DE69903252T2 - Verfahren zur Herstellung der Taxolanalogen 10-Deacetyltaxol A, B und C - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der Taxolanalogen 10-Deacetyltaxol A, B und CInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von wichtigen Taxol- Vorläufern 10-Deacetyltaxol A, B und C. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Verfahren für die Umwandlung von Taxol-Analoga 7-Xylosyl-10-deacetyltaxolen A, B und C der Formel (1) Compound(1)
- worin
- R = C&sub6;H5 (Taxolanalog A)
- =CH&sub3;C =CHCH&sub3; (Taxolanalog B)
- = C&sub5;H&sub1;&sub1; (Taxolanalog C)
- wobei R C&sub6;H&sub5; (Taxolanalog A oder Xylosid A) oder CH&sub3;C =CHCH&sub3; (Taxolanalog B oder Xylosid B) oder C&sub5;H&sub1;&sub1; (Taxolanalog C oder Xylosid C) darstellt, in 10-Deacetyltaxole A, B, C (10-DAT-A, B, C, ). 10-Deacetyltaxole A, B, C, weisen die Formel (2) auf, wobei R = C&sub6;H&sub5; (10- Deacetyltaxol A) oder CH&sub3;C =CHCH&sub3; (10-Deacetyltaxol B) oder C&sub5;H&sub1;&sub1; (10-Deacetyltaxol C) Compound(2)
- R = C&sub6;H&sub5; (10-Deacetyltaxol A)
- = CH&sub3;C =CHCH&sub3; (10-Deacetyltaxol B)
- = C&sub5;H&sub1;&sub1; (10-Deacetyltaxol C).
- Taxole A und B sind in der Literatur auch als Taxol und Cephalomannin bekannt und Taxol C hat keinen anderen Namen [Mise en evidence nouveaux analogues du taxol extracts der Taxus baccata. V. Senilh, S. Blechert, M. Colin, D. Guenard, F. Picot, P. Poitier und P. Verenne, Journal of Natural Products 47, 131-137 (1984)1.
- Von diesen drei Taxolen A, B, C, wird nur Taxol A (= Taxol) für die Behandlungen von Eierstock- und Brustkrebs klinisch eingesetzt. Verschiedene Typen von Krebsen wurden mit Taxol A behandelt und die Resultate der Behandlungen von Eierstock- und Brustkrebs sind sehr vielversprechend. Taxol A (= Taxol) wurde von der Food and Drug Administration (FDA) der Vereinigten Staaten für die Behandlungen von Eierstock- und Brustkrebs zugelassen.
- Taxol B (= Cephalomannin) wurde aus den Blättern, Stämmen und Wurzeln von Taxus wallichiana isoliert. Es wird nicht klinisch verwendet. [Antileukemic alkaloids from Taxus wallichiana. R. W. Miller, R. G. Powell, C. R. Smith, Jr., E. Arnold und J. Clardy, Journal of Organic Chemistry 46, 1469-1474 (1981)1.
- Taxol C wurde aus den Wurzeln von Taxus media isoliert [Taxolanaloge aus den Wurzeln von Taxus media. L. Barboni, P. Gariboldi, E. Torregiani, G. Appendino, B. Gabetta und E. Bombardelli, Phvtochemistrv 36, 987-990 (1994)1. Taxol C wurde aus den Zellkulturen von Taxus baccata isoliert und es zeigte eine potente und selektive Cytotoxizität gegen Zelllinien von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs, Kolonkrebs, ZNS-Krebs und Eierstockkrebs; [New bioactive taxoids from cell cultures von Taxus baccata. W. Ma, G. L. Park, G. A. Gomez, M. H. Nieder, T. I. Adams, J. S. Aynsley, O. P. Sahai, R. J. Smith, R. W. Stahlhut, P. J. Hylands, F. Bitsch und C. Shackleton, Journal of Natural Products 57. 116-122 (1994)].
- Taxol A, ein sehr Sauerstoffhaltiges diterpenoides Molekül und ein potentes Antikrebs- Medikament, wurde zuerst aus der Stammrinde von Taxus brevifolia isoliert. Danach wurde es aus anderen Taxus-Arten, einschließlich Taxus wallichiana isoliert. Taxol A, ein strukurell kompliziertes und chemisch labiles Molekül, benötigte besondere und sorgfältige Extraktions- und Trennverfahren für seine Isolierung aus Pflanzenmaterialien. Leider sind die meisten Arbeiten natürlich geschützt und wurden nicht veröffentlicht. Die amerikanischen Fachmänner haben Alkohol verwendet, um Taxol aus der Stammrinde von T. brevifolia zu extrahieren und verwendeten zur Isolierung von Taxol aus den alkoholischen Extrakten sequentielle Säulenchromatographie über Silica mit einer Methanol-Chloroform-Mischung (2 : 98) als Eluierungslösungsmittel, um eine Mischung aus Taxol A (= Taxol) und Taxol B (Cephalomannin) zu ergeben. In einem Verfahren gemäß dem Stand der Technik wurde Taxol A aus der Taxol A- und Taxol B-haltigen Mischung mit einer Ausbeute von 0,01% entweder durch wiederholte Säulenchromatographie über Silicagel bzw. Kieselgel oder durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) getrennt und isoliert. [M. C. Wani, H. I. Taylor, M. E. Wall, P. Coggan und A. T. McPhail. Plant antitumor agents VI: The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia. Journal of the American Chemical Societv 93, 2325 (1971); und J. H. Cardellina: HPLC Separation of taxol and cephalomannine, Journal of liquid chromatography 14, 659 (1991)].
- Gemäß einem anderen Verfahren gemäß dem Stand der Technik wurde Taxol A aus der Baumrinde von Taxus wallichiana mit einer Ausbeute von 0,02% isoliert. Das Isolierverfahren involvierte Extrahieren der Baumrinde mit Methanol, Aufteilen des methanolischen Extrakts zwischen Wasser und Chloroform und Isolierung von Taxol A aus der Chloroform-löslichen Fraktion durch Säulenchromatographie über Kieselgel. [S. K. Chattopadhyay, V. K. Tripathi, R. S. Thakur, R. P. Sharma und S. P. Jain. Isolation of taxol, 10-deacetyl baccatin in and (-) betuligenol from Taxus Baccata Indian J. Chem. 33B. 409 (1994)1.
- 10-Deacetyltaxol A und C sind wichtige Vorläufer und sie können in Taxol A und C umgewandelt werden. Zudem ist 10-Deacetyltaxol A das Ausgangsmaterial für viele neu entwickelte Analoga von Taxol A. 10-DAT, A kann mit einer Ausbeute von 0,0021% aus dem ethanolischen Extrakt der Wurzeln, Stämme und Nadeln von T. wallichiana durch wiederholte Säulenchromatographie über Kieselgel, gefolgt von Hochdruckflüssigkeitschromatographie isoliert werden. [J. L. Mclaughiin, R. W. Miller, P. G. Powell und-C. R. Smith, Jr. 19-hydroxy baccatin III, 10-deacetyl cephalomannine und 10-deacetyl taxol, new antitumor taxanes from Taxus wallichiana. Journal of Natural Products 44, 312-319 (1981)1.
- 10-Deacetyltaxol C wurde aus den Zellkulturen von Taxus baccata mit einer Ausbeute von 0,0001% isoliert. [New bioactive taxoids from cell cultures of Taxus baccata. W. Ma, G. L Park, G. A. Gomez, M. H. Nieder, T. I. Adams, J. S. Aynsley, O. P. Sahai, R. J. Smith, R. W. Stahmut, P. J. Hylands, F. Bitsch und C. Shackleton, Journal of Natural Products 57, 116-122 (1994)].
- Gemäß einem Verfahren gemäß dem Stand der Technik können die Taxolanaloga 7-Xylosyl-10- deacetyltaxole A, B, C, der Formel (1), wobei R C&sub6;H&sub5; (Taxolanalog A) oder CH&sub3;C =CHCH&sub3; (Taxolanalog B) oder C&sub5;H&sub1;&sub1; (Taxolanalog C) darstellt, aus der Stammrinde der himalajaischen Eibe Taxus wallichiana mit höheren Ausbeuten isoliert werden, wobei kein Lösungsmittelaufteilen verwendet wurde, um die Analoga zu isolieren. Die Ausbeuten von erhaltenen 7-Xylosyl-10-deacetyltaxolen A,B und C waren 0,5, 0,02 bzw. 0,0075%. Das Verfahren umfasst Extrahieren von luftgetrockneten, pulverisierten Pflanzenmaterialien mit Alkoholen bei Raumtemperatur, Abdampfen des Lösungsmittels zum Erhalten eines Rückstands, Rühren des resultierenden Rückstands mit Wasser zum Erhalten eines zähflüssigen Niederschlags, Isolieren der Analoga 7-Xylosyl-10-deacetyltaxol A, 7-Xylosyl-10-deacetyltaxol B und 7-Xylosyl-10-deacetyltaxol C aus dem Niederschlag durch Flashchromatographie über eine Kieselgelschicht [A process for the production of taxol. S. K. Chattopadhyay, R. P. Sharma, Sushil Kumar, K. P. Madhusudanan, Europäische Patent Anmeldung Nr. 97306905.7-1521, 2. Dez. 1997].
- Gemäß einem Verfahren gemäß dem Stand der Technik wurden Taxolanaloga 7-Xylosyl-10- deacetyltaxol A und B in Taxol A (= Taxol) und Taxol B (Cephalomannin) von K. V. Rao umgewandelt [Process for the preparation of taxol and 10-deacetyl taxol, K. V. Rao, US Patent Anmeldung Nr. 851469, 13. März 1992]. Das Verfahren zur Herstellung von Taxol A oder B involvierte Reagieren des Analoga 7-Xylosyl-10-deacetyltaxol A oder B mit Periodat in einer Mischung aus Methanol, Chloroform und Schwefelsäure bei 20-60ºC, um ein Dialdehyd-Produkt zu ergeben, das dann mit Phenylhydrazin in einer Mischung aus Methanol-wässeriger Säure versetzt und auf 50-60ºC erwärmt wurde, um den Dialdehyd zu 10-Deacetyltaxol A oder B abzubauen, welches dann durch Säulenchromatographie isoliert wurde.
- Das von Rao beschriebene Verfahren zur Herstellung des 10-Deacetyltaxols A oder B leidet an Nachteilen, die (a) - geringe Ausbeute des 10-Deacetyltaxols A oder B, (b) - Durchführen der Periodat-Oxidation des 7-Xylosyl-10-deacetyltaxols A oder B in der Gegenwart einer anorganischen Säure (obwohl von Rao in seiner Patentanmeldung erwähnt wird, dass die Periodat-Oxidation auch unter neutralen Bedingungen in der Gegenwart von überschüssigen Natriumbicarbonat durchgeführt werden kann, kann die Gegenwart von überschüssigen gelösten Natriumcarbonat zum Abbau der Seitenkette des Dialdehyds führen, was zu einer Mischung von Produkten führt), und (c) Erwärmen des Periodat-Oxidation-Produkts mit Phenylhydrazin in einer Mischung aus Methanol-wässeriger Essigsäure bei 50-60ºC zum Abbauen des Periodat- Oxidation-Produkts zu 10-Deacetyltaxol A oder B umfassen. Zudem wurde das Verfahren zur Herstellung von 10-Deacetyltaxol C aus dem Analogen 7-Xylosyl-10-deacetyltaxol C nicht von Rao in seiner Patentanmeldung abgedeckt.
- Gemäß einem anderen, von Chattopadhyay et al entwickelten Verfahren gemäß dem Stand der Technik können die 7-Xylosyl-10-deacetyltaxole A, B und C in 10-Deacetyltaxole A, B und C umgewandelt werden [A process for the production of taxol. S. K. Chattopadhyay, R. P. Sharma, Sushil Kumar und K. P. Madhusudanan, Europäische Patent Anmeldung Nr. 97306905.7-1521, 2. Dez. 1997]. Das Verfahren zur Herstellung von 10-Deacetyltaxol A oder B oder C involvierte Lösen des Analoga 7-Xylosyl-10-deacetyltaxol A oder B oder C in einem polaren Lösungsmittel, Reagieren der resultierenden Lösung mit Periodat, um das Diolsystem des Xylosids zu einem Dialdehyd zu spalten. Reduzieren der Dialdehyd-Lösung in einer Mischung aus polares Lösungsmittel-Essigsäure-Mischung mit Metallborhydrid, Ansäuern des resultierenden Acetals mit anorganischer Säure in einem chlorierten Lösungsmittel, um 10-Deacetyltaxol A oder B oder C zu ergeben.
- Obwohl das von Chattopadhyay et al entwickelte Verfahren dem Rao-Verfahren in Bezug auf die Ausbeute an 10-Deacetyltaxol A oder B oder C überlegen ist, weist es zur Erhaltung des Produkts mehr Schritte auf.
- Um die Nachteile der Verfahren gemäß dem Stand der Technik zu überwinden, haben wir ein verbessertes Verfahren im Vergleich zu unserem vorstehenden Verfahren zur Herstellung von 10-Deacetyltaxolen A, B und C entwickelt. Das verbesserte Verfahren umfasst - - (1) Lösen der Taxolanaloga 7-Xylosyl-10-deacetyltaxol A oder B oder C in einem polaren Lösungsmittel und Reagieren mit Periodaten bei Umgebungstemperatur zum Dialdehyd, (2) Versetzen der Dialdehydlösung in einer Mischung aus polarem Lösungsmittel und organischer Säure mit Aminsalz(en) bei 0-40ºC, um das 10-Deacetyltaxol A oder B oder C zu ergeben, gefolgt von (3) Reinigung durch Säulenchromatographie.
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Umwandlung von Xylosiden von Taxolen A, B, C, (Taxolanaloga A, B, C, ), 7-Xylosyl-10-deacetyltaxol A, B, C, der Formel (1), wobei R C&sub6;H&sub5; (Taxolanalog A oder Xylosid A) oder CH&sub3;C=CHCH&sub3; (Taxolanalog B oder Xylosid B) oder C&sub5;H&sub1;&sub1; (Taxolanalog C oder Xylosid C) darstellt, in wichtige Vorläufer 10- Deacetyltaxole A, B, C (10-DAT A, B, C, ) der Formel (2) zu entwickeln, wobei R C&sub6;H&sub5; (10- Deacetyltaxol A), oder CH&sub3;C =CHCH&sub3; (10-Deacetyltaxol B) oder CsH11 (10-Deacetyltaxol C) darstellt. 10-Deacetyltaxole A, B, C, (10-DAT A, B, C, ) der Formel (2), wobei R C&sub6;H&sub5; (10- Deacetyltaxol A), oder CH&sub3;C =CHCH&sub3; (10-Deacetyltaxol B) oder CsH11 (10-Deacetyltaxol C) darstellt. In unseren Verfahren gemäß dem Stand der Technik wurden die Analoga 7-Xylosyl-10- deacetyltaxole A, B, C, aus der Stammrinde von Taxus Wallichiana mit einer verbesserten Ausbeute isoliert, wobei die isolierten Analoga 7-Xylosyl-10-deacetyltaxole A, B, C, in die intermediären 10-Deacetyltaxole A, B, C, umgewandelt wurden und schließlich die intermediären 10-Deacetyltaxole A, B, C, in Taxole A, B, C, umgewandelt wurden [S. K. Chattopadhyay et al Europäische Patentanmeldung Nr. 97306905.7-1521, 2. Dez. 1997]. In unserem gegenwärtig entwickelten verbesserten Verfahren wurde das Verfahren von unserem Stand der Technik verbessert, das die Umwandlung der Taxolanaloga 7-Xylosyl-10-deacetyltaxole A, B, C, in die intermediären 10-Deacetyltaxole A, B, C, involviert.
- Das Ausgangsmaterial, 7-Xylosyl-10-deacetyltaxole A, B, C, für die vorstehende Umwandlungsreaktion kann aus der Stammrinde von Taxus wallichiana durch die Anwendung von unserem patentierten Verfahren isoliert werden [A process for the production of taxol. S. K. Chattopadhyay, R. P. Sharma, Sushil Kumar und K. P. Madhusudanan, Europäische Patent Anmeldung Nr. 97306905.7-1521, 2. Dez. 1997].
- Das entwickelte verbesserte Verfahren umfasst Lösen der isolierten Analoga 7-Xylosyl-10- deacetyltaxol A oder B oder C in einem polaren Lösungsmittel, Reagieren der resultierenden Lösung mit Periodat 20-40 Stunden lang bei 20-40ºC zum Spalten des Diolsystems des Xylosids zum Dialdehyd, Versetzen des erzeugten Dialdehyds in einer Mischung aus polarem Lösungsmittel-organischer Säure-Mischung mit Aminsalzen bei 0-40ºC 12-18 Stunden lang und Isolieren des Produkts durch Chromatographie als 10-Deacetyltaxole A oder B oder C.
- Ein Vergleich zwischen unserem gegenwärtig entwickelten Verfahren und dem Verfahren gemäß dem Stand der Technik zeigt, dass - (a) das Ausgangsmaterial, 7-Xylosyl-10-deacetyltaxole A, B, C, in beiden Fällen gleich ist, (b) 7-Xylosyl-10-deacetyltaxole A, B, C, durch Periodate in einem polaren Lösungsmittel zu Dialdehyden in den beiden Verfahren oxidiert werden und schließlich (c) die Ausbeuten der intermediären 10-Deacetyltaxole A, B, C, in den beiden Verfahren vergleichbar sind. In unserem Verfahren gemäß dem Stand der Technik wurde das Dialdehyd jedoch zuerst mit Metallborhydriden reduziert und das reduzierte Produkt wurde mit anorganischen Säuren zu den intermediären 10-Deacetyltaxolen versetzt. Im Gegensatz dazu wurden die Dialdehyde in unserem gegenwärtig entwickelten verbesserten Verfahren direkt in die intermediären 10-Deacetyltaxole A, B, C, mit Aminsalzen umgewandelt.
- Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann das polare Lösungsmittel, das beim Lösen der Taxolanaloga 7-Xylosyl-10-deacetyltaxole A, B, C, verwendet wird, und in der Mischung aus polarem Lösungsmittel-organischer Säure-Mischung als ein Medium in der Reaktion der Aminsalze verwendet wird, ausgewählt werden aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und Isobutanol.
- Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung können geeignete, beim Spalten des Diolsystems des Xylosids verwendete Periodate ausgewählt werden aus Natriumperiodat, Kaliumperiodat, Periodsäure, Paraperiodsäure.
- Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die in der Mischung aus polarem Lösungsmittel für das Reaktionsmedium von Aminsalzen verwendete organische Säure ausgewählt werden aus Ameisensäure, Propionsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Zitronensäure.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die Aminsalze ausgewählt werden aus Dimethylhydrazinhydrochlorid, Diethylhydrazinsulfat, Methylphenylhydrazinhydrochlorid, Phenylhydrazinhydrochlorid, Methylhydrazinhydrochlorid.
- Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das in der Chromatographie zum Isolieren von 10-Deacetyltaxolen A, B, C, verwendete Adsorbent aus Silicagel bzw. Kieselgel, Florisil, Aluminiumoxid ausgewählt werden.
- Die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Taxolanaloga können gemäß dem Fachgebiet verwendet werden. Die Taxolanaloga können in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung von Krebs (z. B. Eierstock- und Brustkrebs) verwendet werden. Die Taxolanaloga können bei der Herstellung eines Medikaments, insbesondere zur Behandlung von Krebs (z. B. von Eierstock- und Brustkrebs) verwendet werden.
- Die Erfindung wird detailliert in den nachstehend gegebenen Beispielen beschrieben, die bereitgestellt sind, um die Erfindung zu veranschaulichen, und deshalb nicht zur Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung ausgelegt werden sollen.
- In ein kleines Reaktionsgefäß wurde das Analog 7-Xylosyl-10-deacetyltaxol A (200 mg) in Ethanol (30 ml) gegeben; Natriumperiodat (450 mg in 4 ml Wasser) wurde zu der resultierenden Lösung gegeben und die Reaktionsmischung wurde 20-40 Stunden lang bei 20-40ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Ethanol-Essigsäure gelöst und wurde mit Dimethylhydrazinhydrochlorid (400 mg) 12-18 Stunden lang bei 0-40ºC unter Rühren versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform (2 · 50 ml) extrahiert. Die Chloroform-Phase wurde mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen Rückstand von 10-DAT, A zu ergeben. Es wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Eluieren zuerst mit Chloroform - Methanol (98 : 2) und dann mit Chloroform- Methanol (95 : 5) gereinigt. Das Eluant der letzteren Fraktion wurde konzentriert, um einen weißen, amorphen Rückstand von 10-DAT, A (140 mg) zu ergeben, von dem festgestellt wurde, dass er mit einer authentischen Probe in aller Hinsicht identisch war [19-hydroxybaccatin III, 10- deacetyl cephals mannine and 10-deacetyltaxol: New antitumor taxanes from Taxus wallichiana. J. L. Mclaughiin, R. W. Miller, R. G. Powell und C. R. Smith, Jr. Journal of Natural Products 44. 312-319(1981)].
- In ein kleines Reaktionsgefäß wurde das Analog 7-Xylosyl-10-deacetyltaxol B (200 mg) in Methanol (30 ml) gegeben; Natriumperiodat (450 mg in 4 ml Wasser) wurde zu der resultierenden Lösung gegeben und die Reaktionsmischung wurde 20-40 Stunden lang bei 20- 40ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Ethanol-Ameisensäure gelöst und wurde mit Methylphenylhydrazinhydrochlorid (300 mg) 12-18 Stunden lang bei 0-40ºC unter Rühren versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform (2 · 50 ml) extrahiert. Die Chloroform-Phase wurde mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen Rückstand von 10-DAT, B zu ergeben. Es wurde durch Säulenchromatographie über Florisil unter Eluieren zuerst mit Chloroform - Methanol (98 : 2) und dann mit Chloroform-Methanol (95 : 5) gereinigt. Das Eluant der letzteren Fraktion wurde konzentriert, um einen weißen, amorphen Rückstand von 10-DAT, B (141 mg) zu ergeben, von dem festgestellt wurde, dass er mit einer authentischen Probe in aller Hinsicht identisch war [R. W. Miller et al J. Org. Chem. 46, 1469-1474 (1981)].
- In ein kleines Reaktionsgefäß wurde das Analog 7-Xylosyl-10-deacetyltaxol C (200 mg) in Ethanol (30 ml) gegeben; Natriumperiodat (450 mg in 4 ml Wasser) wurde zu der resultierenden Lösung gegeben und die Reaktionsmischung wurde 20-40 Stunden lang bei 20-40ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Methanol-Essigsäure gelöst und wurde mit Diethylhydrazinsulfat (500 mg) 12-18 Stunden lang bei 0-40ºC unter Rühren versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform (2 · 50 ml) extrahiert. Die Chloroform-Phase wurde mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen Rückstand von 10-DAT, C zu ergeben.
- Er wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Eluieren zuerst mit Chloroform - Methanol (98 : 2) und dann mit Chloroform-Methanol (95 : 5) gereinigt. Das Eluant der letzteren Fraktion wurde konzentriert, um einen weißen, amorphen Rückstand von 10-DAT, C (141 mg) zu ergeben, von dem festgestellt wurde, dass er mit einer authentischen Probe in aller Hinsicht identisch war [W. Ma et al J. Nat. Prod. 57.116-122 (1994)].
- 1) Im Vergleich zu dem Stand der Technik wurde das Diol des Xylosid-Systems der Analoga 7- Xylosyl-10-deacetyltaxole A, B, C, unter nicht-sauren Bedingungen gespalten; in dem Periodat-Oxiadation-Schritt wird keine Säure verwendet.
- 2) Im Vergleich zu dem Stand der Technik wird kein Erwärmen eingesetzt, um den Abbau des Dialdehyds zu 10-Deacetyltaxolen A, B, C, auszuführen.
- 3) All die Reagenzien, die für dieses verbesserte Verfahren verwendet werden, sind sehr billig und folglich wird das Verfahren auf einer kommerziellen Skala kosteneffektiv sein.
- 4) Obwohl das von uns entwickelte frühere Verfahren zur Umwandlung der Analoga 7-Xylosyl- 10-deacetyltaxole A, B, C, in 10-Deacetyltaxole A, B, C, in den Ausbeuten mit unserem gegenwärtig verbesserten Verfahren vergleichbar ist, ist das letztere einfacher und kosteneffektiver als das frühere Verfahren.
- 5) Die Ausbeuten der durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen 10- Deacetyltaxole A, B, C, wurden mit den entsprechenden, vorher berichteten Ausbeuten verglichen.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Taxolanalogen 10-Deacetyltaxol A, B und C der Formel (2)
Compound (2)
R=C&sub6;H&sub5; (10-Deacetyltaxol A)
=CH&sub3;C=CHCH&sub3; (10-Deacetyltaxol B)
=C&sub5;H&sub1;&sub1;(10-Deacetyltaxol C),
wobei R C&sub6;H&sub5; (10-Deacetyltaxol A) oder CH&sub3;C=CHCH&sub3; (10-Deacetyltaxol B) oder C&sub5;H&sub1;&sub1;
(10-Deacetyltaxol C) darstellt, welches Verfahren umfasst (a) Lösen der Taxolanalogen 7-
Xylosyl-10-deacetyltaxol A, B, C der Formel (1)
Compound (1)
R=C&sub6;H&sub5; (10-Deacetyltaxol A)
=CH&sub3;C=CHCH&sub3; (10-Deacetyltaxol B)
=C&sub5;H&sub1;&sub1; (10-Deacetyltaxol C),
wobei R C&sub6;H&sub5; (Taxolanalog A oder Xylosid A) oder CH&sub3;C=CHCH&sub3; (Taxolanalog B oder
Xylosid B) oder C&sub5;H&sub1;&sub1; (Taxolanalog C oder Xylosid C) darstellt, in einem polaren
Lösungsmittel, (b) Umsetzung der resultierenden Lösung mit Periodat während 20 bis 40
Stunden bei 20 bis 40ºC, um das Diolsystem des Xylosids in Dialdehyde aufzuspalten (c)
Behandeln des erzeugten Dialdehyds in einem Gemisch aus einer polaren
lösungsmittelorganischen Säure-Mischung mit Salz(en) von Aminen bei 0 bis 40ºC während 12 bis 18
Stunden und (d) Isolieren des 10-Deacetyltaxols A, B, C mittels Chromatografie.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das zum Lösen der Taxolanalogen 7-Xylosyl-10-
deacetyltaxol A, B, C und in dem Gemisch aus polarem organischen Lösungsmittel Säure-
Gemisch verwendete polare Lösungsmittel, verwendet als Medium bei der Reaktion von
Aminosalzen, ausgewählt ist aus Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol,
Isobutanol oder zwei oder mehreren davon.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, bei dem die bei dem Spalten des Diolsystems der
Xyloside verwendeten Periodate ausgewählt sind aus Natriumperiodat, Kaliumperiodat,
Periodsäuren oder Paraperiodsäure.
4. Verfahren gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem die in dem Gemisch der
polaren Lösungsmittel für die Reaktion der Aminosalze verwendete organische Säure
ausgewählt ist aus Ameisensäure, Propionsäure, Oxalsäure, Essigsäure oder Zitronensäure.
5. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die
Hydrazin/Hydroxylaminsalze ausgewählt sind aus Dimethylhydrazinhydrochlorid,
Diethylhydrazinsulphat, Methylphenylhydrazinhydrochlorid, Phenylhydrazinhydrochlorid,
Methylhydrazinhydrochlorid oder zwei oder mehreren davon.
6. Verfahren gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem das in der Chromatografie
zum Reinigen von 10-Deacetyltaxol A, B, C verwendete Absorbent ausgewählt ist aus
Silicagel, Florosil, Aluminiumoxyd oder zwei oder mehreren davon.
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