DE69835232T2 - Nichtwässriges, heterogenes polymerisationsverfahren und dadurch erhaltenes reaktionsprodukt - Google Patents

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Description

  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft ein Polymerisationsverfahren, insbesondere nichtwässrige, heterogene Polymerisation eines Vinylmonomers in Öl als Lösungsmittel.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • J. Shih beschreibt im US-Patent 5.015.708 ein nichtwässriges Fällungspolymerisationsverfahren zur Herstellung von N-Vinyllactam-Terpolymeren, worin der Polymerisationsschritt in einem aliphatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie z.B. Heptan oder Hexan, durchgeführt wurde. Das Reaktionsprodukt war ein weißes Pulver des Terpolymers, das jedoch unerwünschte Spuren von Heptan oder Hexan enthielt.
  • S. Kopolow offenbart im US-Patent 5.130.121 ein wässriges Polymerisationsverfahren zur Herstellung eines N-Vinylpyrrolidon-Polymers, in das ein Siliconöl eingeschlossen ist.
  • Folglich ist die Bereitstellung eines nichtwässrigen, heterogenen Polymerisationsverfahrens zur Herstellung von Vinylpolymeren unter Verwendung eines Öllösungsmittels erwünscht, dessen Gegenwart im Hinblick auf eine kommerzielle Verwendung des Vinylpolymers, insbesondere in kosmetischen Zusammensetzungen, sowohl während der Polymerisation als auch im Reaktionsprodukt vorteilhaft ist.
  • Diese und andere Ziele und Merkmale der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung der Erfindung hervor.
  • ZEICHNUNGEN
  • Die 1 und 2 sind graphische Darstellungen der prozentuellen Arzneimittelfreisetzung über der Zeit für typische Zusammensetzungen der Erfindung.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Beschrieben wird hierin ein nichtwässriges, heterogenes Polymerisationsverfahren zur Herstellung von Vinylpolymeren. Das Verfahren umfasst das Polymerisieren von 5 bis 70 Gew.-% eines Vinylmonomers in 30 bis 95 % eines Öls als Lösungsmittel sowie eines radikalischen Initiators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Vernetzers und/oder eines öllöslichen Tensids, unter Rühren unter Inertgas bei 40 bis 150 °C, wobei die Ölmenge ausreicht, um das resultierende Vinylpolymer bis zum Ende der Polymerisation in rührbarem Zustand zu halten, und wobei das Vinylmonomer sowie ein optionaler Vernetzer kontinuierlich über einen Zeitraum von 3 bis 6 Stunden in den Reaktor zugeführt werden, der mit dem Öl und dem radikalischen Initiator befüllt ist; worin das Vinylmonomer ein N-Vinyllactam, ausgewählt aus N-Vinylpyrrolidon und N-Vinylcaprolactam, gegebenenfalls zusammen mit einem Co-Monomer, ausgewählt aus Vinylacetat, Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, einem Alkyl(meth)acrylat, einem Alkyl(meth)acrylamid, einem Hydroxyalkyl(meth)acrylat und einem Hydroxyalkyl(meth)acrylamid; und ein N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylat und ein N,N-Dialkylaminoalkylmethacrylamid, worin das Alkyl jeweils unabhängig eine C1-C4-Alkylgruppe ist, oder ein quaternäres Derivat davon; oder ein Gemisch davon ist; und worin das Öl aus einem Siliconöl, einem Mineralöl oder einem wasserunlöslichen Ester ausgewählt ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die einzigartigen Eigenschaften vieler Öle macht es möglich, sie in Zusammensetzungen auf Wasserbasis mitaufzunehmen. Kosmetisch und pharmazeutisch annehmbare Materialien, wie z.B. Siliconöle, flüssige Silicone und Siliconkautschuke, Mineralöle und wasserunlösliche organische Ester, wie z.B. Isopropylpalmitat und Isopropylmyristat, sind beispielsweise in Formulierungen für Haar und Haut besonders gut geeignet. In diesen Zusammensetzungen sind die Schmier- und Hydrophobieeigenschaften der Öle für den Anwender von Vorteil.
  • In dieser Erfindung werden Vinylpolymere, die in kosmetischen Zusammensetzungen zweckdienlich ist, in einem nichtwässrigen, heterogenen Polymerisationsvorgang hergestellt, wobei ein Öl als Lösungsmittel für das Monomer während des Polymerisationsvorgangs eingesetzt wird. Das Öllösungsmittel dient auch als Medium, um das Polymerprodukt während der Polymerisation in rührbarem Zustand zu halten. Das Reaktionsprodukt ist eine Aufschlämmung des Vinylpolymers in Öl. Falls gewünscht kann das Reaktionsprodukt abfiltriert werden, um das Vinylpolymer als in Öl gequollenes Pulver bereitzustellen. Danach kann das Reaktionsprodukt selbst oder das in Öl gequollene Polymerpulver mit Wasser homogenisiert werden, um eine homogene flüssige Emulsion oder ein Gel bereitzustellen, die/das direkt als kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung zweckdienlich ist.
  • 5–70 Gew.-%, vorzugsweise 10–30 Gew.-%, des Vinylmonomerreaktanten, werden im Verfahren eingesetzt, und 30–95 % des Öls sind für die Lösungsmittel- und Mediumfunktionen im Verfahren enthalten.
  • Zum Einsatz in der vorliegenden Erfindung geeignete Siliconöle oder flüssige Silicone können aus nichtflüchtigen Siliconen, wie z.B. Polyalkylsiloxanen, Polyarylsiloxanen, Polyalkylarylsiloxanen und Polyether-Siloxan-Copolymeren, ausgewählt sein; aber auch flüchtige Silicone, wie z.B. Cyclomethicone, können eingesetzt werden.
  • Nichtflüchtige Polyalkylsiloxane umfassen somit beispielsweise Polydimethylsiloxane (Dimethicone) mit einer Viskosität im Bereich von etwa 5 bis etwa 600.000 Centistokes (cSt) bei 25 °C. Diese Siloxane sind beispielsweise von General Electric Company als VISCASIL-Reihe und von Dow Corning als Dow-Corning-200-Produkte erhältlich. Ihre Viskosität kann durch das Glaskappilarviskosimetrieverfahren gemessen werden, das im Dow Corning Corporate Test Method CTM 0004 vom 20. Juli 1970 dargelegt ist. Vorzugsweise liegt die Viskosität dieser ausgewählten Siloxane bei etwa 100 bis etwa 100.000 cSt, insbesondere bei bis zu 15.000 cSt.
  • Geeignete nichtflüchtige Polyalkylarylsiloxane umfassen beispielsweise Poly(methylphenyl)siloxane mit einer Viskosität von 15 bis 65 cSt bei 25 °C. Diese Siloxane sind beispielsweise von General Electrics als SF-1075-Methylphenylfluid oder von Dow Corning als 556 Cosmetic Grade Fluid erhältlich. Außerdem sind Poly(dimethylsiloxan-diphenylsiloxan)-Copolymere mit einer Viskosität im Bereich von 10 bis 100.000 cSt bei 25 °C zweckdienlich.
  • Diese und andere geeignete Silicone werden in den US-Patenten Nr. 2.826.551, 3.964.500 und 4.364.837 sowie im britischen Patent 849.433 offenbart. Die Broschüre „Silicone Compounds", die im Jahr 1984 von Petrarch Systems Inc. herausgegeben wurde, beschreibt die Herstellung und Eigenschaften von verfügbaren Siliconen zur Verwendung in dieser Erfindung.
  • Andere zur Verwendung hierin geeignete Öle umfassen kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbare Materialien, wie z.B. leichte und schwere Mineralöle sowie wasserunlösliche organische Ester, wie z.B. Isopropylpalmitat und Isopropylmyristat.
  • Das Polymerisationsverfahren wird in Gegenwart eines radikalischen Initiators im Polymerisationsreaktionsgemisch durchgeführt. Das Reaktionsprodukt umfasst somit das Vinylpolymer, das dem oder den ausgewählten Vinylmonomer(en) entspricht. Geeignete radikalische Initiatoren sind Diacetylperoxid, Dibenzoylperoxid, Dilauroylperoxid, t-Butylperoxypivalat, t-Butylperoctoat, t-Amylperoxypivalat, t-Butylperoxy-2-ethylhexanat, Di(4-t-butylcyclohexyl)peroxydicarbonat, 2,2'-Azo-bis(isobutyronitril), 2,2'-Azo-bis(2,4-dimethylvaaleronitril) oder 1,1'-Azo-bis(cyanocyclohexan) und Gemische davon.
  • Ein vernetztes Vinylpolymer kann in diesem Verfahren erhalten werden, wenn der optionale Vernetzer im Reaktionsgemisch enthalten ist. Am besten ist der Vernetzer in einer Menge von 0,1–10 Gew.-%, vorzugsweise 0,3–2 Gew.-%, bezogen auf die vorhandene Vinylmonomermenge, enthalten. In Gegenwart solch eines Vernetzers bildet das Vinylmonomer das entsprechende vernetzte Vinylpolymer, das bei Homogenisierung mit Wasser ein gleichförmiges Flüssiggelprodukt bereitstellt.
  • Bei der Umsetzung der vorliegenden Erfindung wird das Öllösungsmittel unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre in einen Reaktor geladen und auf 40 °C bis 150 °C, vorzugsweise 65 °C, erhitzt. Dann wird der radikalische Initiator zugesetzt. Danach wird das Vinylmonomer kontinuierlich über einen Zeitraum von 3–6 Stunden zugeführt. Vorzugsweise werden das Vinylmonomer und der optionale Vernetzer mit einer solchen Geschwindigkeit in den Reaktor zugeführt, dass während der Polymerisation im Wesentlichen kein freies Monomer vorhanden ist.
  • Nach Beendigung der Polymerisation wird das Polymer als Aufschlämmung in Öl erhalten. Die Aufschlämmung kann so verwendet werden, wie sie ist, oder filtriert werden, um überschüssiges Öl zu entfernen, wenn das Produkt aus einem festen Polymer mit einer beträchtlichen Menge an absorbiertem Öl besteht. Sowohl die Aufschlämmung als auch das filtrierte Polymer sind für kosmetische und pharmazeutische Zusammensetzungen zweckdienlich.
  • Geeignete Vinylmonomere umfassen N-Vinyllactame, wie z.B. N-Vinylpyrrolidon und N-Vinylcaprolactam; gegebenenfalls mit Comonomeren, wie z.B. Vinylacetat, Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, einem Alkyl(meth)acrylat, einem Alkyl(meth)acrylamid, einem Hydroxyalkyl(meth)acrylat und einem Hydroxyalkyl(meth)acrylamid; sowie ein N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylat; worin das Alkyl jeweils unabhängig eine C1-C4-Alkylgruppe ist, und ein N,N-Dialkylaminoalkylmethacrylamid (worin Alkyl wie oben definiert ist) und deren quaternäre Derivate; und Gemische davon.
  • Geeignete Vernetzer umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Diallylimidazolidon, Divinylether oder Diethylenglykol, Pentaerythrittriallylether (PETA); Triallyl-1,3,5-triazin-2,4,6-(1H,3H,5H)-trion (TATT), Ethylenglykoldiacrylat, 2,4,6-Triallyloxy-1,3,5-triazin; N-Vinyl-3-(E)-ethylidenpyrrolidon (EVP), 1,7-Octadien, 1,9-Decadien, Divinylbenzol, Methylenbis(methacrylamid), Methylenbis(acrylamid), N,N-Divinylimidazolidon, Ethylidenbis(N-vinylpyrrolidon) (EBVP), Hexaallylsaccharose oder Bis(N,N-acrylamid).
  • Eine weitere optionale Komponente des Reaktionsgemischs ist ein Tensid. Die Gegenwart eines Tensids dient dazu, die gewünschte Emulsion und die Gelprodukte effektiv zu stabilisieren. Im Allgemeinen ist während der Wasserhomogenisierung ein öllösliches Tensid und ein wasserlösliches Tensid im Reaktionsgemisch vorhanden, und zwar in einer Menge von, bezogen auf das vorhandene Öl, 0,5–10 %, vorzugsweise 1–5 %. Für die Polymerisation geeignete öllösliche Tenside umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Cetyl-Dimethicon-Copolyol (Abil® EM-90, Produkt von Goldschmidt Chemical Corp.); Span® 80 (ICI) und Dow Corning 3225 Silicon.
  • Die hierin hergestellten Produkt können leicht in Emulsionen oder emulgierte Hydrogele übergeführt werden, die das Polymer (linear oder vernetzt) in einer wässrigen Phase enthalten. Die Ölphase besteht aus dem während der Polymerisation eingesetzten Öl. Die Emulsionen können Wasser-in-Öl-(W/O-), Öl-in-Wasser-(O/W-) oder gemischte (W/O/W-) Emulsionen sein. Wenn das Polymer vernetzt ist, weist die wässrige Phase Merkmale eines gequollenen, vernetzten Hydrogels auf. Die Hydrogelphase kann entweder in Form von feinen Gelteilchen in Öl dispergiert sein (W/O), oder die Öltropfen können in einer kontinuierlichen Hydrogelphase dispergiert sein (O/W).
  • Die ausgewählten Verhältnisse zwischen Öl und Wasser in solchen Emulsionen und emulgierten Hydrogelen sind durch den Verwendungszweck der Zusammensetzungen vorgegeben; diese können innerhalb eines breiten Bereichs eingestellt werden. Typischerweise liegt das Verhältnis zwischen Öl und Wasser im Falle von O/W-Emulsionen und emulgierten Hydrogelen im Bereich von 30:70 bis 10:90, bezogen auf das Volumen. In entsprechenden W/O-Systemen liegt das Verhältnis zwischen Öl und Wasser geeigneterweise im Bereich von 90:10 bis 30:70, bezogen auf das Volumen. Wenn in der fertigen Emulsion Bedarf an einer wesentlichen Menge Öl besteht, wird das Reaktionsprodukt, d.h. die Aufschlämmung eines Polymers in Öl, direkt in eine Emulsion oder in ein emulgiertes Hydrogel übergeführt, indem eine berechnete Menge Wasser zugesetzt wird. Wenn das Verhältnis zwischen Öl und Wasser in der Emulsion jedoch niedrig sein soll, dann wird die Emulsion unter Verwen dung des filtrierten Reaktionsprodukts hergestellt, das aus im absorbierten Öl gequollenem Polymerpulver besteht.
  • Wenn ein O/W-System erwünscht ist, wird das Reaktionsprodukt nach und nach zu Wasser zugesetzt, und wenn ein W/O-System erwünscht ist, dann wird Wasser nach und nach zum Reaktionsprodukt zugesetzt, und zwar unter geeignetem Rühren und geeigneter Homogenisierung. Geeignete Tenside sollten zu diesen Systemen zugesetzt werden, wie z.B. Tween® 20, 21, 40, 61 (ICI) oder Igepal® CO-630 (Produkt von Rhone-Poulenc) für O/W-Emulsionen und emulgierte Hydrogele; und Span® 60, 65, 80, 85 (ICI) für W/O-Systeme. Das gegebenenfalls zum Polymerisationsreaktionsgemisch zugesetzte Tensid kann auch ausreichen, um die gewünschte Emulsion oder das gewünschte emulgierte Hydrogel zu bilden.
  • Nachstehend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die folgenden Arbeitsbeispiele im Detail erläutert.
  • BEISPIEL 1
  • Ein Reaktionsgemisch mit 106,25 g Poly(dimethylsiloxan)-Siliconöl (Dow Corning 200® Fluid) mit einer Brookfield-Viskosität von 130 cSt wurde in einen 1 l fassenden gläsernen Harzkessel gefüllt und auf 65 °C erhitzt, wobei mit Stickstoff gespült wurde. Dann wurden 0,05 g t-Butylperoxypivalat (Lupersol® 11, 75 % aktiv, Elf Atochem) zugesetzt. Danach wurden 18,75 g N-Vinylpyrrolidon-(VP-) Monomer über einen Zeitraum von 3 h kontinuierlich in den Reaktorzugeführt. Dann wurden erneut 0,05 g Lupersol® 11 zugesetzt, und die Reaktion wurde weitere 2 Stunden fortgeführt. Danach wurden wiederum 0,05 g Lupersol® 11 zugesetzt, und die Reaktion wurde eine weitere Stunde fortgeführt. Das Reaktionsgemisch veränderte sich von einem transparenten Öl zu einer weißen Aufschlämmung. Die Aufschlämmung wurde dann filtriert, um 62 g eines weißen, wachsartigen Pulvers zu erhalten, das mit Siliconöl gequollen war. Eine Probe von 10 g des Pulvers wurde dann mit Hexan extrahiert, und der extrahierte Feststoff wurde im Vakuum getrocknet. Es wurde ein rieselfähiges PVP-Pulver erhalten, das 2,5 g wog. Demgemäß enthielt das filtrierte Polymer vor der Extraktion 75 % Siliconöl. Seine relative Viskosität (1 %ig in Wasser), die anhand der extrahierten Probe bestimmt wurde, betrug 1,71 bei 25 °C.
  • BEISPIEL 2
  • Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde unter Einsatz von 360 g des Siliconöls, 36 g VP und 0,3 g Lupersol® 11, das in drei gleichen Teilen zugesetzt wurde, durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wurde filtriert, was 140 g eines weißen, öligen PVP-Polymerpulvers mit 75 % Siliconöl ergab.
  • BEISPIEL 3
  • In einen 1 l fassenden Vierhals-Harzkessel, der mit einem Ankerrührwerk, einem Stickstoffspüladapter, einem Thermometer, zwei mit zwei Feedpumpen verbundenen eintauchenden Einleitrohren und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurden 400 g Siliconöl mit 5 cSt gefüllt. Die Stickstoffspülung wurde gestartet und während der gesamten Reaktion weitergeführt. Außerdem wurde während des gesamten Verfahrens mit 200 U/min gerührt. Die Reaktanten wurden innerhalb von 20 Minuten von Umgebungstemperatur auf 65 °C erhitzt und 30 Minuten lang bei 65 °C gehalten. Dann wurden 260 ml t-Butylperoxypivalat (Lupersol® 11) zugegeben, innerhalb von 6 Stunden wurden 200 g N-Vinylpyrrolidon zugegeben, während die Temperatur bei 65 °C gehalten wurde. Die Reaktion wurde bei 65 °C eine halbe Stunde lang durchgeführt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in einen 2-l-Hochdruckreaktor transferiert, und 1 g 2,5-Dimethyl-2,5-bist-butylperoxy)hexan (Lupersol® 101) wurden in den Reaktor gefüllt. Dann wurde der Reaktor dicht verschlossen, auf 120 °C erhitzt und 8 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • BEISPIEL 4
  • Das Verfahren aus Beispiel 3 wurde unter Einsatz eines Monomergemischs aus 60 g N-Vinylpyrrolidon (VP), 20 g Laurylmethacrylat und 20 g Acrylsäure anstelle von Vinylpyrrolidon alleine separat über einen Zeitraum von 3 h durchgeführt. Das Reaktionsprodukt war ein Terpolymer von VP/Laurylmethacrylat/Acrylsäure (60:20:20) in Siliconöl.
  • BEISPIEL 5
  • Das Verfahren aus Beispiel 3 wurde unter Einsatz eines Gemischs aus 400 g leichtem Mineralöl-Lösungsmittel Carnation® und 5 g des Tensids Cetyl-Dimethicon-Copolyol (Abil® EM-90) anstelle von Siliconöl-Lösungsmittel alleine durchgeführt. Das Reaktionsprodukt war Polyvinylpyrrolidon in Mineralöl-Lösungsmittel und Cetyl-Dimethicon-Copolyol-Tensid.
  • BEISPIEL 6
  • Das Verfahren aus Beispiel 3 wurde unter Einsatz eines Monomergemischs aus 60 g Vinylpyrrolidon, 20 g Laurylmethacrylat und 20 g Acrylsäure, eines Lösungsmittel-Tensid-Gemischs aus 400 g leichtem Mineralöl und 5 g Cetyl-Dimethicon-Copolyol (Abil® EM-90) durchgeführt. Das Reaktionsprodukt war ein Terpolymer aus VP/Laurylmethacrylat/Acrylsäure (60:20:20) in Mineralöl mit Tensid.
  • BEISPIEL 7
  • Das Verfahren aus Beispiel 3 wurde durchgeführt, indem ein Gemisch aus 200 g N-Vinylpyrrolidonmonomer und 0,90 g Pentaerythrittriallylether als Vernetzer und einem radikalischen Initiator innerhalb von 6 Stunden eingepumpt wurde. Das Reaktionsprodukt war vernetztes Polyvinylpyrrolidon in Siliconöl.
  • BEISPIEL 8
  • Das Verfahren aus Beispiel 3 wurde durchgeführt, indem 5 g des Tensids Cetyl-Dimethicon-Copolyol (Abil® EM-90) zugesetzt wurden. Das Reaktionsprodukt war Polyvinylpyrrolidon in Siliconöl mit Tensid.
  • BEISPIEL 9
  • Das Verfahren aus Beispiel 4 wurde in Gegenwart von 5 g Cetyl-Dimethicon-Copolyol (Abil® EM-90) durchgeführt. Das Reaktionsprodukt war ein VP/Laurylmethacrylat/Acrylsäure-Terpolymer (60:20:20) in Siliconöl mit Tensid.
  • BEISPIEL 10
  • Das Verfahren aus Beispiel 4 wurde in leichtem Mineralöl Carnation® durchgeführt, wobei 5 g Cetyl-Dimethicon-Copolyol-Tensid (Abil® EM-90) und 0,45 g Pentaerythrittriallylether-Vernetzer vorhanden waren. Das Reaktionsprodukt war ein vernetztes Terpolymer aus VP/Laurylmethacrylat/Acrylsäure (60:20:20) wie oben in Mineralöl mit Tensid.
  • BEISPIEL 11
  • Ein Gemisch aus 52,5 g des filtrierten Reaktionsprodukts aus Beispiel 2 zusammen mit 60 g seines Filtrats und 33 g des Silicons Dow Corning® 3225C als Tensid wurde in einen 1-l-Behälter gefüllt und homogenisiert, um eine homogene Aufschlämmung zu erhalten. Die Homogenisierung wurde fortgesetzt, während 157 g Wasser über 30 min zugetropft wurden. Dann wurde die Homogenisierung weitere 10 min lang fortgesetzt. Eine homogene, weiße, flüssige Emulsion wurde erhalten, die eine Brookfield-Viskosität von 270 cP aufwies (Spindel Nr. 4, 20 U/min). Die Emulsion blieb stabil, wenn sie 2 Monate lang stehen gelassen wurde; und sie war mit Siliconöl verdünnbar, war zeigt, dass es sich um eine Wasser-in-Öl-(W/O-) Emulsion handelte.
  • BEISPIEL 12
  • Ein 1-l-Harzkessel wurde mit 205 g Siliconöl Dow Corning 200® Fluid beladen, mit Stickstoff gespült und auf 65 °C erhitzt. Dann wurden 0,25 g Lupersol® 11 zugesetzt. Danach wurde ein Gemisch aus 36 g N-Vinylpyrrolidon, 0,16 g Triallyl-1,3,5-triazin-2,4,6-trion (TATT) als Vernetzer und 0,72 g Tensid Span® 80 über einen Zeitraum von 6 Stunden zugesetzt, wobei nach 3 und 6 Stunden jeweils 0,25 g Lupersol® zugesetzt wurden. Die Reaktion wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, wonach die Reaktionsaufschlämmung abgekühlt und filtriert wurde, um 123 g eines wachsartigen Niederschlags zu erhalten, der 75 % Siliconöl enthielt. Nachdem das Siliconöl aus dem Niederschlag extrahiert worden war, wurde der getrocknete Feststoff in Wasser eingeführt (5-Gew.-%ige Lösung). Ein Gelprodukt mit einer Brookfield-Viskosität von 2410 cP bei 20 U/min wurde erhalten.
  • BEISPIEL 13
  • Das Verfahren aus Beispiel 12 wurde unter Verwendung von Dow Corning® 3225C als Tensid anstelle von Span® 80 durchgeführt. Das Produkt war vernetztes PVP mit etwa 73 % Siliconöl. Dann wurde 1 g des extrahierte getrockneten Polymerpulvers zu 100 g Wasser zugesetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur quoll das vernetzte Polymerpulver zu 22 ml Gelphase.
  • BEISPIEL 14
  • Ein Gemisch aus 52,5 g des vernetzten PVP aus Beispiel 13 wurde mit 60 g seines zugesetzten Filtrats und 33 g des Silicontensids Dow Corning® 3225C homogenisiert. Dann wurden, während die Homogenisierung fortgesetzt wurde, 157 g Wasser über einen Zeitraum von 45 Minuten zugetropft. Die Homogenisierung wurde etwa 20 Minuten lang fortgesetzt, wobei ein Eisbad eingesetzt wurde, um die resultierende Emulsion zu kühlen. Eine gleichmäßige, homogene Emulsion wurde erhalten, die eine ähnliche Konsistenz aufwies wie kosmetische Gesichtscremes. Verdünnung mit Siliconöl veränderte ihr Aussehen nicht, was zeigt, dass es sich um eine Wasser-in-Öl-(W/O-) Emulsion handelte, die ein vernetztes Polymer in wässriger Phase enthielt. Die Emulsion wies eine Brookfield-Viskosität von 270 cP bei 20 U/min auf; ihre Viskosität und ihr Aussehen blieben bei Raumtemperatur 2 Monate lang unverändert.
  • BEISPIEL 15
  • 28 g des filtrierten PVP aus Beispiel 13 wurden unter Homogenisierung nach und nach zu 133 g einer wässrigen 0,55igen Lösung des Tensids Igepal® CO-630 zugesetzt. Ein homogenes, leicht trübes Gemisch wurde erhalten, zu dem über einen Zeitraum von 15 Minuten 39 g des Siliconöls Dow Corning 200® Fluid zugetropft wurden. Die Homogenisierung wurde weitere 30 Minuten lang fortgesetzt, wobei ein Eisbad zur Kühlung der Emulsion eingesetzt wurde. Eine milchige, viskose Emulsion wurde erhalten, die mit Wasser verdünnt werden konnte, was auf eine O/W-Emulsion hinweist. Die Brookfield-Viskosität betrug 2490 cP bei 20 U/min.
  • BEISPIEL 16
  • Ein 1-1-Harzkessel wurde mit 500 g Siliconöl Dow Corning 200® Fluid beladen. Das Öl wurde mit Stickstoff gespült, auf 65 °C erhitzt und unter einem Stickstoffpolster gehalten. Dann wurden 10 g Silicontensid DC 3225C (Dow Corning) und 0,25 g Lupersol® 11 (Elf Atochem) als Initiator zugesetzt, und über einen Zeitraum von 6 h wurde eine Mischung aus 55,75 g N-Vinylpyrrolidon, 7,72 g Ageflex® FA-1 (N,N-Dimethylaminoethylmethacrylat, ein Produkt von CPS Chemical Co.) und 19,4 g Ageflex® FM-1Q80DMS (quaternäres N,N-Diethylaminoethylmethacrylatdimethylsulfat, 80 % aktiv, ein Produkt von CPS Chemical Co.) eingeleitet. Nach der Zufuhr dieser Monomere wurden stündlich 0,25 g Lupersol® 11, d.h. insgesamt fünf zusätzliche Chargen an Initiator zugesetzt. Nachdem die Zufuhr beendet war, wurde die Temperatur 2 Stunden lang aufrechterhalten. Danach wurde die Reaktion abgekühlt, um eine weiße Aufschlämmung des resultierenden Polymers in Siliconöl zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde filtriert, um 197 g eines wachsartigen Pulvers zu erhalten, das 80,7 g N-Vinylpyrrolidon/N,N-Dimethylaminoethylmethacrylat/quaternäres N,N-Dimethylaminoethylmethacrylatdiethylsulfat-Terpolymer zu erhalten, wie durch Extraktion mit Hexan bestimmt wurde, wobei der Rest Siliconöl war.
  • Herstellung einer arzneimittelhältigen Zusammensetzung
  • Wirkbestandteil (Arzneimittel)
  • Jedes beliebige Arzneimittel zur Behandlung des Körpers kann als Wirkbestandteil in den Polymerträger dieser Erfindung aufgenommen werden. „Arzneimittel" wird hierin im weitesten Sinne gebraucht und umfasst beliebige Zusammensetzungen von Stoffen, die eine pharmakologische oder biologische Reaktion hervorrufen.
  • Für Therapien geeignete Arzneimittel gemäß dieser Erfindung umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die im US-Patent Nr. 3.732.862 (Spalte 10 und 11) angeführten.
  • Andere Arzneimittel mit der gleichen oder einer anderen physiologischen Aktivität, als die oben angeführten, können ebenfalls mit Trägern innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Geeignete Gemische von Arzneimitteln können beispielsweise genauso leicht abgegeben werden wie Einkomponentensysteme.
  • Arzneimittel können in unterschiedlichen Formen vorliegen, wie beispielsweise als ungeladene Moleküle, Komponenten von Molekülkomplexen oder nichtreizende pharmakologisch annehmbare Salze, z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Salicylat usw. Bei sauren Arzneimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen (z.B. quaternäres Ammonium) eingesetzt werden. Außerdem können auch einfache Derivate der Arzneimittel (wie z.B. Ether, Ester, Amide usw.) verwendet werden.
  • Die in den Träger inkorporierte Arzneimittelmenge variiert stark in Abhängigkeit vom jeweiligen Arzneimittel, vom gewünschten therapeutischen Effekt und von der Zeitspanne, über welche das Arzneimittel abgegeben wird. Da verschiedene Träger mit unterschiedlichen Größen und Formen zur Bereitstellung vollständiger Dosierungssysteme zur Therapie verschiedener Krankheiten bereitgestellt werden sollen, gibt es keine kritische Obergrenze für die Arzneimittelmenge, die in den Träger inkorporiert werden kann. Die Untergrenze hängt ebenfalls von der Aktivität des Arzneimittels und der Dauer seiner Abgabe vom Träger ab. Eine Definition eines Bereichs für die therapeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels, das vom Träger abgegeben wird, ist deshalb nicht zweckmäßig.
  • Bevorzugte Arzneimittel, die gemäß der vorliegenden Erfindung inkorporiert werden können, sind solche, die topisch angewendet werden können und auf eine Langzeitbehandlung ausgerichtet sind, sodass mehrere Dosen pro Tag vermieden werden können. Beispiele umfassen Relaxanzien für glatte Muskeln, beispielsweise Analgetika, wie z.B. Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon oder Methadon; Antibiotika, wie z.B. Metronidazol; Antihistamine, wie z.B. Tripelenamin; Antiinfektika, wie z.B. Trimethoprim; Antiparasitika, wie z.B. Nifurimox; Kortikoide, wie z.B. Dexamethason; Zytostatika, wie z.B. Floxuridin; Neuroleptika, wie z.B. Reserpin oder Thioridazin; Psychoanaleptika, wie z.B. Methylpenidat; Uricosurika, wie z.B. Sulfinpyrazon.
  • Zu den bevorzugtesten Arzneimitteln gehören Metronidazol; Diclofenac-natrium (VOLTRAREN), Baclofen (LIORESAL), Metropolol.HCl (LOPRESSOR); Calciumkanalblocker, wie z.B. Nifedipin und Verapamil, Diisopyramid, Ketoconazol, Nystatin, Clobidazol und Erythromycin.
  • Retardtests
  • 1
  • Metronidazol wurde in dieser Untersuchung als Modellarzneimittel verwendet. Metronidazol ist ein antibakterielles Mittel, dessen Präparate zur topischen Anwendung für Entzündungskapseln und -herde eingesetzt werden.
  • Die Primäremulsion wurde hergestellt, indem Siliconöl-344 (26,2 %) und Siliconhilfsmittel-3225C (32,2 %) 5 Minuten lang vermischt wurden, und dann Span® 80 (10,8 %) zum Gemisch zugesetzt wurde. Das destillierte Wasser (30,7 %) wurde nach und nach unter kontinuierlichem Rühren zugesetzt. Die Primäremulsion war 3 Wochen lang stabil.
  • 30 g der Primäremulsion wurden zur Herstellung der folgenden Formulierungen verwendet:
    o Primäremulsion + Arzneimittel (1 g) [pH 7,14]
    ⦁ Primäremulsion + filtriertes PVP/Siliconpolymer (Zusammensetzung aus Beispiel 7) (9 g) + Arzneimittel (1 g) [pH 5,56].
  • Die Freisetzungsuntersuchungen wurden in Diffusionszellen durchgeführt, die ein topisch angewendetes System simulieren. Die geschwindigkeitsbegrenzende Membran war auf Cellulosebasis (MG 1000). Die Membran wurde über Nacht mit destilliertem Wasser getränkt. Die vorbereiteten Zellen wurden in ein auf einem Magnetrührer platziertes Becherglas gekippt, das 125–135 ml destilliertes Wasser enthielt, und über einen Zeitraum von 7–8 Stunden wurden zur Arzneimittelfreisetzungsanalyse regelmäßig Proben gezogen. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt.
  • Die Emulsionsformulierung der Erfindung (⦁) verzögert die Freisetzung des Arzneimittel deutlicher als die Emulsion selbst (o).
  • 2
  • Diisopyramidphosphat, ein unbegrenzt wasserlösliches Antiarrhytmikum, wurde als weitere Modellverbindung eingesetzt. Die Testzusammensetzung der Erfindung wurde formuliert, indem 10 g des Arzneimittel, die in 42 g Wasser gelöst waren, unter kontinuierlichem Rühren mit 48 g des mäßig vernetzten PVP/Siliconöl-Produkts aus Beispiel 7 vermischt wurden.
  • Die Arzneimittelfreisetzungsuntersuchungen wurden unter Verwendung einer EnhancerTM-Zelle durchgeführt, die zusammen mit einem USP-Auflösungsgerät vom Schaufeltyp eingesetzt wurde, was die Untersuchung einer Arzneimittelfreisetzung von topischen Dosierungsformen ermöglichte. Die Enhancer-Zellen wurden mit 0,2 g der Testemulsionsformulierung bepackt. Eine Membran auf Cellulosebasis wurde als Sperrmembran zwischen dem Emulsionskompartiment der Zelle und dem Auflösungsmedium eingesetzt. Dann wurde die Emulsion der mit dem Arzneimittel be packten Enhancer-Zellen in das USP-Auflösungsgerät vom Schaufeltyp gefüllt. Die Auflösungsschaufeln wurden mit 50 U/min rotiert. Das Auflösungsmedium war Wasser. In regelmäßigen Zeitabständen wurden Proben gezogen, und die prozentuelle Arzneimittelfreisetzung wurde anhand einer UV-Kalibrationskurve geschätzt.
  • 2 zeigt das kumulative Freisetzungsprofil des Diisopyramidphosphat-Arzneimittels aus der Emulsionszusammensetzung. Über einen Zeitraum von 6 h wurden nur 60 % des Arzneimittel freigesetzt, was auf ein Retardfreisetzungsmuster hinweist.

Claims (7)

  1. Nichtwässriges, heterogenes Polymerisationsverfahren, das ein kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbares Polymer bereitstellt, welches mittels einer Ölzusammensetzung aufgequollen ist, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: Polymerisieren von 5 bis 70 Gew.-% eines Vinylmonomers in 30 bis 95 % eines Öls als Lösungsmittel und eines radikalischen Initiators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Vernetzers und/oder eines öllöslichen Tensids, unter Rühren unter Inertgas bei 40 bis 150 °C, wobei die Ölmenge ausreicht, um das resultierende Vinylpolymer bis zum Polymerisationsende in rührbarem Zustand zu halten, und wobei das Vinylmonomer sowie optionaler Vernetzer kontinuierlich über einen Zeitraum von 3 bis 6 Stunden in den Reaktor zugeführt werden, der mit dem Öl und dem radikalischen Initiator befüllt ist; worin das Vinylmonomer ein N-Vinyllactam ist, das aus N-Vinylpyrrolidon und N-Vinylcaprolactam ausgewählt ist, gegebenenfalls mit einem Co-Monomer, das aus Vinylacetat, Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, einem Alkyl(meth)acrylat, einem Alkyl(meth)acrylamid, einem Hydroxyalkyl(meth)acrylat und einem Hydroxyalkyl(meth)acrylamid ausgewählt ist; sowie ein N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylat und ein N,N-Dialkylaminoalkylmethacrylamid, worin Alkyl unabhängig voneinander eine C1-C4-Alkylgruppe ist, und deren quaternäre Derivate; und Gemische davon; und worin das Öl aus einem Siliconöl, einem Mineralöl oder einem wasserunlöslichen Ester ausgewählt ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das öllösliche Tensid vorhanden ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Reaktionsgemisch, bezogen auf die Menge an vorliegendem Vinylmonomer, 0,1 bis 10 Gew.-% eines Vernetzers umfasst.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, worin der Vernetzer in einer Menge von 0,3 bis 2 vorliegt.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Vinyllactammonomer N-Vinylpyrrolidon ist.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Vernetzer Diallylimidazolidon, Divinylether oder Diethylenglykol, Pentaerythrittriallylether (PETA); Triallyl-1,3,5-triazin-2,4,6-(1H,3H,5H)-trion (TATT), Ethylenglykoldiacrylat, 2,4,6-Triallyloxy-1,3,5-triazin; N-Vinyl-3-(E)-ethylidenpyrrolidon (EVP), 1,7-Octadien, 1,9-Decadien, Divinylbenzol, Methylenbis(methacrylamid), Methylenbis(acrylamid), N,N-Divinylimidazolidon, Ethylidenbis(N-vinylpyrrolidon) (EBVP), Hexaallylsaccharose oder Bis(N,N-acrylamid) ist.
  7. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin der radikalische Initiator Diacetylperoxid, Dibenzoylperoxid, Dilauroylperoxid, t-Butylperoxypivalat, t-Amylperoxypivalat, t-Butylperoxy-2-ethylhexanoat; Di-(4-tert-butylcyclohexyl)peroxydicarbonat, 2,2'-Azobis(isobutyronitril), 2,2'-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril) oder 1,1'-Azobis(cyanocyclohexan) und Gemische davon ist.
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