DE69922243T2 - Feste lipidnanosphären, die für eine schnelle einverleibung in zellen geeignet sind - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von festen lipidischen Nanokugeln, welche zur raschen Penetration in die Zellen fähig sind, das Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung von pathologischen Tumoren und Mittelmeeranämie.
- STAND DER TECHNIK
- Aus der Literatur ist bekannt, daß die Carbonsäuren, welche eine niedrige Zahl von Kohlenstoffatomen besitzen, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Bernsteinsäure, sowie ihre Derivate, die Ausbreitung von Tumorzellen hemmen können, insbesondere im Fall von Colon-Krebsarten (h.P. Scheppach, F.Ritcher, Eur. J. Cancer Prevention, 4, 373-378, 1995 und 31, 1077-1080, 1995).
- Insbesondere gibt es spezielle experimentelle Beweise, welche die Antiausbreitungsaktivität von Buttersäuresalzen, beispielsweise des Natriumsalzes, gegenüber einer großen Vielzahl von neoplastischen Zellen zeigen (S.P. Landon et al., Cancer res., 48, 6161-6165, 1988; D. Coradini et al., Cell Prolif., 30, 149-159, 1997; H. Yamamoto et al., Int. J. Cancer, 76, 897-902, 1998). Neuere Studien zeigen, daß Natriumbutyrat in der Lage ist, die Expression der Oncogene und der Gene, welche die Apoptosis in Zellen von verschiedenen Histotypen regulieren, zu modulieren (O.C. Velasquez et al., J. Parenteral Enteral Nutr., 20, 243-250, 1996; M. Mandal, R. Kumar, Cell Growth Diff., 7, 311-318, 1996).
- Darüber hinaus ist es bekannt, daß die Carbonsäuren selbst und/oder bestimmte Derivate hiervon in signifikanter Weise im Fall der Mittelmeeranämie die Transformation von β-Globin zu γ-Globin oder fetalem Globin unterstützen können, was eine Verbesserung des Leidens mit sich bringt (S. P. Perine et al., New England J. Medicine, 328, 81-86, 1993, A.F. Collins et al., Blood, 85, 43-49, 1995).
- Derzeit ist die Verwendung solcher Verbindungen jedoch streng durch die Schwierigkeit zum Erreichen von wirksamen plasmatischen Konzentrationen eingeschränkt als Folge der kurzen Halbwertszeit, welche den Metabolismus und die Ausscheidung dieser Substanzen zu schnell machen. Um zufriedenstellende Ergebnisse zu erhalten, wäre man daher gezwungen, hohe Mengen von Säure zu applizieren mit dem Nachteil der Herbeiführung von schädlichen Nebeneffekten.
- Daher besteht die Notwendigkeit, ein adäquates System der Freisetzung für diese Substanzen zu haben, welches es ermöglicht, ihre Dosen herabzusetzen, wodurch die Nebeneffekte auf ein Minimum gebracht werden.
- Das Dokument WO 94/20072 (Westesen K. et al.) beschreibt Teilchen von bioaktiven Mitteln, in welchen die Matrix durch das bioaktive Mittel selbst gebildet wird. Besonders geeignete Substanzen für die Formulierung als solche Teilchen sind Wirkstoffe und andere bioaktive Materialien, welche schlecht wasserlöslich sind. Eine lange Liste dieser Substanzen von Anästhetika bis Virustatika, umfassend Tokopherolacetat und Tokopherolsuccinat, wird angegeben.
- Es wird keine Information über den Einbau dieser Teilchen in Zellen gegeben.
- ZUSAMMENFASSUNG
- Jetzt hat die Anmelderin neue pharmazeutische Zusammensetzungen gefunden, welche es erlauben, die Nachteile des Standes der Technik zu überwinden, welche eine überraschend hohe biologische Aktivität zeigen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind in Anspruch 1 definiert.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren, wie in Anspruch 10 definiert.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von festen lipidischen Nanokugeln, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, sind bei der Behandlung von tumorartigen pathologischen Zuständen und der Mittelmeeranämie nützlich.
- Die Charakteristika und die Vorteile der festen lipidischen Nanokugeln als ein Freisetzungssystem für die Carbonsäuren gemäß der vorliegenden Erfindung und des hiermit zusammenhängenden Herstellungsverfahrens werden im einzelnen in der folgenden Beschreibung ausgeführt.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von festen lipidischen Nanokugeln, erhalten aus Mikroemulsionen einer lipidischen Substanz, stabilisiert durch wenigstens ein Tensid und durch ein oder mehrere Cotenside.
- Unter dem Ausdruck lipidische Nanokugeln in der vorliegenden Erfindung sind Teilchen zu verstehen, welche einen Durchschnittsdurchmesser von niedriger als 300 nm haben.
- Für die Herstellung dieser Mikroemulsionen wird eine lipidische Substanz in einer Mischung mit einem oder mehreren Tensiden und erforderlichenfalls einer oder mehreren weiteren pharmakologisch aktiven Substanz/en bis zum Schmelzen erhitzt; getrennt wird eine Mischung, bestehend aus Wasser und einem oder mehreren Cotensiden auf eine Temperatur erhitzt, welche wenigstens gleich derjenigen ist, bei welcher das die lipidische Substanz enthaltende Mischung schmilzt. Das wässrige Gemisch wird dann heiß unter mildem Rühren zu der die lipidische Substanz enthaltenden Mischung zugegeben, wodurch eine Mikroemulsion erhalten wird.
- Die so erhaltene Mikroemulsion wird in vorgekühltes Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 2 bis 10°C unter mildem Rühren eingegossen, wobei eine Wassermenge angewandt wird, die von 10 : 1 bis 80 : 1 Vol. -Teile, bezogen auf das Volumen der Mikroemulsion, reicht. Die so erhaltene Dispersion wird dann viele Male mit destilliertem Wasser durch Diafiltration gewaschen, um die in Wasser löslichen Komponenten zu entfernen, wobei eine Ausrüstung TCF2 (Amicon-Grace-Danvers, USA) verwendet wird, die mit einer Membran YM 100 Diaflo mit einem Abschnittwert von 100.00 Dalton ausgerüstet ist, wie in R. Cavalli et al., S.T.P. Pharma Sciences, 2(6), 514-518, 1992, beschrieben ist.
- Eine solche Dispersion wird abschließend in der Hitze im Autoklaven bei 121°C für 15 Minuten bei 2 atm sterilisiert oder gefriergetrocknet.
- Die so erhaltenen lipidischen Nanokugeln haben einen Durchschnittsdurchmesser im Bereich von 40 bis 300 nm und bevorzugt von 100 bis 200 nm, sowie einen Polydispersionsindex im Bereich von 0,10 bis 0,50.
- Die Charakterisierung der Mikroemulsionen wurde durch Photokorrelationsspektroskopie mit einem Instrument N 4 Coulter durchgeführt, wie in R. Cavalli et al., Int. J. Pharm., 148, 47-54, 1997, beschrieben ist.
- Cholesterylbutyrat bildet die unbedingt erforderliche aktive Substanz der lipidischen Nanokugeln, welche jedoch, insbesondere bei speziellen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, ein oder mehrere andere pharmakologisch aktive Substanz/en, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Doxorubicin, Idarubicin und Taxol besteht, einschließen können.
- Als Tenside werden typischerweise Phosphatidylcholin, entnommen aus Soja oder Eigelb, Phospholipide und deren Mischungen verwendet.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das eingesetzte Tensid ein kommerzielles Produkt, welches unter dem Namen Epikuron 200® (Lukas Meyer, Hamburg, Deutschland) bekannt ist, bestehend aus Phosphatidylcholin zu 95%.
- Die Cotenside werden ausgewählt aus Alkoholen wie Butylalkohol, Carbonsäuren, wie Butter- und Hexansäure und Gallensalzen, wie Natriumtaurocholat und Natriumglykocholat.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden bei der Herstellung der Mikroemulsion die verschiedenen Substanzen in den folgenden Anteilen eingesetzt, ausgedrückt als Gewichtsprozentsätze, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mikroemulsion:
- – lipidische Substanz: 5-18%
- – Tenside: 10-20%
- – Cotenside: 12-18%
- – Wasser: 44-70%.
- Bei der bevorzugten Ausführungsform haben die durch Diafiltration erhaltenen lipidischen Nanokugeln einen Titer an lipidischer Substanz im Bereich von 25 bis 42%, wobei der Rest aus Phosphatidylcholin und/oder Phospholipiden und aus Spuren von anderen Substanzen, die in dem Herstellungsverfahren eingesetzt wurden, besteht.
- Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Zusammensetzung der festen lipidischen Nanokugeln, ausgedrückt als Gewichtsprozentsatz der verschiedenen Komponenten, wie folgt:
- – Cholesterylbutyrat 31,5%
- – Phosphatidylcholin 68,0%
- – andere 0,5%
- Als Folge ihrer kleinen Größe und ihrer Zusammensetzung haben diese Nanokugeln das unerwartete Merkmal, daß sie rasch in Zellen eingebaut werden, wo die aktive Substanz schnell freigesetzt wird.
- Im Hinblick auf die Systeme des Standes der Technik sind daher diese festen lipidischen Nanokugeln das ideale Freiset zungssystem für aktive Substanzen wie die Carbonsäuren mit niedrigem Molekulargewicht, welche in den Estern der vorliegenden Erfindung vorliegen. Tatsächlich erlauben sie eine starke Reduktion der effektiven Dosen mit daraus folgender Beschränkung der Nebeneffekte.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von festen lipidischen Nanokugeln der vorliegenden Erfindung können daher erfolgreich bei der Behandlung aller pathologischen Zustände eingesetzt werden, für welche die oben genannten Merkmale des schnellen Einbaus der aktiven Substanz in die Zellen wichtig sind.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von lipidischen Nanokugeln, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, sind bei der Behandlung aller pathologischen Zustände vorteilhaft, für welche die Applikation von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Bernsteinsäure effektiv ist, und insbesondere bei der Behandlung von tumorartigen pathologischen Zuständen und von Mittelmeeranämie.
- Für diese Verwendungen können die Nanokugeln gemäß der Erfindung alleine oder in einer Mischung mit pharmakologisch annehmbaren Arzneimittelträgern und/oder -verdünnungsmitteln und/oder pharmakologisch aktiven Substanzen verwendet werden. Bei speziellen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind diese aktiven Substanzen antineoplastische Mittel.
- Die folgenden Beispiele der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von festen lipidischen Nanokugeln werden zur Erläuterung gegeben, nicht jedoch als einschränkende Angaben der vorliegenden Erfindung.
- BEISPIEL 1
-
- a) 15 mg Epikuron 200® (95% Phosphatidylcholin) und 1 mg Phosphatidylinosit werden zu 9 mg Cholesterylbutyrat zugege ben, und dieses Gemisch wird zum Schmelzen bei etwa 75°C erhitzt;
- b) ein Gemisch, bestehend aus Wasser (62 mg), Natriumglykocholat (3 mg) und Butylalkohol (10 mg) wird auf dieselbe Temperatur des Gemisches der Stufe a) erhitzt;
- c) unter mildem Rühren und bei derselben Temperatur der vorangegegangenen Stufen wird das Gemisch der Stufe b) zu dem Gemisch der Stufe a) zugegeben, wodurch eine Mikroemulsion erhalten wird, welche sich zu klar umwandelt;
- d) die in Stufe c) erhaltene Mikroemulsion wird in auf 5°C vorgekühltes Wasser in einer Menge gleich 20 Vol. -Teilen Wasser für jedes Teil der Mikroemulsion dispergiert, wodurch eine Dispersion von Nanokugeln erhalten wird;
- e) die in Stufe d) erhaltene Dispersion wird zweimal mit destilliertem Wasser durch Diafiltration gewaschen;
- f) die gewaschene Dispersion wird abschließend gefriergetrocknet.
- Durch Photokorrelationsspektroskopie wurde der Durchschnittsdurchmesser der Nanokugeln bestimmt, welcher sich als gleich 120 nm herausstellte mit einem Polydispersionsindex gleich 0,25.
- Die so erhaltenen Nanokugeln bestehen aus 35,5% Cholesterylbutyrat und aus 64% Phosphatidylcholin.
- BEISPIEL 2
-
- a) 16 mg Epikuron 200® (95% Phosphatidylcholin) werden zu 7 mg Cholesterylbutyrat zugegeben, und zum Schmelzen des Gemisches auf etwa 77°C erhitzt;
- b) auf dieselbe Temperatur von Stufe a) wird ein Gemisch, bestehend aus Wasser (62 mg), Natriumtaurocholat (3 mg) und Butylalkohol (12 mg) erhitzt;
- c) das Gemisch der Stufe b) wird unter mildem Rühren und immer auf derselben Temperatur der vorangegangenen Stufen zu dem Gemisch der Stufe a) zugesetzt, wodurch eine klare Mikroemulsion erhalten wird;
- d) die in Stufe c) erhaltene Mikroemulsion wird in auf 2°C vorgekühltes Wasser in einer Menge gleich 40 Vol. -Teilen Wasser für jedes Teil von Mikroemulsion dispergiert, wodurch eine Dispersion von Nanokugeln erhalten wird;
- e) die in Stufe d) erhaltene Dispersion wird dreimal mit destilliertem Wasser mittels Diafiltration gewaschen;
- f) die gewaschene Dispersion wird abschließend entsprechend Fu IX bei 121° und bei dem Druck von 2 Atmosphären sterilisiert.
- Der Durchschnittsdurchmesser der Nanoteilchen, bestimmt durch Photokorrelationsspektrometrie, erwies sich zu 150 nm, mit einem Polydispersionsindex gleich 0,35. Die so erhaltenen Nanokugeln bestehen aus 30% Cholesterylbutyrat und aus 69% Phosphatidylcholin.
- TESTS DER HEMMUNG DER ZELLVERMEHRUNG
- Die experimentellen Arbeiten wurden an Zellen NIH-H460 von Lungenkarzinoma (D.N. Carney et al., Cancer Res., 45, 2913-2923, 1985) durchgeführt, die in Monoschicht in Nährmedium RPMI 1640 (Bio Whittaker, Verviers, Belgien) versetzt mit 10 Vol.-%, bezogen auf das Gesamtvolumen, von FCS (Fetal Calf Serum) bei der Temperatur von 37°C in einer auf 5% befeuchteten CO2-Atmosphäre gewachsen waren.
- Die Zellen wurden in Lochplatten mit 24 Löchern unter Verwendung von RPMI 1640, versetzt mit 10% FCS, als Nährmedium eingegeben und 24 Stunden anhaften gelassen. Das Inseminationsmedium wurde dann entfernt und durch experimentelles Medium ersetzt, das aus RPMI 1640 mit 10% FCS und zunehmenden Konzentrationen von Natriumbutyrat oder von Cholesterylbutyrat in Form der Nanokugeln, welche wie in dem oben angegebenen Beispiel 1 hergestellt worden waren, bestand. Die Zellen wurden für 6 Tage in Kontakt mit einem solchen experimentellen Medium belassen.
- Der Effekt des Natriumbutyrates oder des Cholesterylbutyrates auf das Zellwachstum wurde durch Auszählen der Zellen mittels eines Cell-Zählers abgeschätzt.
- So wurde beobachtet, daß die Cholesterylbutyrat enthaltenden Nanokugeln eine vollständige Hemmung des Zellwachstums bei einer Konzentration gleich 0,21 mM von Cholesterylbutyrat induzierten, während das Natriumbutyrat, bei derselben Konzentration eine Hemmung des Zellwachstums, begrenzt auf 50%, induzierte.
- Gleichzeitig wurde ein Vergleichstest durchgeführt unter Verwendung von Cholesterin als ein Zusatz für das experimentelle Medium, bestehend aus RPMI 1640 mit 10% FCS, wobei festgestellt wurde, daß das Cholesterin die Zellvermehrung nicht in irgendeiner Weise beeinflußte.
- Das oben beschriebene Experiment wurde an Zellen des Mastokarzinoma, identifiziert mit der Abkürzung MCF7, unter Verwendung als Inseminationsmedium DMEM/F12 (Dulbecco's modifiziertes Eagle-Medium, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) mit 2% FCS, wiederholt.
- Diese Zellen wurden in Lochplatten mit 12 Löchern angeordnet, wo sie zum Haften für 24 Stunden in dem oben angegebenen Nährmedium belassen wurden.
- Das Nährmedium wurde dann entfernt und durch das experimentelle Medium, bestehend aus DMEM/F12 mit 10% FCS, versetzt mit zunehmenden Konzentrationen von Natriumbutyrat oder von Cholesterylbutyrat in Form der gemäß dem oben angegebenen Beispiel 2 hergestellten Nanokugeln, ersetzt. Die Zellen wurden für 6 Tage in Kontakt mit einem solchen experimentellen Medium belassen.
- Der Antivermehrungseffekt der Cholesterylbutyrat-Nanokugeln auf das Zellwachstum wurde abgeschätzt durch Auszählen der Zellen mit einem Cell-Zähler. Aus solchen Messungen ergab sich, daß die Cholesterylbutyrat enthaltenden Nanokugeln eine vollständige Hemmung des Zellwachstums bei einer Konzentration gleich 0,2 mM Cholesterylbutyrat induzierten, während das Natriumbutyrat bei derselben Konzentration eine Hemmung des Zellwachstums, begrenzt auf 40%, induzierte.
- TESTS AUF DEN EINBAU IN DIE ZELLEN
- Der Einbau der Nanokugeln, welche Cholesterylbutyrat enthielten, in Zellen des Lungenkarzinoma, identifiziert mit der Abkürzung NIH-H460, wurde durch Beobachtung im Fluoreszenzmikroskop untersucht.
- Unter Arbeiten entsprechend dem oben angegebenen Beispiel 1 wurden Nanokugeln, welche Cholesterylbutyrat enthielten, hergestellt, diese wurden durch Zugabe von Cumarin 6 fluoreszierend gemacht.
- Zellen NIH-H460, versetzt mit 50 μl markierten Nanokugeln, wurden bei 37°C inkubiert, und Proben wurden zu unterschiedlichen Zeiten zur Überprüfung entnommen.
- Diese Proben wurden mit einer Salzlösung, gepuffert mit Phosphatpuffer, gewaschen, zentrifugiert und mit einer Lösung versetzt, welche 5 μg/ml Propidiumjodid enthielt.
- Die so behandelten Zellen wurden beobachtet und im Fluoreszenzmikroskopi photographiert parallel mit der Kontrolle, bestehend aus denselben Zellen, versetzt nur mit Propidiumjodid.
- Es wurde beobachtet, daß, im Gegensatz zu der Kontrolle, die mit den durch Cumarin 6 fluoreszent gemachten Nanokugeln, welche Cholesterylbutyrat enthielten, behandelt worden waren, bereits nach 5 Minuten der Behandlung fast vollständig fluoreszent erschienen, was einen fast vollständigen Einbau der Nanokugeln in die Zellen in sehr kurzen Zeiten demonstriert.
Claims (12)
- Pharmazeutische Zusammensetzung in Form von festen lipidischen Nanokugeln, die einen durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 300 nm und einen Polydispersionsindex im Bereich von 0,10 bis 0,50 aufweisen, wobei die Nanokugeln eine lipidische Substanz bestehend aus Cholesterylbutyrat, und möglicherweise einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Taxol, Idarubicin und Doxorubicin enthalten, und wobei die Nanokugeln durch ein Verfahren bestehend aus den folgenden Schritten erhältlich sind: a) Erhitzen eines Gemischs, das eine lipidische Substanz bestehend aus Cholesterylbutyrat und möglicherweise des weiteren einen oder mehrere Wirkstoffe, ausgewählt aus Taxol, Idarubicin und Doxorubicin, und einen oder mehrere Tenside enthält, bei einer Temperatur, die das Gemisch zum Schmelzen bringt; b) Erhitzen eines Gemischs bestehend aus Wasser und einem oder mehreren Cotensiden bei derselben Temperatur wie der in Schritt a), c) Mischen des in Schritt b) offenbarten Gemisches unter mildem Rühren mit dem Gemisch von Schritt a) unter Erhalt einer Mikroemulsion; d) Dispergieren der in Schritt c) erhaltenen Mikroemulsion in vorgekühltem Wasser; e) Waschen der Dispersion von Schritt d) mit destilliertem Wasser mittels Diafiltration; f) Gefriertrocknen oder Sterilisieren des in Schritt e) erhaltenen Produkts.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Cholesterylbutyrat in den Nanokugeln im Bereich von 25 bis 42 Gew.-% liegt, und der Rest aus Phosphatidylcholin und/oder Phospholipiden gebildet wird.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid von Schritt a) aus der Gruppe bestehend aus Soja-Phosphatidylcholin, Ei-Phosphatidylcholin, Phospholipiden und deren Gemischen ausgewählt ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Cotensid von Schritt b) aus der Gruppe bestehend aus Butanol, Buttersäure, Hexansäure, Natriumtaurocholat und Natriumglykocholat ausgewählt ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die lipidische Substanz, die in der Mikroemulsion von Schritt c) vorhanden ist, in einer Menge im Bereich von 5 bis 18 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht vorliegt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wassermeng in der Mikroemulsion von Schritt c) im Bereich von 44 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht liegt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der Tenside, die in der Mikroemulsion von Schritt c) vorhanden sind, im Bereich von 10 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht liegt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der Cotenside, die in der Mikroemulsion von Schritt c) vorhanden sind, im Bereich von 12 bis 18 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Mikroemulsion liegt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dispergieren von Schritt d) mit auf 2-10°C gekühltem Wasser in einer Menge im Bereich von 10 : 1 bis 80 : 1 Vol.- Teile, bezogen auf das Volumen des Gemischs von Schritt c) durchgeführt wird.
- Verfahren zur Herstellung von festen lipidischen Nanokugeln, die einen durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 300 nm und einen Polydispersionsindex im Bereich von 0,10 bis 0,50 aufweisen, wobei die Nanokugeln eine lipidische Substanz bestehend aus Cholesterylbutyrat, und möglicherweise einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Taxol, Idarubicin und Doxorubicin enthalten, bestehend aus den folgenden Schritten: a) Erhitzen eines Gemischs, das eine lipidische Substanz bestehend aus Cholesterylbutyrat, und möglicherweise des weiteren einen oder mehrere Wirkstoffe, ausgewählt aus Taxol, Idarubicin und Doxorubicin, und ein oder mehrere Tenside enthält, bei einer Temperatur, die das Gemisch zum Schmelzen bringt; b) Erhitzen eines Gemischs bestehend aus Wasser und einem oder mehreren Cotensiden bei derselben Temperatur wie der in Schritt a), c) Mischen des in Schritt b) offenbarten Gemisches unter mildem Rühren mit dem Gemisch von Schritt a) unter Erhalt einer Mikroemulsion; d) Dispergieren der in Schritt c) erhaltenen Mikroemulsion in vorgekühltem Wasser; e) Waschen der Dispersion von Schritt d) mit destilliertem Wasser mittels Diafiltration; f) Gefriertrocknen oder Sterilisieren des in Schritt e) erhaltenen Produkts.
- Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, zur Herstellung von Formulierungen zur Behandlung von tumorösen Erkrankungen und Mediterrananämien.
- Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung pharmakologisch annehmbare Arzneimittelträger und/oder Verdünnungsmittel umfasst.
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