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Verfahren zur Herstellung von a-(Mononitro-aryl)-@ß-halogenäthyl-alkyl-äthern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-(Mononitro-aryl)-ß-halogenäthyl-alkyl-äthern.
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a-Chlormethyl-4-nitrobenzyl-methyläther ist ein sehr erwünschtes Produkt
für die Herstellung von p-Nitroacetophenon, das zu a-Brom-p-nitroacetophenon umgewandelt
wird, das dann als Zwischenprodukt bei der Synthese des antibiotischen Chloromycetins
benutzt wird.
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Nach einem bisher bekannten Verfahren wird das p-Nitroacetophenon
hergestellt, indem das Natrium-oder Magnesium-methoxy- oder -äthoxyderivat von Diäthylmalonat
mit p-Nitro-benzoylchlorid acyliert wird. Das erhaltene Dimethyl- oder Diäthyl-acylmalonat
wird dann in Gegenwart von Eisessig und Schwefelsäure nach dem für die ketonische
Aufspaltung gewisser ß-Ketoester üblichen Verfahren hydrolysiert und decarboxyliert.
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p-Nitroacetophenon ist auch schon durch Hydratationvon p-Nitro-phenyl-propiolsäureund
anschließende Decarboxylierung, Kondensation von Nitrobenzoylchlorid mit Acetessigsäureester
und anschließende Hydrolyse oder Decarboxylierung, durch Luftoxydation von p-Nitroäthylbenzol
in Gegenwart von Cr03 bei Z.45', durch Nitrieren und anschließende Oxydation von
Methyl-phenyl-carbinol und durch Behandlung von p-Nitroäthylbenzol mit tert. Butylnitrit
und tert.
Natriumbutylat und anschließende Hydrolyse des erhaltenen
Oxims hergestellt worden.
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Alle die vorstehenden Verfahren sind jedoch umständlich und langwierig,
und es werden nach ihnen verhältnismäßig kostspielige und zum Teil kaum verfügbare
Chemikalien benutzt. Außerdem werden bei den Synthesen nur unbefriedigende Umsätze
erhalten.
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Es wurde festgestellt, daß sowohl die p- als auch die o- und m-Nitroacetophenone
in viel einfacherer und schnellerer Weise durch Dehydrohalogenierung von a-(Mononitro-aryl)-ß-halogenäthyl-alkyl-äthern
und anschließende Hydrolyse hergestellt werden können.
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Gegenstand der Erfindung ist daher die Herstellung derartiger Äther.
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Diese Äther können leicht hergestellt werden, indem ein Styrol mit
einem Halogen und einem niedermolekularen Alkylalkohol umgesetzt wird. Während dieser
ersten Reaktion werden gleichzeitig eine niedermolekulare Alkoxygruppe und ein Halogen
in die Vinylgruppe des Styrols eingeführt. Durch Nitrierung des Reaktionsproduktes
werden dann Verbindungen erhalten, die durch die folgende allgemeine Formel veranschaulicht
werden können
in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl- oder tert. Butylgruppe u. dgl., R, Wasserstoff
oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
oder Butylgruppe u. dgl., oder eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe, wie eine
Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe u. dgl., oder Cyan oder eine Trifluormethylgruppe
oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe, wie eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxygruppe
u. dgl., oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, oder Fluor und R2 Wasserstoff oder
eine niedermolekulare Alkylgrüppe oder ein Halogenatom von derselben Bedeutung wie
R1 und X ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, bedeuten.
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Aus den vorstehenden Verbindungen werden p-Nitroacetophenone in guten
Ausbeuten und von hoher Reinheit nach einem Verfahren erhalten, nach welchem diese
Verbindungen mit alkoholischem Natrium oder Kaliumhydroxyd zu dem nitrierten Vinyläther
dehydrohalogeniert werden und dieser dann zu dem Nitroacetophenon hydrolysiert wird.
Dieses Verfahren erfordert nur billige und leicht zugängliche Rohstoffe, d. h. ein
Styrol, einen niedermolekularen Alkohol, ein Halogen und Salpetersäure.
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Zur Durchführung der Erfindung wird eine äquimolekulare Menge eines
Styrols mit einer nitrierfähigen Ringstellung in einem niedermolekularen Alkylalkohol,
wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylalkohol halogeniert. Die Reaktion kann innerhalb
eines weiten Temperaturbereiches von unterhalb Zimmertemperatur bis oberhalb Zimmertemperatur
durchgeführt werden, doch wird sie zweckmäßig innerhalb eines Temperaturbereiches
von -5 bis +30° so lange durchgeführt, bis die äquivalente Menge Halogen absorhiert
worden ist.
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Beispiele geeigneter Styrole, die mit einem niedermolekularen Alkohol
und entweder Chlor oder Brom nach dem vorstehenden Verfahren umgesetzt werden können,
sind die folgenden: o-Chlorstyrol, m-Chlorstyrol, p-Chlorstyrol, m-Bromstyrol, p-Bromstyrol,
o-Fluorstyrol, p-Fluorstyrol, o-Methoxystyrol, m-Methoxystyrol, p-Methoxystyrol,
p-Äthoxystyrol, m-Trifluormethylstyrol, m-Methylstyrol, p-N, N-Dimethylaminostyrol,
2, 3-Dichlorstyrol, 2, 4-Dichlorstyrol, 2, 5-Dichlorstyrol, 2, 6-Dichlorstyrol,
3, 4.-Dichlorstyrol, 3, 5-Dichlorstyrol, o-Cyanstyrol, m-Cyanstyrol, p-Cyanstyrol,
3, 5-Dimethylstyrol, 2, 4.-Dimethylstyrol, 2, 5-Dimethylstyrol, 3, q.-Dimethylstyrol,
m-tert.-Butylstyrol, m-sec:-Butylstyrol.
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Wenn gasförmiges Chlor benutzt wird, so kann die Chlorierung des Styrols
in Gegenwart oder Abwesenheit eines alkalischen Stoffes, wie eines Säurebindemittels,
durchgeführt werden. In einem alkalischen Medium unter Verwendung von alkalischen
Stoffen, wie Hydroxyden oder Carbonaten von Alkali-oder Erdalkalimetallen,oder heterocyclischen
stickstoffhaltigen Basen., wie Pyridin, Dimethylpyridin, Äthylpyridin, Äthylmethylpyridin,
Trimethylpyridin, Chinolin u. dgl., oder Trialkylamin, wie Trimethylamin, Triäthylamin,
Tributylamin u. dgl., oder Alkoholaten von Alkalimetallen, wie Natriumalkoholate;
und Alkalimetallsalzen niedermolekularer aliphatischer Säuren, wie Natriumacetat,
ist es zweckmäßig, das Einleiten "des Halogens bei niedriger Temperatur, d. h. bei
-3 bis -+-5° durchzuführen. Das alkalische Reaktionsmittel wird zweckmäßig im 1=Tberschuß
zu der äquimolekularen Menge des Styrols benutzt, und es kann sofort in der ganzen
Menge oder anteilweise oder allmählich zugesetzt werden. Während des Hauptteils
der Chlorierung bleibt der pjl-Wert über so, und durch angesäuerte Kaliumjodidlösung
läßt sich ein schwacher Gehalt an Hypochlorit nachweisen. Der Chlorzusatz wird unterbrochen,
wenn der p.H-Wert 6 bis 7 beträgt. Von hier ab wird durch weitere Chlorierung die
Ausbeute an dem gewünschten Produkt nicht erhöht, und der Gehalt an Hypochlorit
wird größer.
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Nach beendeter Chlorierung wird der reichliche weiße Niederschlag
abfiltriert und mit Methylalkohol gewaschen. Wenn zu diesem Zeitpunkt das Filtrat
leicht alkalisch ist (pn = 7 bis 8), wird es zweckmäßig mit einer kleinen Menge
konzentrierter Mineralsäure auf einen pil-Wert 5 bis 6 zurückgebracht.
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Der Methylalkohol.oder niedermolekulare Alkylalkohol wird bei atmosphärischem
oder verringertem Druck durch eine Destilliersäule abgetrieben, bis sich in der
Destillierblase zwei Schichten gebildet haben (es werden etwa go bis 95°/o Alkohol
entfernt). Es kann aber auch die alkoholische Lösung mehreren Volumen Wasser zugesetzt
und die schwere organische Schicht abgetrennt werden. Die organische Schicht wird
dann mit Wasser gewaschen, um gelösten Alkohol und Salze zu entfernen.
Die
Ausbeute an rohem Produkt beträgt im Durchschnitt 92 bis 93°,i° der Theorie.
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Dieses Rohprodukt kann unmittelbar für die Nitrierung benutzt werden.
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Die Reaktion kann auch gut bei Abwesenheit von Alkali innerhalb eines
weiten Temperaturbereiches von unterhalb Zimmertemperatur bis oberhalb Zimmertemperatur
durchgeführt werden, doch wird sie zweckmäßig innerhalb eines Temperaturbereiches
von 5 bis 30' durchgeführt. In diesem Falle wird die Chlorierung in dem niedermolekularen
Alkohol durchgeführt, bis die äquivalente Menge Chlor absorbiert worden ist. Während
der ganzen Reaktion fällt die Probe auf Hypochlorit negativ aus. Wird jedoch die
Chlorierung fortgesetzt, so wird die Probe auf Hypochlorit positiv. Das ganze Reaktionsgemisch
wird dann in eine genügende Menge Wasser eingegossen, die untere schwerere Schicht
abgetrennt und zum Entfernen des niedermolekularen Alkohols mit Wasser gewaschen.
Die Ausbeute an rohem Produkt beträgt etwa 95 bis 970,'o der Theorie und ist etwas
höher als die, die durch Chlorierung in Gegenwart von Alkali erhalten wird.
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Die Bromierung kann in etwa derselben Weise durchgeführt werden, wie
sie zur Herstellung der Chlorderivate benutzt worden ist. Das Brom kann dem Styrol-Alkohol-Gemisch
tropfenweise in Gegenwart oder Abwesenheit eines Alkalis zugesetzt werden, bis die
erforderliche, der Bildung der Bromalkoxyverbindung entsprechende Menge absorbiert
worden ist. Zu diesem Zeitpunkt ist das Reaktionsgemisch gewöhnlich sauer. Die Prüfung
auf Hypobromit fällt unter Bedingungen, die den vorstehend für einen positiven Hypochloritnachweis
angegebenen entsprechen, positiv aus.
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Nach beendetem Bromzusatz wird das Produkt in gleicher Weise isoliert,
wie sie vorstehend für die entsprechende Chlorverbindung angegeben worden ist. Die
ausgefallenen anorganischen Salze können abfiltriert und der Alkohol durch Destillation
entfernt werden, oder das Reaktionsgemisch kann mehreren Volumen Wasser zugesetzt
und die organische Schicht abgeschieden werden.
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Durch Nitrieren der in der vorstehenden Weise hergestellten Äther
werden in der Hauptsache die o- und p-Nitro-Isomeren und in geringerer Menge das
m-Isomere erhalten. Das Verfahren kann auch auf Styrole angewendet werden, die eine
oder zwei nitrierbare Stellungen besitzen.
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Die Nitrierung wird durchgeführt, indem i Teil des Äthers unter Rühren
innerhalb einer Zeit von 15 Minuten bis zu i Stunde 5 bis 6 Teilen rauchender abgekühlter
Salpetersäure, die auf einer Temperatur von -5o bis -55° gehalten wird, zugesetzt
wird. Bei Zusatz des Äthers bildet sich eine rote Farbe, die jedoch zuerst schnell
und gegen Ende des Zusatzes langsamer verschwindet, so daß das Gemisch bis zu beendetem
Zusatz durchgerührt werden muß. Der Endpunkt der Reaktion wird durch das Verschwinden
der gesamten roten Farbe angezeigt, wobei eine klare gelbe Lösung hinterbleibt.
Die Lösung wird in Eis eingegossen, wodurch ein gelbes Öl abgeschieden wird, das
sich, wenn es 15 bis 45 Minuten durchgerührt wird, teilweise zu einer lockeren Masse
verfestigt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht mit einem
niedermolekularen Alkohol behandelt. Das alkoholische Gemisch wird mehrere Minuten
gerührt und auf o° abgekühlt. Es wird dann filtriert und mit Alkohol bei o° gewaschen.
Wenn der vom Styrol abgeleitete a-(Chlormethyl)-benzyl-methyläther benutzt wird,
so wird nach diesem Verfahren unmittelbar der a-(Chlormethyl)-4-nitrobenzyl-methyläther
erhalten. Wenn die analogen, von im Kern substituierten Styrolen abgeleiteten Chloräther
benutzt werden, so wird das gewünschte Nitroisomere des Halogenäthers durch fraktionierte
Kristallisation oder fraktionierte Destillation des nitrierten Gemisches erhalten.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren zur Herstellung
der Äther und deren Nitroverbindungen.
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Beispiel i a-(Chlormethyl)-benzyl-methyläther Zu einer Lösung von
13o Teilen Natriummethylat in iooo Teilen Methanol wurden 2o8 Teile frisch destilliertes
Styrol zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde auf o- abgekühlt. In dieses Gemisch
wurde unter Rühren bei +5' bis -5' Chlor eingeleitet, bis 153 Teile Chlor absorbiert
worden waren. Die ausgefallenen anorganischen Salze wurden abfiltriert und das Filtrat
konzentriert, indem durch Destillation 8oo bis goo Teile des Methanols entfernt
wurden.
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Die in dem Destillierkolben ausgefallenen Salze wurden durch Zusatz
von überschüssigem Wasser gelöst, und die ölige organische Schicht wurde abgetrennt.
Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht der
organischen Schicht zugesetzt. Das Lösungsmittel mit geringen Mengen Wasser wurde
abdestilliert und das Produkt durch eine mit Füllkörpern bestückte Kolonne fraktioniert.
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Es wurden 228 Teile eines farblosen a-(Chlormethyl)-benzylmethyläthers
erhalten; Ausbeute 72 °/°. Beispiel 2 a(-Chlormethyl)-benzylisopropyläther Einem
Gemisch von 48 Teilen Natriumhydroxyd in 5oo Teilen Isopropanol wurden 104 Teile
frisch destilliertes Styrol zugesetzt, worauf das Gemisch auf o" abgekühlt wurde.
Unter Rühren wurde dann in das Gemisch bei +5' bis -5 ° Chlorgas eingeleitet, bis
79 Teile Chlor absorbiert worden waren.
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Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel i aufgearbeitet, und es
wurden 115 Teile destilliertes Produkt erhalten. Ausbeute 58 °°. Beispiel 3 a-(Chlormethyl)-benzyläthyläther
In eine Lösung von 2o8 g Styrol in iooo ccm Äthanol wurde bei 25 bis 3o0 Chlorgas
eingeleitet, bis 1449 Chlor (2 Mol) absorbiert worden waren. Das Reaktionsgemisch,
das stark sauer und gelb gefärbt war, wurde in 41 Wasser eingegossen, die
untere
Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen, um das Äthanol zu entfernen. Die Ausbeute
an rohem Produkt betrug 339 g oder 92 °/o der Theorie. Beispiel 4 a-(Brommethyl)-benzyhnethyläther
Zu einer Lösung von 96 Teilen Natriumhydroxyd in iooo Teilen Methanol wurden 2o8
Teile frisch destilliertes Styrol gegeben, worauf die erhaltene Lösung auf o9 abgekühlt
wurde. Diesem Gemisch wurden innerhalb 4 bis 5 Stunden bei -5 bis -;-5q tropfenweise
35o bis 36o Teile Brom zugesetzt, bis der pH-Wert des Reaktionsgemisches 6 bis 7
betrug. Die ausgefallenen Salze wurden abfiltriert, und, .falls erforderlich, wurde
der pH-Wert des Filtrats reit Mineralsäure auf 5 bis 6 eingestellt. Das Methanol
wurde abdestilliert, bis sich im Destillierkolben eine Lösung aus zwei Phasen gebildet
hatte. Das Rohprodukt wog nach dem Waschen mit Wasser 361 g, was einer Ausbeute
von 890/, entspricht.
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Beispiel 5 a-(Chlonnethyl)-3-methylbenzyläthyläther Beispiel 3 wurde
wiederholt, doch wurde das Styrol durch eine äquivalente Menge m-Methylstyrol ersetzt.
Beispiel 6 a-(Chlormethyl)-3, 5-dichlorbenzyläthyläther Beispiel 3 wurde wiederholt,
doch wurde das Styrol durch eine äquivalente Menge 3, 5-Dichlorstyrol ersetzt.
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Beispiel 7 a-(Chlormethyl)-3, 5-dimethylbenzyläthyläther Beispiel
3 wurde wiederholt, doch wurde das Styrol durch eine äquivalente Menge 3, 5-Dimethylstyrol
ersetzt.
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Beispiel 8 a-(Chlormethyl)-4-nitrobenzylmethyläther In einen mit Glas
ausgelegten und mit einer Rührvorrichtüng ausgestatteten Kessel wurden 45o Gewichtsteile
rauchende Salpetersäure gegeben und die Säure auf -50q abgekühlt. Innerhalb i Stunde
wurden der Salpetersäure bei -5o bis -55q 85 Gewichtsteile des a-(Chlormethyl)-benzylmethyläthers
des Beispiels i zugesetzt. Beim Zusetzen dieses Produktes bildete sich eine rote
Farbe, die zuerst schnell und gegen Ende des Zusatzes langsamer verschwand, so daß
das Gemisch nach beendetem Zusatz noch etwa i Stunde bei -5o bis -55q gerührt wurde.
Der Endpunkt der Reaktion wurde durch das völlige Verschwinden der roten Farbe angezeigt,
und es hinterblieb eine klare gelbe Lösung. Die Lösung wurde auf 7oo Gewichtsteile
Eis gegossen, wodurch ein gelbes Öl abgeschieden wurde, das sich nach 1/2stündigem
Durchrühren teilweise zu einer lockeren Masse verfestigte. Die wäßrige flüssige
Schicht wurde abgegossen, und zu dem Rückstand wurden Zoo Teile Methanol zugesetzt,
worauf das Gemisch gerührt und auf o° abgekühlt wurde. Das Gemisch wurde filtriert,
mit 5o Teilen Methanol bei o9 gewaschen und getrocknet. Nach dem Trocknen wurden
35 Gewichtsteile a-(Chlormethyl)-4-nitrobenzylmethyläther vom F. 55 bis 56,5" erhalten.
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' Beispiel 9 a-(Chlormethyl)-4-nitrobenzylisopropyläther Beispiel
8 wurde wiederholt, doch wurde der a-(Chlormethyl)-benzylmethyläther des Beispiels
i durch eine äquivalente Menge a-(Chlormethyl)-benzylisopropyläther des Beispiels
2 ersetzt.
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Beispiel io a-(Chlormethyl-4-nitro-3-methylbenzyläther Beispiel 8
wurde wiederholt, doch wurde der a-(Chlormethyl)-benzylmethyläther durch eine äquivalente
Menge a-(Chlormethyl)-3-methylbenzyläthyläther des Beispiels 5 ersetzt.
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Beispiel ii Das Produkt des Beispiels 6 wurde nach dem Verfahren des
Beispiels 8 nitriert. Es wurde ein Produkt der folgenden Formel erhalten:
Beispiel 12 Beispiel 8 wurde wiederholt, doch wurde der a-(Chlormethyl)-benzylmethyläther
durch eine äquivalente Menge a-(Chlormethyl)-3, 5-dimethylbenzyläthyläther des Beispiels
7 ersetzt.
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Die Mononitroverbindungen der Äther können leicht zü Nitroacetophenon
umgewandelt werden, indem sie mit alkoholischer Natron- oder Kalilauge erhitzt und
dann mit wäßriger Säure hydrolysiert werden.