsäure-(/?-dimethylaminoäthyl)-ester-Hydrochlorid erhalten.18 g of diphenyl - chloroacetic acid - (ß - dimethylaminoethyl) ester hydrochloride are heated in 14 ml of glycol monomethyl ether at 100 to 110 ⁰ C for 4 to 5 hours. After cooling, about 50 ml of ether are added to the solution, an oil separating out, which slowly solidifies in crystalline form. Melting point 146 ° to 148 ° C., after dissolving in isopropanol and adding ether, melting point 150 ° to 152 ° C. 14 g of diphenyl (/? - methoxyethoxy) acetic acid (/? - dimethylaminoethyl) ester hydrochloride were obtained .

Die freie Base wird durch Lösen des Hydrochlorids, welches sehr leicht löslich in Wasser ist, unter Zusatz von Alkalien als öl erhalten.The free base is made by dissolving the hydrochloride, which is very easily soluble in water, with the addition obtained from alkalis as an oil.

Example 2

0,1 Mol Diphenyl- (β - methoxyäthoxy) - essigsäure (Fp. 157 bis 159⁰C) wird in 120 ml Isopropanol mit 0,1 Mol /S-Dimethylaminoäthylchlorid 8 bis 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen auf die Hälfte des Volumens und Zusatz von Äther kristallisiert das DiphenyI-(/S-methoxyäthoxy)-essigsäure - (ß - dimethylaminoäthyl) - ester - Hydrochlorid in 7O°/oiger Ausbeute der Theorie aus. Die noch nicjit beschriebene Diphenyl-((9-methoxyäthoxy)-essigsäure wird in an sich bekannter Weise aus Diphenylchloressigsäure oder deren Estern durch Umsetzung mit Glykolmonomethyläther erhalten.0.1 mol of diphenyl- (β - methoxyethoxy) - acetic acid (m.p. 157-159 ⁰ C.) Is boiled in 120 ml of isopropanol with 0.1 mol / S-Dimethylaminoäthylchlorid 8 to 10 hours under reflux. After evaporation to half the volume and the addition of ether, the diphenyl - (/ S-methoxyethoxy) acetic acid (β -dimethylaminoethyl) ester hydrochloride crystallizes in a theoretical yield of 70%. The diphenyl ((9-methoxyethoxy) acetic acid which has not yet been described is obtained in a manner known per se from diphenylchloroacetic acid or its esters by reaction with glycol monomethyl ether.

Example 3

0,1 Mol Diphenyl - (β - äthoxyäthoxy) - essigsäuremethylester werden mit 0,15 Mol ß-Dimethylaminoäthanol in 50 ml Methanol, in welchem 0,1 g Natriummetall gelöst wurde, unter einem absteigenden Kühler 1 Stunde auf 60 bis 70°C erhitzt. Danach werden unter Vakuum bei 100° C die flüchtigen Anteile abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2 η-Salzsäure aufgenommen, ausgeäthert, die salzsaure Schicht mit Natronlauge alkalisch gemacht0.1 mol of diphenyl - (β - ethoxyethoxy) - acetic acid methyl ester are heated with 0.15 mol of β-dimethylaminoethanol in 50 ml of methanol, in which 0.1 g of sodium metal has been dissolved, under a descending condenser for 1 hour at 60 to 70 ° C . The volatile components are then distilled off at 100 ° C. under reduced pressure. The residue is taken up with 2η hydrochloric acid and extracted with ether, and the hydrochloric acid layer is made alkaline with sodium hydroxide solution

und ausgeäthert, der Äther wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.and etherified, the ether is dried with anhydrous sodium sulphate and evaporated.

Man erhält ein dickflüssiges öl, welches in Äther gelöst und mit alkoholischer Salzsäure versetzt wird. Es scheidet sich zunächst ein öl ab, welches langsam in schönen, sternförmigen hygroskopischen Kristallen erstarrt. Fp. 70 bis 72⁰C.A viscous oil is obtained, which is dissolved in ether and mixed with alcoholic hydrochloric acid. First an oil separates, which slowly solidifies in beautiful, star-shaped hygroscopic crystals. Mp. 70 to 72 ⁰ C.

Die Ausbeute an Diphenyl-(/3-äthoxyäthoxy)-essigsäure -(ß- dimethylaminoäthyl) - ester - Hvdrochlorid beträgt 65% der Theorie.The yield of diphenyl (/ 3-ethoxyethoxy) acetic acid (β- dimethylaminoethyl) ester hydrochloride is 65% of theory.

Analog werden hergestellt:
Diphenyl - (β - butoxyäthoxy) - essigsäure -(ß- dimethylaminoäthyl)-ester. Die nun freie Base ist ein öl, das Hydrochlorid ist hygroskopisch; Fp. 68 bis 70⁰C.The following are produced in the same way:
Diphenyl - (β - butoxyethoxy) - acetic acid - (ß- dimethylaminoethyl) ester. The now free base is an oil, the hydrochloride is hygroscopic; Mp. 68 to 70 ⁰ C.

Diphenyl-(jS-n-propoxyäthoxy)-essigsäure-(/3-dimethylaminoäthyl)-ester. Die freie Base ist ein öl, das Hydrochlorid ist hygroskopisch und sehr leicht löslich in Wasser; Fp. 76 bis 78° C.Diphenyl (jS-n-propoxyethoxy) acetic acid (/ 3-dimethylaminoethyl) ester. The free base is an oil, the hydrochloride is hygroscopic and very easily soluble in water; Mp. 76 to 78 ° C.

Nachfolgend werden die noch nicht beschriebenen Säuren gekennzeichnet:The acids not yet described are identified below:

Diphenyl-(j?-äthoxyäthoxy)-essigsäure, farblose Kristalle, Fp. 87 bis 89°C.
Diphenyl - (β - η - propoxyäthoxy) - essigsäure, farblose Nadeln, aus Alkohol und Wasser, Fp. 68 bis 70⁰C.Diphenyl- (j? -Ethoxyethoxy) acetic acid, colorless crystals, melting point 87 to 89 ° C.
Diphenyl - (β - η - propoxyäthoxy) - acetic acid, colorless needles, of alcohol and water, m.p. 68 to 70 ⁰ C..

Diphenyl - (β -η - butoxyäthoxy) - essigsäure, farblose Nadeln, aus Alkohol und Wasser, Fp. 66 bis 68⁰C.Diphenyl - (β -η - butoxyethoxy) - acetic acid, colorless needles, of alcohol and water, m.p. 66 to 68 ⁰ C..

Claims

Claim: Process for the preparation of new analgesically effective basic benzilic acid esters of the general formula X / COO -t CHi CH2- N ^ -CHS CH3 CH2 - CH2 - O - Ri in which R is hydrogen or methyl, Ri is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, η = 1 or 2, or acid addition salts thereof, characterized in that either

1.Reacts corresponding diphenyl (β -alkoxyethoxy) acetic acids or their functional derivatives with corresponding alkanolamines or their functional derivatives or corresponding benzilic acid (dimethylaminoalkyl) esters or diphenyl haloacetic acid (18-dimethylaminoalkyl) esters with corresponding / 3- Etherified alkoxyethanols and optionally converted the basic esters obtained into acid addition salts.

2.2.

Considered publications:
German Patent No. 894 846;
German patent application B496IVb / 12o
made known on December 11, 1952);

Techn. Pharmaz. Ber. d. German pharmacy Ges., 287/59, pp. 321/322 (1954).