DE69834339T2

DE69834339T2 - Verwendung einer zusammensetzung die einen chelatbildner und eine antimikrobielle verbindung enthaltet zur behandlung von biofilmen

Info

Publication number: DE69834339T2
Application number: DE69834339T
Authority: DE
Inventors: Issam Houston RAAD; Robert Winston-Salem SHERERTZ
Original assignee: Wake Forest University; University of Texas System
Current assignee: Wake Forest University; University of Texas System
Priority date: 1997-08-26
Filing date: 1998-08-25
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2018-08-26
Also published as: EP1017427A4; DE69834339D1; ES2264211T3; ATE324122T1; CA2301746A1; EP1017427B1; DK1017427T3; WO1999010017A1; EP1017427A1; US6267979B1; CA2301746C

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kontrollierung biologischer Verschmutzung (biofouling) bei einer Vielzahl von Anwendungen enthaltend Wasserbehandlung, Pulpen- und Papierherstellung und Erdölfeldwasserflutung. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Kontrollierung biologischer Verschmutzung (biofouling) mit einer Kombination eines Fungizids oder Antibiotikums und einem Chelator.
Biologische Verschmutzung (biofouling) auf Oberflächen ist in vielen kommerziellen und industriellen wässrigen Verfahren und Wassersystemen ein ernstes wirtschaftliches Problem. Beispielsweise haben im Jahre 1993 nordamerikanische Unternehmen 1,2 Milliarden $ allein für Wasserbehandlungschemikalien ausgegeben, um Korrosion und Verschmutzung (fouling) zu bekämpfen, die von mikrobiellen Organismen, die in einem Biofilm, der auf den Oberflächen von Pipelines aufliegt, eingebettet sind, verursacht werden. Verschmutzung (fouling) umfasst eine Biomasse, die eine Anhäufung von Mikroorganismen und/oder extrazellulären Substanzen darstellt, sowie Schmutz oder Niederschläge, die in der Biomasse eingeschlossen werden. Bakterien, Pilze, Hefen, Diatomeen und Protozoen sind nur einige der Organismen, welche die Anhäufung einer Biomasse verursachen. Wenn sie nicht kontrolliert wird, kann die von diesen Organismen verursachte biologische Verschmutzung (biofouling) Prozessvorgänge stören, die Effizienz von Verfahren verringern, Energie verschwenden und die Produktqualität vermindern.
Kühlwassersysteme, die in Energie erzeugenden Kraftwerken, Raffinerien, Chemiewerken, Klimaanlagesystemen und anderen kommerziellen und industriellen Arbeitsabläufen verwendet werden, stoßen häufig auf Biofilmprobleme. Dies ist der Fall, weil Kühlwassersysteme üblicherweise mit aus der Luft stammenden Organismen kontaminiert sind, die durch Luft-/Wasserkontakt in Kühltürmen aufgenommen werden, sowie mit aus Wasser stammenden Organismen aus dem Wasserversorgungsaufbau der Systeme. Das Wasser in solchen Systemen stellt im Allgemeinen ein hervorragendes Wachstumsmedium für diese Organismen dar. Wenn sie nicht kontrolliert wird, kann die biologische Biofilmverschmutzung (biofilm biofouling), die aus einem solchen Wachstum resultiert, Türme verstopfen, Pipelines blockieren und Wärmeübertragungsoberflächen mit Schleimschichten bedecken und dadurch einen korrekten Ablauf verhindern und die Effizienz der Anlage verringern. Darüber hinaus führt ein durch biologische Verschmutzung (biofouling) bewirkter signifikanter Anstieg des Reibungswiderstands des Flusses von Flüssigkeiten durch Leitungen zu einem höheren Energiebedarf, um diese Flüssigkeiten zu pumpen. Bei der sekundären Erdölgewinnung, die eine Wasserflutung der Erdöl enthaltenden Formation beinhaltet, können Biofilme die Öl tragende Formation verstopfen.
Als von einem ökonomischen Blickwinkel her vielleicht wichtigster Aspekt wurde kürzlich gezeigt, dass Biofilme, die an Edelstahl- und anderen Metalloberflächen von Pipelines anhaften, das Ruhepotential des Metalls verschieben können, wobei die Korrosionsgeschwindigkeit beschleunigt wird. Obwohl Biofilme jede Art von Mikroorganismus enthalten können, einschließlich Algen, Pilze und sowohl aerobe als auch anaerobe Bakterien, bestehen diese Filme oft aus Sulfat reduzierenden Bakterien, die in Wasser, häufig in Anwesenheit von Öl und natürlichen Gasen, anaerob wachsen. Kolonien, die mehrere Arten von Bakterien und Pilzen enthalten, können auch Metalloberflächenablagerungen ausbilden, die Schleimschichten ausbilden und organische Säuren produzieren, die Löcher verursachen und die Korrosion von Pipelines und von mit ihnen verbundenen Metallstrukturen beschleunigen. Der Austausch von durch Korrosion beschädigten Pipelines und die damit verbundene industrielle Infrastruktur stellen jedes Jahr einen ernsten Verlust hinsichtlich der nationalen Wirtschaftsleistung, und in der Tat auch der Weltwirtschaftsleistung dar.
Die zurzeit verwendeten Verfahren zur Kontrollierung biologischer Verschmutzung (biofouling) fallen im Allgemeinen in zwei Kategorien: chemisch und abrasiv. Von diesen Verfahren werden die chemischen Kontrollverfahren im Allgemeinen als am effektivsten betrachtet, sowohl hinsichtlich ihrer Leistung als auch hinsichtlich ihrer Kosten. Allerdings ist die Wirksamkeit von Chemikalien dort, wo Biofilme beteiligt sind, auf Grund der natürlichen Abwehrmechanismen der eingebetteten Mikroorganismen limitiert. Planktonische oder frei fließende Organismen werden durch viele chemische Mittel leicht zerstört, die für die Kontrolle von Mikroorganismen verwendet werden. Sessile oder ortsgebundene Organismen jedoch, die auf Pipelineoberflächen vorkommen, sind von einer Polysaccharidschicht, oder Glycocalyx, geschützt und werden einigen Erfolg haben, die Wirkungen von sogar ziemlich toxischen Bioziden abzuwehren. Eine erhöhte Toxindosis ist entweder erfolgreich oder nicht erfolgreich, den Schutz, der von dieser Polysaccharidschicht bereitgestellt wird, zu brechen, weil diese Polymere die Permeabilität des Biofilms für die meisten Biozide verringern.
In der Literatur ist eine große Vielzahl von Bioziden genannt, die in der Lage sind, planktonische Mikroorganismen abzutöten; siehe z.B. U.S. Patent Nr. 4,297,224. Diese beinhalten die folgenden oxidierenden Biozide: Chlor, Brom, Chlordioxid, Chlorisocyanurate und Halogen enthaltende Hydantoine. Sie beinhalten auch die folgenden nicht-oxidierenden Biozide: quaternäre Ammoniumverbindungen, Isothiazolone, Aldehyde, Parabene und organische Schwefelverbindungen. Traditionell wurden die oben genannten Biozide verwendet, um planktonische Mikroorganismen in zirkulierenden Wassersystemen, wie beispielsweise Kühlsysteme in chemischen Raffinerien oder industrielle Pasteurisierungsanlagen, abzutöten. Bis vor kurzem wurde nur wenig unternommen, um die Biozideffizienz gegen sessile Mikroorganismen zu überwachen. Studien haben bestätigt, dass viele weithin verwendete Biozide gegen sessile Mikroorganismen relativ ineffektiv sind; siehe z.B. Costerton et al. (1988).
Wie oben erwähnt, können auch abrasive Verfahren für die Kontrolle von biologischer Verschmutzung (biofouling) verwendet werden. Diese Verfahren beinhalten einfaches manuelles Entfernen von Schleim, Säuberung mit Hochdruckwasserstrahlen, die Verwendung von „Molchen" („cleaning pigs") zur Säuberung oder andere Verfahren, die einen longitudinal eingesetzten Schaft verwenden, und Sandstrahlverfahren. Um einige der Nachteile der abrasiven Säuberung darzustellen, stelle man sich die folgende Technik zur Säuberung des Inneren von Rohren und Leitungen mit einer Vorrichtung vor, die einen flexiblen longitudinalen Schaft umfasst, dessen eines Ende mit einer runden Bürste verbunden ist und dessen anderes Ende mit einem Motor verbunden ist, welcher den Schaft in Rotation versetzt, um die Bürste zu drehen. Der Motor wird im Allgemeinen elektrisch oder mit Luft angetrieben. Die Vorrichtung wird in die zu reinigende Leitung oder das zu reinigende Rohr eingeführt, und darin liegt das erste Problem: die Leitungen und Rohre, die gereinigt werden sollen, sind in ihrer Länge auf die Länge des Schafts beschränkt. Bei diesem Verfahren ist die maximale Rohrlänge durch die Reibung zwischen dem nachhängenden Schaftanschlusskabel und dem Leitungsgehäuse auf der Innenseite des Rohrs limitiert. Die minimale Durchmessergröße der Leitung beträgt etwa 3/4 Inch auf Grund der erforderlichen Größe der Schaftanschlussleitung und des Gehäuses. Ein weiteres Problem besteht darin, dass die Vorrichtung bei Krümmungen von 90 Grad nicht funktioniert. Noch ein weiteres Problem besteht darin, dass die zurückhängende Schaftanschlussleitung und das Gehäuse bei Verwendung sehr schwierig zu reinigen und in einem sauberen Zustand zu halten sind. Die Anwendung dieser Vorrichtung ist auch teuer, da sie Energie wie Strom und/oder Druckluft benötigt, um die Motoren anzutreiben, zusätzlich zu vorzugsweise unter Druck gesetztem Wasser oder Reinigungslösung. Andere Nachteile dieses und verschiedener anderer abrasiver Reinigungsverfahren beinhalten (i) den Bedarf an Schutz von nicht-metallischen Oberflächen, wie Dehnungsanschlüsse und Ventildichtungen, (ii) die extensiven Rohrsysteme, die für Druckwasserreinigung benötigt werden, (iii) die arbeitsintensive Natur dieser Verfahren und (iv) die Notwendigkeit, verbrauchtes Abrasiv mit Verfahren wie Sandstrahlung zu entfernen.
Es besteht ganz klar ein Bedürfnis nach einem wirksamen, wenig toxischen Verfahren zur Entfernung und Verhinderung von biologischer Verschmutzung (biofouling) in Wassersystemen, welches die Nachteile der zurzeit bekannten und ausgeführten chemischen und abrasiven Reinigungsverfahren überwindet.
Die vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen und Verfahren für die Kontrollierung oder Verminderung biologischer Verschmutzung (biofouling) in Pipelines und wässrigen zirkulierenden oder nicht zirkulierenden Systemen bereit. Die Zusammensetzungen beinhalten einen oder mehrere Chelator(en) in Kombination mit einer oder mehreren bioziden oder antibiotischen Verbindung(en), die verwendet werden sollen, um mit ihnen einen Bereich oder eine Oberfläche in Kontakt zu bringen, die gegenüber biologischer Verschmutzung (biofouling), und, in einigen Ausführungsformen, gegenüber biologischer Verschmutzung (biofouling) durch Mikroorganismen, empfänglich sind.
Genau gesagt ist die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend ein Chelatisierungsmittel und eine antimikrobielle Verbindung zum

(i) Kontrollieren oder Inhibieren des Wachstums von Mikroorganismen, die in einem Biofilm auf der (den) Oberfläche(n) eines wässrigen Systems einbettet sind, wobei der Biofilm eine Polysaccharidschicht (Glycocalyx) umfasst, die die Mikroorganismen vor toxischen Bioziden schützt, und
(ii) Entfernen oder Verringern der Bildung des Biofilms im wässrigen System, wobei die Konzentration des Chelatisierungsmittels im wässrigen System 0,1 bis 5.000 ppm ist.

Für die Zwecke dieser Offenbarung bedeutet der Ausdruck „ein Chelator" einen oder mehrere Chelator(en). Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Chelator" als ein Molekül definiert, das Nicht-Metallatome umfasst, von denen zwei oder mehr Atome in der Lage sind, mit einem Metallion eine Verknüpfung oder Bindung auszubilden, um einen heterocyclischen Ring auszubilden, der das Metallion beinhaltet.
Für die Zwecke dieser Offenbarung bedeutet der Ausdruck „ein fungizides Mittel" ein oder mehrere fungizide(s) Mittel. Wie hierin verwendet, ist der Begriff „fungizides Mittel" als eine Verbindung definiert, die entweder eine fungizide oder eine fungistatische Wirkung auf Pilze ausübt, die mit der Verbindung in Kontakt gebracht wurden.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „fungizid" eine zerstörerische abtötende Wirkung auf Pilze. Wie hierin verwendet, ist der Begriff „fungistatisch" als eine inhibierende Wirkung auf das Wachstum von Pilzen definiert.
Für die Zwecke dieser Offenbarung bedeutet der Ausdruck „ein antibakterielles Mittel" ein oder mehrere antibakterielles) Mittel. Wie hierin verwendet, ist der Begriff „antibakterielles Mittel" als eine Verbindung definiert, die entweder eine bakterizide oder eine bakteriostatische Wirkung auf Bakterien ausübt, die mit der Verbindung in Kontakt gebracht wurden.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „bakterizid" eine zerstörerische abtötende Wirkung auf Bakterien. Wie hierin verwendet, ist der Begriff „bakteriostatisch" als eine inhibierende Wirkung auf das Wachstum von Bakterien definiert.
Für die Zwecke dieser Offenbarung bedeutet der Ausdruck „ein antimikrobielles Mittel" ein oder mehrere antimikrobielles) Mittel. Wie hierin verwendet, ist der Begriff „antimikrobielles Mittel" als eine Verbindung definiert, die entweder eine mikrobiozide oder mikrobiostatische Wirkung auf Mikroben oder Mikroorganismen ausübt, die mit der Verbindung in Kontakt gebracht wurden.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „mikrobiozid" eine zerstörerische abtötende Wirkung auf Mikroben oder Mikroorganismen. Wie hierin verwendet, ist der Begriff „mikrobiostatisch" als eine inhibierende Wirkung auf das Wachstum von Mikroben oder Mikroorganismen definiert.
Wie hierin verwendet, werden die Begriffe „Mikrobe" oder „Mikroorganismus" als sehr kleine, mikroskopische Lebensformen oder Organismen definiert, die entweder pflanzlich oder tierisch sein können und die Algen, Bakterien und Pilze beinhalten können, aber nicht daraufbeschränkt sind.
Wie hierin verwendet, werden die Begriffe „Kontakt" und „kontaktiert" und „in Kontakt bringen" verwendet, um den Vorgang zu beschreiben, durch welchen ein antimikrobielles Mittel, z.B. jede der in der vorliegenden Erfindung offenbarten Zusammensetzungen, in direkte Berührung (juxtaposition) mit der anvisierten Mikrobenkolonie kommt.
Bevorzugte Chelatoren, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, beinhalten, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EDTA); die Dinatrium-, Trinatrium-, Tetranatrium-, Dikalium-, Trikalium-, Dilithium- und Diammoniumsalze von EDTA; die Barium-, Calcium-, Kobalt-, Kupfer-, Dysprosium-, Europium-, Eisen-, Indium-, Lanthan-, Magnesium-, Mangan-, Nickel-, Samarium-, Strontium- und Zinkchelate von EDTA; trans-1,2-Diaminocyclohexan-N,N,N',N'-tetraessigsäuremonohydrat; N,N-Bis(2-hydroxyethyl)glycin; 1,3-Diamino-2-hydroxypropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure; 1,3-Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure; Ethylendiamin-N,N'-diessigsäure; Ethylendiamin-N,N'-dipropionsäuredihydrochlorid; Ethylendiamin-N,N'-bis(methylenphosphonsäure)hemihydrat; N-(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin-N,N',N'-tiessigsäure; Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetrakis(methylenphosphonsäure); O,O'-Bis(2-aminoethyl)ethylenglykol-N,N,N',N'-tetraessigsäure; N,N-Bis(2-hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N-diessigsäure; 1,6-Hexamethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure; N-(2-Hydroxyethyl)iminodiessigsäure; Iminodiessigsäure; 1,2-Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure; Nitrilotriessigsäure; Nitrilotripropionsäure; das Trinatriumsalz von Nitrilotris(methylenphosphorsäure); 7,19,30-Trioxa-1,4,10,13,16,22,27,33-octaazabicyclo[11,11,11]pentatriacontanhexahydrobromid; und Triethylentetramin-N,N,N,N'',N''',N'''-hexaessigsäure, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Bevorzugterweise können die Chelatoren, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EDTA); die Dinatrium-, Trinatrium-, Tetranatrium-, Dikalium-, Trikalium-, Dilithium- und Diammoniumsalze von EDTA; 1,3-Diamino-2-hydroxypropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure; 1,3-Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure; O,O'-Bis(2-aminoethyl)ethylenglykol-N,N,N',N'-tetraessigsäure; und 7,19,30-Trioxa-1,4,10,13,16,22,27,33-octaazabicyclo[11,11,11]pentatriacontanhexahydrobromid beinhalten.
Am meisten bevorzugt können die Chelatoren, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EDTA); das Dinatriumsalz von EDTA; 1,3-Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure; und O,O'-Bis(2-aminoethyl)ethylenglykol-N,N,N',N'-tetraessigsäure beinhalten.
Die Chelatoren der vorliegenden Erfindung können einem wässrigen System in einer Dosierung, die von 0,1 Teilen pro Million (ppm) bis 5000 ppm reicht, und am bevorzugtesten in einer Dosierung, die von etwa 50 ppm bis etwa 2500 ppm reicht, einschließlich aller dazwischen liegenden Dosierungen verabreicht werden. Man wird leicht verstehen, dass „dazwischen liegende Dosierungen" in diesem Zusammenhang jede beliebige Dosis, die zwischen den genannten Bereichen liegt, beispielsweise 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, etc.; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.; 12, 13, 14, etc.; 50, 51, 52, 53, 54, etc.; 100, 101, 102, 103, 104, etc.; 500, 501, 502, 503, etc.; 600, 700, 800, 900, 1000, etc.; 2000, 3000, 4000, 5000 ppm bedeutet, und alle Teildosierungen dazwischen beinhaltet.
In einer weiteren Ausführungsform wird in Erwägung gezogen, dass die Chelatoren der vorliegenden Erfindung einem wässrigen System in einer Dosierung, die von etwa 200 Teilen pro Million (ppm) bis etwa 500 ppm reicht, einschließlich aller dazwischen liegenden Dosierungen, verabreicht werden können. Man wird leicht verstehen, dass „dazwischen liegende Dosierungen" in diesem Zusammenhang jede beliebige Dosis, die zwischen den genannten Bereichen liegt, beispielsweise etwa 201, 202, 203, 204, etc.; 250, 251, 252, 253, etc.; 300, 301, 302, 303, 304, etc.; 350, 351, 352, 353, 354, etc.; 400, 401, 402, 403, 404, etc.; 450, 451, 452, 453, 454, etc.; 496, 497, 498, 499 und etwa 500 ppm bedeutet, und alle Teildosierungen dazwischen beinhaltet.
In einer noch weiteren Ausführungsform wird in Erwägung gezogen, dass die Chelatoren der vorliegenden Erfindung einem wässrigen System in einer Dosierung, die von etwa 500 Teilen pro Million (ppm) bis etwa 1000 ppm reicht, einschließlich aller dazwischen liegenden Dosierungen, verabreicht werden können. Man wird leicht verstehen, dass „dazwischen liegende Dosierungen" in diesem Zusammenhang jede beliebige Dosis, die zwischen den genannten Bereichen liegt, beispielsweise etwa 501, 502, 503, 504, etc.; 550, 551, 552, 553, etc.; 600, 601, 602, 603, 604, etc.; 650, 651, 652, 653, 654, etc.; 700, 701, 702, 703, 704, etc.; 750, 751, 752, 753, 754, etc.; 801, 802, 803, 804, etc.; 850, 851, 852, 853, etc.; 900, 901, 902, 903, 904, etc.; 950, 951, 952, 953, 954, etc.; 996, 997, 998, 999 und etwa 1000 ppm bedeutet, und alle Teildosierungen dazwischen beinhaltet.
In einer noch weiteren Ausführungsform wird in Erwägung gezogen, dass die Chelatoren der vorliegenden Erfindung einem wässrigen System in einer Dosierung, die von etwa 1000 Teilen pro Million (ppm) bis 5000 ppm reicht, einschließlich aller dazwischen liegenden Dosierungen, verabreicht werden können. Man wird leicht verstehen, dass „dazwischen liegende Dosierungen" in diesem Zusammenhang jede beliebige Dosis, die zwischen den genannten Bereichen liegt, beispielsweise etwa 1001, 1002, 1003, 1004, etc.; 1501, 1502, 1503, 1504, etc.; 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, etc.; 2500, 2501, 2502, 2503, 2504, etc.; 3000, 3001, 3002, 3003, 3004, etc.; 3500, 3501, 3502, 3503, 3504, etc.; 4000, 4001, 4002, 4003, 4004, etc.; 4500, 4501, 4502, 4503, etc.; 4996, 4997, 4998, 4999 und 5000 ppm bedeutet, und alle Teildosierungen dazwischen beinhaltet.
Mit „etwa" ist „annähernd" oder „in der Nachbarschaft von" gemeint. Beispielsweise kann der Ausdruck „etwa 100" 101, 102, 103, 104, etc. und Bruchwerte dazwischen bedeuten, und er kann auch 95, 96, 97, 98, 99, etc. und Teilwerte dazwischen bedeuten.
Viele fungizide Mittel sind den Fachleuten bekannt und können in der vorliegenden Erfindung nützlich sein. Beispielsweise beinhalten fungizide Mittel, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung in Erwägung gezogen werden, neue Triazole der dritten Generation, wie UK 109,496 (Voriconazol); SCH 56592; ER30346; UK 9746; UK 9751; T 8581; und Flutrimazol; Zellwand-aktive cyclische Lipopeptide, wie Cilofungin LY121019; LY303366 (Echinocandin); und L-743872 (Pneumocandin); Allylamine, wie Terbinafin; Imidazole, wie Omoconazol, Ketoconazol, Terconazol, Econazol, Itraconazol und Fluconazol; Polyene, wie Amphotericin B, Nystatin, Natamycin, liposomales Amphotericin B und liposomales Nystatin; und andere fungizide Mittel, einschließlich Griseofulvin; BF-976; MTCH 24; BTG-137586; RMP-7/Amphotericin B; Pradimicine (MNS 18184); Benanomicin; Ambisom; ABLC; ABCD; Nikkomycin Z; und Flucytosin, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Bevorzugterweise können die fungiziden Mittel, die in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, Polyene, wie Amphotericin B, Nystatin, Natamycin, liposomales Amphotericin B und liposomales Nystatin; zellwandaktive zyklische Lipopeptide, wie Cilofungin LY121019; LY303366 (Echinocandin); und L-743872 (Pneumocandin); und andere fungizide Mittel einschließlich Griseofulvin und Flucytosin, beinhalten.
Am meisten bevorzugt können die fungiziden Mittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, Amphotericin B, Nystatin, liposomales Amphotericin B und liposomales Nystatin beinhalten. Vorzugsweise wird die Fungizid/Chelator-Zusammensetzung in Mengen eingeführt, die ausreichen, um biologisch verschmutzende Mikroorganismen an filmbildenden Oberflächen des Systems abzutöten und danach die Konzentration der Fungizid/Chelator-Zusammensetzung auf einem Niveau zu halten, das ausreicht, um das wiederholte Heranwachsen solcher Mikroorganismen auf solchen Oberflächen wesentlich zu verringern.
Die fungiziden Mittel der vorliegenden Erfindung können an ein wässriges System in einer Dosierung, die von etwa 0,01 Teilen pro Million (ppm) bis etwa 1000 ppm reicht, bevorzugterweise in einer Dosierung, die von etwa 0,1 ppm bis etwa 100 ppm reicht, und am meisten bevorzugt in einer Dosierung, die von etwa 0,5 ppm bis etwa 10 ppm reicht, einschließlich aller dazwischen liegenden Dosierungen verabreicht werden. Man wird leicht verstehen, dass „dazwischen liegende Dosierungen" in diesem Zusammenhang beliebige Dosierungen zwischen den genannten Bereichen, beispielsweise etwa 0,01, 0,02, 0,03, etc.; 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, etc.; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.; 12, 13, 14, etc.; 50, 51, 52, 53, 54, etc.; 100, 101, 102, 103, 104, etc; 150, 151, 152, 153, etc.; 500, 501, 502, 503, etc.; 600, 700, 800, 900 und etwa 1000 ppm bedeutet, und alle Teildosierungen dazwischen beinhaltet.
In einer weiteren Ausführungsform wird in Erwägung gezogen, dass die fungiziden Mittel der vorliegenden Erfindung an ein wässriges System in einer Dosierung, die von etwa 200 Teilen pro Million (ppm) bis etwa 500 ppm reicht, einschließlich aller dazwischen liegenden Dosierungen, verabreicht werden können. Man wird leicht verstehen, dass „dazwischen liegende Dosierungen" in diesem Zusammenhang jede Dosierung zwischen den genannten Bereichen, beispielsweise etwa 201, 202, 203, 204, etc.; 250, 251, 252, 253, etc.; 300, 301, 302, 303, 304, etc.; 350, 351, 352, 353, 354, etc.; 400, 401, 402, 403, 404, etc.; 450, 451, 452, 453, 454, etc.; 496, 497, 498, 499 und etwa 500 ppm bedeutet, und alle dazwischen liegenden Teildosierungen beinhaltet.
In einer noch weiteren Ausführungsform wird in Erwägung gezogen, dass die fungiziden Mittel der vorliegenden Erfindung an ein wässriges System in einer Dosierung, die von etwa 500 Teilen pro Million (ppm) bis etwa 1000 ppm reicht, einschließlich aller dazwischen liegenden Dosierungen, verabreicht werden können. Man wird leicht verstehen, dass „dazwischen liegende Dosierungen" in diesem Zusammenhang jede Dosierung zwischen den genannten Bereichen, beispielsweise etwa 501, 502, 503, 504, etc.; 550, 551, 552, 553, etc.; 600, 601, 602, 603, 604, etc.; 650, 651, 652, 653, 654, etc.; 700, 701, 702, 703, 704, etc.; 750, 751, 752, 753, 754, etc.; 801, 802, 803, 804, etc.; 850, 851, 852, 853, etc.; 900, 901, 902, 903, 904, etc.; 950, 951, 952, 953, 954, etc.; 996, 997, 998, 999 und etwa 1000 ppm bedeutet, und alle Teildosierungen dazwischen beinhaltet.
Weil biologische Verschmutzung (biofouling) durch verschiedene Organismen, einschließlich Algen, Bakterien, Protozoen und dergleichen, verursacht wird, können auch andere Arten von Antibiotika den oben beschriebenen Chelator/Fungizid-Zusammensetzungen zugefügt werden. Solche Mittel können Aminoglycosid, Ampicillin, Carbenicillin, Cefazolin, Cephalosporin, Chloramphenicol, Clindamycin, Erythromycin, Everninomycin, Gentamycin, Kanamycin, Lipopeptide, Methicillin, Nafcillin, Novobiocia, Oxazolidinone, Penicillin, Polymyxin, Quinolone, Rifampin, Streptogramine, Streptomycin, Sulfamethoxazol, Sulfonamid, Tetracyclin, Trimethoprim und Vancomycin beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Die Antibiotika der vorliegenden Erfindung können an ein wässriges System in einer Dosierung, die von etwa 0,01 Teilen pro Million (ppm) bis etwa 1000 ppm reicht, bevorzugterweise in einer Dosierung, die von etwa 0,1 ppm bis etwa 100 ppm reicht, und am meisten bevorzugt in einer Dosierung, die von etwa 0,5 ppm bis etwa 10 ppm reicht, einschließlich aller dazwischen liegenden Dosierungen verabreicht werden. Man wird leicht verstehen, dass „dazwischen liegende Dosierungen" in diesem Zusammenhang beliebige Dosierungen zwischen den genannten Bereichen, beispielsweise etwa 0,01, 0,02, 0,03, etc.; 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, etc.; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.; 12, 13, 14, etc.; 50, 51, 52, 53, 54, etc.; 100, 101, 102, 103, 104, etc; 500, 501, 502, 503, etc.; 600, 700, 800, 900 und etwa 1000 ppm bedeutet, und alle Teildosierungen dazwischen beinhaltet.
In einer weiteren Ausführungsform wird in Erwägung gezogen, dass die Antibiotika der vorliegenden Erfindung an ein wässriges System in einer Dosierung, die von etwa 200 Teilen pro Million (ppm) bis etwa 500 ppm reicht, einschließlich aller dazwischen liegenden Dosierungen, verabreicht werden können. Man wird leicht verstehen, dass „dazwischen liegende Dosierungen" in diesem Zusammenhang jede Dosierung zwischen den genannten Bereichen, beispielsweise etwa 201, 202, 203, 204, etc.; 250, 251, 252, 253, etc.; 300, 301, 302, 303, 304, etc.; 350, 351, 352, 353, 354, etc.; 400, 401, 402, 403, 404, etc.; 450, 451, 452, 453, 454, etc.; 496, 497, 498, 499 und etwa 500 ppm bedeutet, und alle dazwischen liegenden Teildosierungen beinhaltet.
In einer noch weiteren Ausführungsform wird in Erwägung gezogen, dass die Antibiotika der vorliegenden Erfindung an ein wässriges System in einer Dosierung, die von etwa 500 Teilen pro Million (ppm) bis etwa 1000 ppm reicht, einschließlich aller dazwischen liegenden Dosierungen, verabreicht werden können. Man wird leicht verstehen, dass „dazwischen liegende Dosierungen" in diesem Zusammenhang jede Dosierung zwischen den genannten Bereichen, beispielsweise etwa 501, 502, 503, 504, etc.; 550, 551, 552, 553, etc.; 600, 601, 602, 603, 604, etc.; 650, 651, 652, 653, 654, etc.; 700, 701, 702, 703, 704, etc.; 750, 751, 752, 753, 754, etc.; 801, 802, 803, 804, etc.; 850, 851, 852, 853, etc.; 900, 901, 902, 903, 904, etc.; 950, 951, 952, 953, 954, etc.; 996, 997, 998, 999 und etwa 1000 ppm bedeutet, und alle Teildosierungen dazwischen beinhaltet.
Andere aktive Mittel können zusätzliche Algizide, Fungizide, Korrosionsinhibitoren, Salzkrustenbildungsinhibitoren, Komplexierungsmittel, oberflächenaktive Stoffe, Enzyme, nicht-oxidierende Biozide und andere vergleichbare Produkte beinhalten, die dem Produkt eine größere Funktionalität verleihen werden. Die anderen aktiven Mittel der vorliegenden Erfindung können dem wässrigen System in einer Dosierung verabreicht werden, die dem Fachmann als wirksam bekannt ist.
Andere Biozide, die verwendet werden können, sind: ortho-Phthalaldehyd, Brom, Chlor, Ozon, Chlordioxid, Chlorhexidin, Chlorisocyanurate, Chlordonoren, Formaldehyd, Glutaraldehyd, Halogen-enthaltende Hydantoine, ein Peroxysalz (ein Salz, das in Wasser Wasserstoffperoxid erzeugt), ein Percarbonat-, Peracetat-, Persulfat-, Peroxid- oder Perboratsalz, quaternäre Ammoniumverbindungen, Isothiazolone, Parabene, Silbersulfonamide und organische Schwefelverbindungen. Die anderen Biozide der vorliegenden Erfindung können dem wässrigen System in einer Dosierung verabreicht werden, die dem Fachmann als wirksam bekannt ist.
Die folgenden Abbildungen sind Teil der vorliegenden Beschreibung und sind eingefügt, um bestimmte Aspekte der vorliegenden Erfindung weiter darzustellen. Die Erfindung kann mittels Bezugnahme auf eine oder mehrere dieser Abbildungen in Kombination mit der detaillierten Beschreibung der hierin dargestellten spezifischen Ausführungsformen besser verstanden werden.
1–17 stellen graphische Darstellungen der mikrobiellen Population gegen die Zeit für Kulturen der Arten Aspergillus, Candida, Fusarium und bestimmter Bakterien dar. Angegeben ist die Reaktion dieser Kulturen auf die Behandlung mit antimikrobiellen Mitteln, Chelatoren und Kombinationen davon.
1 zeigt die inhibitorische Wirkung von EDTA auf Aspergillus flavus in vitro.
2 zeigt die inhibitorische Wirkung von EDTA auf Aspergillus terreus in vitro.
3 zeigt die inhibitorische Wirkung von EDTA auf Fusarium oxysporum in vitro.
4 zeigt die inhibitorische Wirkung von EDTA auf Candida krusei in vitro.
5 zeigt die synergistische Inhibierung von Aspergillus fumigatus durch Amphotericin B und EDTA (1,0 mg/ml) in vitro.
6 zeigt die synergistische Inhibierung von Aspergillus fumigatus durch Amphotericin B und EDTA (0,1 mg/ml) in vitro.
7 zeigt die synergistische Inhibierung von Aspergillus flavus durch Amphotericin B und EDTA (1,0 mg/ml) in vitro.
8 zeigt die synergistische Inhibierung von Aspergillus flavus durch Amphotericin B und EDTA (0,1 mg/ml) in vitro.
9 zeigt die synergistische Inhibierung von Fusarium solani durch Amphotericin B und EDTA in vitro.
10 zeigt die synergistische Inhibierung von Aspergillus fumigatus durch Ambison und EDTA (0,1 mg/ml) in vitro.
11 zeigt die synergistische Inhibierung von Fusarium solani durch Ambison und EDTA in vitro.
12 zeigt die inhibitorische Wirkung von EDTA auf Vancomycin-resistente Enterokokken in vitro.
13 zeigt die inhibitorische Wirkung von EDTA auf multiresistente S. maltophilia in vitro.
14 zeigt die inhibitorische Wirkung von EDTA auf multiresistente Pseudomonas in vitro.
15 zeigt die inhibitorische Wirkung von Vancomycin-resistenten Enterokokken durch Minocyclin und EDTA in vitro.
16 zeigt die synergistische Inhibierung von S. maltophilia durch Gentamycin und EDTA in vitro.
17 zeigt die synergistische Inhibierung von S. maltophilia durch Polymyxin B und EDTA in vitro.
Die vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen und Verfahren für die Verhinderung und Behandlung von biologischer Verschmutzung (biofouling) in Wasser enthaltenden oder unter Wasser liegenden Systemen. Die Erfindung beruht auf der Entdeckung der Erfinder, dass Chelatoren eine signifikante wachstumsinhibitorische Wirkung auf Arten von pilzlichen und bakteriellen Mikroorganismen, einschließlich Aspergillus, Fusarium, Candida, Pseudomonas, Vancomycin-resistente Enterkokken und multiresistente Stenotrophomonas (siehe Daten in 1–4, 12–14) besitzen. Die Erfinder haben ebenfalls gezeigt, dass, wenn sie mit fungiziden Mitteln kombiniert werden, Chelatoren eine additive bis synergistische inhibitorische Wirkung auf das Wachstum von pilzlichen Mikroorganismen zeigen (siehe Daten in 5–11). Die Erfinder haben weiterhin gezeigt, dass, wenn sie mit antimikrobiellen Verbindungen kombiniert werden, Chelatoren eine additive bis synergistische inhibitorische Wirkung auf das Wachstum von bakteriellen Mikroorganismen zeigen (siehe Daten in 15–17). Diese Entdeckungen stellen die Basis für ein neuartiges Programm der Verhinderung und Behandlung von mikrobiellen biologischen Verschmutzungen (biofoulings) unter Verwendung einer der mehreren Ausführungsformen der erfinderischen Formulierungen bereit, die verschiedene Kombinationen von Chelatoren, fungiziden Mitteln, antiseptischen Mitteln, antibakteriellen Mitteln und alle notwendigen Puffer, Lösungsmittel oder oberflächenaktiven Stoffe umfassen können.
Alle Pipelines, einschließlich derjenigen, die Gas, Öl und Wasser oder andere Chemikalien transportieren, werden mit bakteriellen und pilzlichen Mikroorganismen kontaminiert. Dasselbe trifft für kommerzielle und industrielle wässrige Verfahrens- und Wassersysteme- zu. Diese Mikroorganismen bilden auf den Oberflächen dieser Pipelines und Systeme einen Biofilm aus. Dieser Biofilm oder Schleim umfasst die Glycocalyx der darin vorhandenen mikrobiellen Organismen. Die meisten eukaryotischen Zellen besitzen in ihrer Peripherie eine Kohlenhydratreiche Zone, und diese periphere Zone oder diese Zellwand besteht aus Oligosaccharidseitenketten von Glykolipiden und integralen Membranglykoproteinen. Eingebettet in diese Biofilmumgebung ziehen Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilze, ihren Vorteil aus einer Form von „extrinsischer" Resistenz, was Organismen, die üblicherweise intrinsisch und biologisch gegenüber antimikrobiellen Mitteln sensitiv sind, resistenter macht als sie ansonsten sein würden.
Kolonien, die mehrere Arten von Bakterien und Pilzen beinhalten, können auf Metalloberflächen Ablagerungen ausbilden, die Schleimschichten ausbilden und organische Säuren produzieren, die Löcher machen und die Korrosion von Pipelines und von mit ihnen assoziierten Metallstrukturen beschleunigen. Die Erfinder haben gezeigt, dass EDTA und andere Chelatoren der vorliegenden Erfindung dazu beitragen, die Glycocalyx von an Venenkathetern anhaftenden mikrobiellen Kolonien zu zerstören und/oder aufzulösen. Siehe z.B. U.S. Patent Nr. 5,362,74 von Raad et al. oder U.S. Patentanmeldung Serien-Nr. 08/317,309 von Raad et al., die beide hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind. Die Zerstörung und/oder Auflösung des mikrobiellen Schleims verbessert die Aktivität von antimikrobiellen Verbindungen gegen die Bakterien, Pilze und andere Mikroben, die in dem Schleim eingebettet sind.
Wie hierin verwendet, und so wie es in der Fachwelt Standard ist, ist ein Chelat eine Art von koordinativer Verbindung, in der ein zentrales Metallion durch koordinative Bindungen mit zwei oder mehr Nichtmetallatomen in demselben Molekül verbunden ist. Daher werden während der Chelierung heterozyklische Ringe mit dem Metallatom als Teil des Rings ausgebildet. Das Molekül, das die Nichtmetall-Bindungsatome umfasst, wird ein Chelator genannt. Chelatoren werden in verschiedenen chemischen Anwendungen verwendet, z.B. als Titrationsmittel oder als Metallionenfänger. Chelatoren können verwendet werden, um Ionen von der Teilnahme an biologischen Reaktionen auszuschließen. Zum Beispiel wirkt der wohlbekannte Chelator Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EDTA) als ein Antikoagulationsmittel, weil es in der Lage ist, Calciumionen aus dem Blut wegzufangen.
Es ist bekannt, dass Eisen und andere Spurenmetalle im Lebenszyklus von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, essenziell sind. Ohne diese Spurenmetalle sind Mikroben nicht in der Lage, zu wachsen und sich zu reproduzieren. Obwohl Eisen in der Natur in großem Überfluss vorkommt, ist seine Verfügbarkeit für die mikrobielle Assimilierung wegen der fehlenden Löslichkeit von Eisenionen bei neutralem oder basischem pH limitiert. Infolgedessen haben viele Mikroorganismen ihre eigenen spezialisierten Spurenmetall fangenden Moleküle, Siderophore genannt, entwickelt, die an Spurenmetalle binden und sie für die Aufnahme durch Bakterien und/oder Pilze verfügbar machen. Die Chelatoren der vorliegenden Erfindung haben ihre inhibitorische Wirkung auf Bakterien und Pilze teilweise auf Grund der Kompetition mit den mikrobiellen Siderophoren um die verfügbaren Spurenmetallionen. Wie oben erwähnt, haben die Erfinder gezeigt, dass EDTA und andere Chelatoren der vorliegenden Erfindung dazu beitragen, die Glycocalyx zu zerstören und/oder aufzulösen.
Die Erfinder haben entdeckt, dass Chelatoren, wie hierin beschrieben, gegen viele Arten von aus der Luft und aus dem Wasser stammenden Mikroorganismen, einschließlich Aspergillus, Fusarium, Candida, Pseudomonas, Vancomycin-resistente Enterokokken und multiresistente Stenotrophomonas, eine signifikante wachstumsinhibitorische Wirkung aufweisen (siehe Daten in 1–4, 12–14). Dies ist eine signifikante Entdeckung, weil, wie im Stand-der-Technik-Teil angemerkt ist, Kühlwassersysteme, die in Energie erzeugenden Kraftwerken, Raffinerien, Chemiewerken, Klimaanlagensystemen und anderen kommerziellen und industriellen Verfahrensabläufen verwendet werden, häufig auf Biofilmprobleme treffen, auf Grund der Kontamination mit aus der Luft stammenden Organismen, die durch Luft-/Wasserkontakt in Kühltürmen aufgenommen werden, sowie mit aus Wasser stammenden Organismen aus der Wasserversorgungsanlage der Systeme.
Unter Verweisung auf 1 sieht man, dass EDTA eine inhibitorische Wirkung auf Aspergillus flavus im Vergleich zur Kontrollpopulation ausübt. Der Beginn dieser Wirkung ist am deutlichsten 12 h nach der Anwendung des Chelators zu erkennen. Unter Verweisung auf 2 und 3 wurde ein ähnliches inhibitorisches Verhalten in Kulturen von Aspergillus terreus und multiresistenten Fusarium oxysporum nach EDTA-Anwendung bemerkt. Die inhibitorische Wirkung von EDTA auf Candida krusei ist erst wenige Stunden nach Kontakt des Pilzes mit dem Chelator zu erkennen, wie in 4 gezeigt ist. Wie man in 12 sieht, weist EDTA eine deutliche inhibitorische Wirkung auf multiresistenten Enterokokkus auf. Unter Verweisung auf 13 und 14 sieht man, dass EDTA eine inhibitorische Wirkung auf multiresistenten Stenotrophomonas maltophila und auch auf multiresistente Pseudomonas im Vergleich zu den Kontrollpopulationen aufweist; in beiden Fällen ist der Beginn dieser inhibitorischen Wirkung am deutlichsten nach etwa 4 h nach der Anwendung des Chelators zu erkennen. Die experimentellen Bedingungen für die Inhibierungsstudien, die in 1–4 und 12–14 beschrieben sind, können dem unten beschriebenen Beispiel 1 entnommen werden.
Tabelle 1 stellt eine repräsentative Liste von Chelatoren zur Verfügung, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung nützlich sind. Bevorzugte Chelatoren sind diejenigen, die Spurenmetallionen mit einer Bindungskonstante binden, die von etwa 10¹ bis etwa 10¹⁰⁰ reicht; bevorzugtere Chelatoren sind diejenigen, die Spurenmetallionen mit einer Bindungskonstante binden, die von etwa 10¹⁰ bis etwa 10⁸⁰ reicht; die am meisten bevorzugten Chelatoren sind diejenigen, die Spurenmetallionen mit einer Bindungskonstante binden, die von etwa 10¹⁵ bis etwa 10⁶⁰ reicht.
Tabelle 1 CHELATOREN
Die Klassen von Verbindungen, von denen man zurzeit weiß, dass sie als fungizide Mittel wirken, und die bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung als nützlich in Erwägung gezogen werden, beinhalten die Polyene, die Imidazole und Triazole, Griseofulvin und Flucytosin, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die Polyene binden an Ergosterole in pilzlichen Membranen, was zur Ausbildung von Transmembrankanälen führt, die es Metaboliten, die für die Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit der Pilzzelle essenziell sind, erlaubt, zu entkommen. Die Imidazole und Triazole sind strukturell verwandt und teilen dasselbe fungizide Spektrum und den Wirkungsmechanismus, nämlich die Inhibierung des pilzlichen Sterol-14-α-demethylaseenyzmsystems. Griseofulvin wurde aus einer Penicillium-Art isoliert und wirkt durch die Inhibierung der pilzlichen Mitose. Flucytosin ist ein fluoriertes Pyrimidin, das auf Pilze durch die Inhibierung der Thymidylatsynthase wirkt.
Die Erfinder haben gezeigt, dass Amphotericin B gemeinsam mit dem Chelator EDTA synergistisch wirkt, um viele Arten von aus der Luft und aus dem Wasser stammenden Mikroorganismen zu inhibieren, einschließlich Aspergillus, Fusarium, Vancomycin-resistente Enterokokken – und multiresistente Stenotrophomonas (von einer Wirkstoffkombination wird gesagt, dass sie einen Synergismus aufweist, wenn die Kombination eine erwünschte Wirkung erreicht, die um eine Größenordnung oder mehr größer ist als die analoge Wirkung des wirksamsten einzelnen Bestandteils der Kombination). Siehe Daten in 5–11, 15–17. Dies ist signifikant, weil, wie im Stand-der-Technik-Teil angemerkt ist, Kühlwassersysteme, die in Energie erzeugenden Kraftwerken, Raffinerien, Chemiewerken, Klimaanlagensystemen und anderen kommerziellen und industriellen Verfahrensabläufen verwendet werden, häufig auf Biofilmprobleme treffen, auf Grund der Kontamination mit aus der Luft stammenden Organismen, die durch Luft-/Wasserkontakt in Kühltürmen aufgenommen werden, sowie mit aus Wasser stammenden Organismen aus der Wasserversorgungsanlage der Systeme.
Unter Verweisung auf 5 wirken Amphotericin B in einer Konzentration von 1 μg/ml und EDTA in einer Konzentration von 1 mg/ml um eine Spanne von fast zwei Größenordnungen im Vergleich zur alleinigen Wirkung von EDTA synergistisch, um das Wachstum von Aspergillus fumigatus zu inhibieren. Dieselbe Wirkung wird beobachtet, wenn die Konzentration von EDTA auf 0,1 mg/ml verringert wird (6). Amphotericin B und EDTA inhibieren auch Aspergillus flavus synergistisch, egal ob EDTA in einer Konzentration von 1,0 mg/ml oder 0,1 mg/ml vorliegt (7 und 8). Diese Synergie bezieht sich auch auf die Inhibierung von Fusarium solani, wie man in 9 sehen kann. In den 10 und 11 ist die inhibitorische Wirkung von liposomalem Amphotericin B und EDTA auf A. fumigatus bzw. F. solani gezeigt. In 15 ist die inhibitorische Wirkung von Minocyclin und EDTA auf Vancomycin-resistente Enterokokken gezeigt. 16 zeigt die synergistische Inhibierung von S. maltophilia durch Gentamycin und EDTA, und 17 zeigt die synergistische Inhibierung von S. maltophilia durch Polymyxin B und EDTA. Die experimentellen Bedingungen für die Synergiestudien, die in den 5–11 und 15–17 beschrieben sind, können den unten beschriebenen Beispielen 2, 3 und 4 entnommen werden.
Fungizide Mittel, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt sind, beinhalten die Polyene, am meisten bevorzugt Amphotericin B und alle löslichen Formen von Amphotericin B, d.h. liposomale Komplexe, Suspensionen und dergleichen. Tabelle 2 stellt eine repräsentative Liste von fungiziden Mitteln bereit, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung nützlich sind. Die Liste in Tabelle 2 ist nicht als abschließend zu betrachten.
Tabelle 2 FUNGIZIDE
Darüber hinaus kann die vorliegende Erfindung zusammen mit oder abwechselnd mit bekannten Behandlungen gegen biologische Verschmutzung (biofouling) verwendet werden. Solche Behandlungen können nicht-oxidierende Biozide, wie Isothiazolone, Formaldehyd und Glutaraldehyd, beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Andere gleichzeitige Behandlungen können die Zugabe von sauren oder alkalischen Verbindungen, um den pH-Wert zu kontrollieren, oder die Zugabe von oxidierenden Bioziden, wie Chlor, Chlordioxid, Chlordonoren und Ozon, zum Wasser beinhalten. Auch andere Hygienemittel und -systeme, die im Stand der Technik bekannt sind, können mit den Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispielsweise sind 0,1–1,0 Teile pro Million (ppm) Kupfer- und/oder Silberionen, 2–12 ppm Alkyl-, Dialkyl- oder polymere quaternäre Ammoniumverbindungen oder 6–10 ppm Poly(hexamethylenbiguanid), allgemein als PHMB bezeichnet, alles Behandlungen, die standardmäßig im Stand der Technik ausgeführt werden und die in Zusammenhang mit der Ausübung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
Unhoch et al. beschreiben in U.S. Patent Nr. 5,449,658 die Zugabe eines „verstärkenden Zusatzes", Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), zu PHMB in Mengen, die ausreichen, um die antimikrobielle Zusammensetzung in Wasser algizid und fungizid zu machen, gefolgt von der Verwendung eines Peroxysalzes als ein „Sicherungs-(backup-)Mittel", um das erneute Wachstum von Mikroorganismen in dem behandelten wässrigen System zu unterbinden. Unhoch et al. erkannten, dass bei seinen üblichen Dosierungen von 6–10 ppm PHMB bakterizid wirkt, aber im Allgemeinen nur algistatisch und fungistatisch wirkt. Um den Abtötungsgrad von PHMB gegen Algen und Pilze zu verbessern, wird der Chelator EDTA in einer Dosierung von 1,5–36 ppm mit einbezogen, wodurch die Wirksamkeit von PHMB verbessert wird. Allerdings erkannten Unhoch et al. nicht, dass Chelatoren alleine eine inhibitorische Wirkung auf bestimmte aus der Luft und aus dem Wasser stammende Mikroorganismen aufweisen. Dies zeigt sich durch ihre Aussage, dass „EDTA als ein Chelierungsmittel in Schwimmbecken und Bädern verwendet wird, um Metalle, wie Eisen, zu chelieren, um die Ausbildung von Verfärbungen oder Salzkrusten zu verhindern ... EDTA an sich besitzt keine fungizide oder algizide Wirkung ... und wird in Schwimmbecken, Bädern oder dergleichen nicht als Algistatikum oder Fungistatikum verwendet." Im Gegensatz dazu wurde von den Chelatoren der vorliegenden Erfindung gezeigt, dass sie gegen mehrere wohlbekannte Arten von Bakterien und Pilzen entweder alleine oder zusammen mit antimikrobiellen Mitteln eine bestimmte inhibitorische Wirkung aufweisen. Darüber hinaus haben Unhoch et al., im Gegensatz zu den vorliegenden Erfindern, nicht gezeigt, dass Chelatoren, wie diejenigen der vorliegenden Erfindung, mit antimikrobiellen Mitteln, wie denjenigen der vorliegenden Erfindung, kombiniert werden können, um eine synergistische inhibitorische Wirkung gegen ein breites Spektrum der Schleim produzierenden Mikroorganismen, die biologische Verschmutzung (biofouling) in kommerziellen und industriellen Wassersystemen verursachen, hervorzurufen.
Die hierin offenbarten Verfahren können weiter verbessert werden, indem das Wasser mit einem Sicherungs-(backup-)Mittel, das ein Peroxysalz umfasst (ein Salz, das in Wasser Wasserstoffperoxid bildet), wie ein Percarbonat, Peracetat, Persulfat, Peroxid oder Perborat, aber vorzugsweise mit einem Alkalimetallperborat, auf eine Weise, die derjenigen ähnelt, die in U.S. Patent Nr. 4,253,971 beschrieben ist, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, behandelt wird. Beispielsweise kann, nach einer anfänglichen Behandlung des Wasser mit einer Zusammensetzung, bestehend aus Chelator/antimikrobieller Substanz gemäß der vorliegenden Erfindung, das Wasser durch Zugabe eines Natriumperboratsalzes zu dem Wasser in einer Menge von etwa 1 bis 36 ppm pro Woche, vorzugsweise etwa 12 bis 24 ppm pro Woche, als Sicherung, weiter behandelt werden. Darüber hinaus können das in U.S. Patent Nr. 5,591,349, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, offenbarte Verfahren und die Vorrichtung für Ozonolyse von wässrigen Systemen zusammen mit den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zum Beispiel könnte das Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung abwechselnd mit dem Ozonolyseverfahren verwendet werden, um eine wirksame, über ein breites Spektrum gehende Abtötung der Schleim produzierenden Mikroorganismen sicherzustellen.
In Kenntnis der vorliegenden Offenbarung wird der Fachmann erkennen, dass die Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit jeglicher im Stand der Technik bekannter abrasiver Reinigungstechnik verwendet werden können. Zum Beispiel offenbart U.S. Patent Nr. 5,615,696 (eine) rotierende Reinigungsdüse/Reinigungsdüsen, die für die Reinigung von Oberflächen einer Pipeline Wasser oder andere Flüssigkeiten unter hohem Druck ausstößt bzw. ausstoßen. Der Wasserdruck wird so eingestellt, dass der Belag oder anderes Material auf der Pipeline entfernt wird, ohne die Grundierung oder das Rohr zu beschädigen. Daher muss die Geschwindigkeit der longitudinalen Bewegung des Reinigungsapparats entlang der Pipeline, zusammen mit der Rotations- oder Lineargeschwindigkeit des rotierenden Wasserstrahls bestimmt werden, um die wirksamste Reinigungswirkung bereitzustellen, ohne das Rohr zu beschädigen. Daher werden Drehdichtungen, die mit den rotierenden Düsen oder Drehköpfen verbunden sind, in Vibration versetzt und verschleißen auf Grund der hohen Drücke und Geschwindigkeiten, die auftreten, was zu einer kurzen Lebenszeit führt und was dadurch kostenträchtige Austauschmaßnahmen abverlangt. Eines der Schlüsselmerkmale der offenbarten Vorrichtung ist die Bereitstellung einer Düse, die in der Lage ist, einen breiten Bereich zu überstreichen, indem ein System verwendet wird, das bei einem Druck von über 30.000 Pfund pro Quadratinch (psi) arbeitet. Dieses System deckt einen breiten Bereich mit einer Düse ab, die sich über diesen Bereich bewegt. Die Düsenbewegung, sogar die Rotationsbewegung, wird durch ein Rohrsystem erreicht, das keine Hochdruckdichtungen darin besitzt. Die Düsenbewegung wird mit einer flexiblen Schlauchverbindung mit einer sich bewegenden Düse ohne Dichtungen, die versagen könnten, erreicht. Der Fachmann wird erkennen, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für die Verwendung mit solch einer rotierenden Reinigungsdüse ideal sind.
In ähnlicher Weise können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit der Wassergetriebenen Turbinen/Bürsten-Anordnung, die in U.S. Patent Nr. 5,406,666, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, verwendet werden. Eine erste Ausführungsform beinhaltet eine Anordnung, die eine kleine Turbine mit angewinkelten Schaufelblättern, die axial zwischen den inneren und äußeren Ringen an einem Ende eines Abstandsbolzenträgers angebracht sind, umfasst. Um die Anordnung im Rohr zu stabilisieren, wird ein O-Ring in einer Furche innerhalb des äußeren Rings angebracht. Eine austauschbare zirkuläre Bürste wird fest am gegenüber liegenden Ende des Abstandsbolzenhalters angebracht und kann für die Reinigung von Leitungen und Rohren mit verschiedenen Durchmessern, Längen und Konfigurationen verwendet werden. Die Turbine, der Abstandsbolzenhalter und die Bürste drehen sich relativ zu einem Nabenlager, das der Anordnung vorgeschaltet an einem Draht angebracht ist, im Einklang. Der sich nicht drehende Draht ist dafür da, die Anordnung in einem Spannungszustand zu halten und die Rückkehr der Anordnung zum Rohreingang zu ermöglichen. Die Anordnung wird am Anfang in das zu reinigende Rohr oder die zu reinigende Leitung platziert. Die Quelle von unter Druck stehendem Wasser oder unter Druck stehender Lösung wird in einer Fließgeschwindigkeit bereitgestellt, die benötigt wird, um die Anordnung durch das Rohr oder die Leitung zu treiben. Der von vorne kommende Wasserdruck treibt und dreht die Turbine, den Abstandsbolzenhalter und die Bürste. Die rotierende Bürste reinigt in Verbindung mit der Lösung das Innere des Rohrs. Die Lösung fließt am anderen Ende des Rohrs heraus, wobei die Bürstenrotation durch den Staufluss kontrolliert wird. Der Fachmann wird erkennen, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für die Verwendung mit solch einer mit Wasser angetriebenen Turbinen/Bürsten-Anordnung ideal sind, wobei die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beispielsweise in den Lösungen von unter Druck stehendem Wasser beinhaltet sind, das verwendet wird, um die offenbarte Vorrichtung anzutreiben.
In ähnlicher Weise ist die kugelförmige Vorrichtung, die einen Ringspalt umfasst, der einen konischen Strom von unter Hochdruck stehender Flüssigkeit ausstößt, für die Reinigung einer Pipelineoberfläche, wie in U.S. Patent Nr. 5,296,038 offenbart ist, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, für die Verwendung mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet. Diese Reinigungsvorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, dass das Reinigungsmittel mit einer inneren Wand der Leitung so in Kontakt gebracht wird, dass zwischen dem Reinigungsmittel und der inneren Wand ein reduzierter Druck entsteht und das Reinigungsmittel dazu gebracht wird, durch Drehung der Versorgungsleitung um ihre Longitudinalachse sich um etwa den Durchmesser der Leitung zu bewegen. Dieser reduzierte Druck wird vorzugsweise hergestellt, indem der Ringspalt des auf dem Reinigungsmittel mit der inneren Wand der Leitung in engen Kontakt gebracht wird und insbesondere, indem das Reinigungsmittel eingestellt wird, um einen Winkel gegen die innere Wand der Leitung anzunehmen. Die Reinigungsanordnung ist weiter dadurch gekennzeichnet, dass das Reinigungsmittel weitestgehend die Form eines Balls aufweist, wobei sich die kontinuierliche Spalte entlang der äußersten Peripherie des Reinigungsmittels erstreckt und eine kontinuierliche Spalte durch den hinteren Teil ausgebildet wird, der eine äußere konische Oberfläche aufweist, die sich entlang seiner Peripherie an seinem vorderen Ende erstreckt, während der vordere Teil eine konische innere Oberfläche darstellt, die dem hinteren Teil der konischen Oberfläche entspricht, um, wenn er verwendet wird, einen Ringspalt auszubilden, wobei der Ringspalt in einem Winkel von bis zu 30–60 Grad rückwärts auf das Kopplungsmittel zu gerichtet ist.
Das Sandstrahlverfahren gemäß U.S. Patent Nr. 5,239,786, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, das Verfahren der rotierenden Bürste gemäß U.S. Patent Nr. 5,235,718, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, das Flüssigkeitsspülungs/Molcherhebungs-Verfahren (liquid flush/pig launch method gemäß U.S. Patent Nr. 4,716,611, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, und das Verfahren mit unter Druck stehender Säure gemäß U.S. Patent Nr. 5,045,352, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, sind alle geeignet, um in Verbindung mit den Zusammensetzungen und Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet zu werden.
Weiter ist, obwohl es streng genommen vielleicht nicht als ein abrasives Reinigungsverfahren gewertet werden kann, die Reinigungstechnik für einen Kühlturm, die in U.S. Patent Nr. 4,808,319 offenbart ist, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, bei der multiple Flüssigkeitsphasen entgegen der Flussrichtung einer Luftphase durch das Packmaterial des Turms fließen, für die Verwendung in Verbindung mit den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet.
Die folgenden Beispiele sind einbezogen, um bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung darzustellen. Fachleute sollten zur Kenntnis nehmen, dass die in den folgenden Beispielen offenbarten Techniken Techniken darstellen, von denen der Erfinder herausgefunden hat, dass sie bei der Ausübung der Erfindung gut funktionieren und daher als bevorzugte Arten ihrer Ausführung betrachtet werden können. Allerdings sollten die Fachleute im Licht der vorliegenden Offenbarung erkennen, dass in den spezifischen Ausführungsformen, die offenbart sind, viele Veränderungen ausgeführt werden können und dennoch ein ähnliches oder entsprechendes Ergebnis erhalten werden kann, ohne vom Geist und dem Rahmen der Erfindung abzuweichen.
BEISPIEL 1
Inhibierungsstudie
Das folgende Beispiel zeigt die inhibitorische Wirkung von Chelatoren auf Arten von Aspergillus, Fusarium, Candida, Pseudomonas, Vancomycin-resistente Enterokokken und multiresistente Stenotrophomonas. Die gesammelten Daten sind in 1–4 und 12–14 dargestellt. Ein Spektrophotometer wurde bei einer Frequenz von 660 Nanometern (nm) verwendet, um die Absorption der Lösung zu messen. Für Schleimpilze wurden alle Inokula bei 1 × 10⁴ Konidien/ml begonnen. Für Hefe und Bakterien wurden alle Inokula bei 1 × 10⁶ cfu/ml begonnen. Das verwendete Medium war Mueller-Hinton.
Die Daten in 1 zeigen eine inhibitorische Wirkung von EDTA auf das Wachstum von Aspergillus flavus nach einer 12-stündigen Inkubation. 2 zeigt eine ähnliche Wirkung von EDTA auf das Wachstum von Aspergillus terreus. Von EDTA wurde auch gezeigt, dass es eine wachstumsinhibitorische Wirkung auf Fusarium oxysporum nach 12 h (3) und eine inhibitorische Wirkung auf Candida krusei aufweist, die nach nur einer vierstündigen Inkubationszeit sichtbar ist (4). Darüber hinaus wird hierin gezeigt, dass EDTA ein wirksamer Wachstumsinhibitor von multiresistentem Enterokokkus (12), multiresistentem S. maltophilia (13) und multiresistenten Pseudomonas (14) ist.
BEISPIEL 2
Synergiestudie
Das folgende Beispiel zeigt die fungizide Wirkung der Kombination eines Fungizids und eines Chelators. Insbesondere sind die hierin beschriebenen Studien darauf gerichtet, das Vorliegen einer synergistischen oder additiven Wirkung für EDTA und Amphotericin B, die zusammen wirken, und für EDTA und Ambisom, die zusammen wirken, zu bestimmen. Die Studien wurden in einem Laborinkubator bei einer konstanten Temperatur von 30°C ausgeführt. Das Medium war eine einzelne Charge von flüssigem RPMI 1640-Medium (Whittaker Bioproducts, Inc., Walkersville, Md.), das mit 0,3 g L-Glutamin pro Liter und mit 0,165 M MOPS-Puffer (34,54 g/Liter) ergänzt wurde und kein Natriumbicarbonat enthielt.
Testinokula enthielten etwa 1 × 10³ bis 1 × 10⁴ Konidien/ml. Um die Konidium- und Sporangiophor-Bildung zu induzieren, wurden die Pilze auf Sabouraud-Dextrose-Agarplatten bei 35°C 5 bis 7 Tage lang wachsen gelassen. Jeder Pilz wurde anschließend mit etwa 2 ml sterilem 0,85%-igem Salzwasser überdeckt. Die Suspension wurde anschließend geerntet, indem die Kolonien behutsam mit sterilen Glasstäben sondiert wurden. Das resultierende Gemisch von Konidien oder Sporangiophoren und Hyphenfragmenten wurde entfernt und durch eine sterile 4 × 4-Gaze in ein steriles Röhrchen filtriert. Die homogene Suspension wurde später mit einem Vortex-Mischer 30 s lang gemischt, und die Dichte der Suspension wurde ermittelt und auf einen Bereich von 80 bis 85% Transmission eingestellt. Ein Inokulum von 0,1 ml wurde jeder Flasche, die 20 ml RPMI und eine Wirkstoffverdünnungsserie enthielt, zugegeben. Die Endkonzentration der Konidien lag im Bereich von 1 × 10³ bis 1 × 10⁴ Konidien/ml. Eine Kontrollflasche wurde ohne jegliche Wirkstoffe kultiviert. Die Flaschen wurden in einem Schüttler bei 30°C 24 bis 48 h lang inkubiert. Zu allen Flaschen mit sichtbarem Pilzwachstum wurden Glaskügelchen hinzugefügt, um die Lösung zu homogenisieren und um eine gleichmäßige Verteilung der Konidien für die Kultivierung zu erreichen. Die Kultivierung wurde 0, 4, 24 und 48 h auf Sabouraud-Dextrose-Agarplatten ausgeführt und bei 35°C 48 h lang inkubiert.
Amphotericin B für die Injektion, USP (Gensia Laboratories, Ltd.), wurde suspendiert und in sterilem Wasser verdünnt und bei in einer Konzentration von 1 mg/ml in einem Glasröhrchen im Dunkeln bei –70°C gelagert. Ambisom wurde in 50 mg-Röhrchen erhalten und sofort nach Öffnung des Röhrchens verwendet. Üblicherweise wurden 50 mg Ambisom in 12 ml sterilem Wasser verdünnt. Bei Bedarf wurden weitere Verdünnungen ausgeführt. Edetatdinatrium INJ, USP (Abbott Laboratories, North Chicago, IL), wurde in einer Konzentration von 150 mg/ml bei 4°C gelagert. Zum Zeitpunkt der Studie wurden weitere Verdünnungen hergestellt, um die erwünschte Konzentration jedes Wirkstoffs zu erhalten. Im Fall von Amphotericin B und Ambisom betrug die Konzentration 1,0 μg/ml, und für EDTA betrugen die Konzentrationen 0,1 und 1,0 mg/ml.
Die Daten zeigen die synergistische inhibitorische Wirkung von Amphotericin B und EDTA auf A. fumigatus (5 und 6), auf A. flavus (7 und 8) und auf Fusarium solani (9). Die synergistische Wirkung einer kommerziell erhältlichen Amphotericin B-Formulierung, Ambisom und EDTA auf A. fumigatus ist in 10 gezeigt, und auf Fusarium solani ist sie in 11 gezeigt.
BEISPIEL 3
Synergiestudie
Das folgende Beispiel zeigt eine synergistische Wirkung von EDTA und Gentamycin oder EDTA und Polymyxin B auf die aus dem Wasser stammende Mikrobe Stenotrophomonas maltophila. Die Studie wurde in 15 ml Falcon-Röhrchen ausgeführt. Sieben Röhrchen wurden mit je 5 ml Mueller-Hinton-Flüssigmedium gefüllt; ein Röhrchen enthielt EDTA, ein Röhrchen enthielt Gentamycin, ein Röhrchen enthielt Polymyxin B, ein Röhrchen enthielt EDTA + Gentamycin, ein Röhrchen enthielt EDTA + Polymyxin B, und ein Röhrchen enthielt keine Chelatoren oder antimikrobielle Mittel (als Kontrolle). Die Konzentration für jede der aktiven Verbindungen verblieb konstant bei 8 μg/ml für Gentamycin, 1 mg/ml für EDTA und 0,5 μg/ml für Polymyxin B.
Die synergistischen Wirkungen sind in 16 für EDTA + Gentamycin und in 17 für Polymyxin B + EDTA gezeigt.
BEISPIEL 4
Zubereitung von Minocyclin + EDTA
Das vorliegende Beispiel stellt eine detaillierte Beschreibung davon dar, wie die Minocyclin + EDTA-Zubereitung zubereitet wird. Die Minocyclin + EDTA-Lösung wird wie folgt zubereitet, so dass eine Konzentration von etwa 3 mg/ml Minocyclin und etwa 30 mg/ml EDTA in einer Kochsalzlösung erreicht wird. Getrennte Lösungen von EDTA (60 mg/ml) und Minocyclin (3 mg/ml) werden in Salzlösung zubereitet. Das EDTA wird aus 200 mg/ml Edetat-Calcium-Dinatrium (Versenste^®, 3M Riker, Northridge, CA) rekonstituiert oder von Edetat-Dinatrium [150 mg/ml parenterales Konzentrat (Endtrate^®, Abbott, Chicago, IL oder Disotat^®, Forest, Maryland Heights, MO)] rekonstituiert. Alternativ können 60 mg/ml EDTA aus EDTA-Pulver (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) rekonstituiert werden. Minocyclin wird von Lederle erhalten und mit einem Volumen an Kochsalzlösung kombiniert, das ausreicht, um etwa 3 mg/ml Minocyclin zu erzeugen. Die Minocyclin-Lösung von 6 mg/ml und die EDTA-Lösung von 60 mg/ml werden in gleichen Volumina gemischt, um eine 3 mg Minocyclin- und 30 mg EDTA/ml-Lösung zu erzeugen.
Nach der Formulierung kann das Minocyclin + EDTA bis zur Verwendung bei 4°C gekühlt gelagert werden. Es wird auch in Erwägung gezogen, dass die Lösung, wenn sie auf diese Weise formuliert wird, für wenigstens 1 Monat bei 4°C chemisch stabil und aktiv bleibt. Die Zubereitung ist ebenfalls bei Raumtemperatur (37°C) für wenigstens 72 h sehr stabil.
Die synergistischen Wirkungungen von EDTA + Minocyclin auf Vancomycin-resistente Enterokokken sind in 15 gezeigt.
BEISPIEL 5
Kombinationen von chelierendem Mittel mit antimikrobiellen Mitteln
Das vorliegende Beispiel stellt eine repräsentative Liste von spezifischen Kombinationen von Ingredienzien bereit, von denen eine Verwendung in der Ausübung der vorliegenden Erfindung als Spüllösung erwartet wird. Der Begriff antimikrobielles Mittel, wie er in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, beinhaltet Nicht-Glycopeptid-Antibiotika und fungizide Mittel. Eine repräsentative Liste dieser antimikrobiellen Mittel, insbesondere definiert als Nicht-Glycopeptid-antimikrobielle Mittel, wird in dem als Literaturhinweis angegebenen allgemeinen Lehrbuch von Sanford (1994) bereitgestellt, das zu diesem Zweck spezifisch durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist.
Eine repräsentative Liste von Antibiotika, Chelatoren und Komplexierungsmitteln, die bei der Zubereitung der verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung verwendet werden können, beinhaltet:
Antibiotika

Aminoglycosid
Ampicillin
Carbenicillin
Cefazolin
Cephalosporin
Chloramphenicol
Clindamycin
Erythromycin
Everninomycin
Gentamycin
Kanamycin
Lipopeptide

Antibiotika (Fortsetzung)

Methicillin
Nafcillin
Novobiocia
Oxazolidinone
Penicillin
Polymyxin
Quinolone
Rifampin
Streptogramine
Streptomycin
Sulfamethoxazol
Sulfonamid
Tetracyclin
Trimethoprim
Vancomycin

Chelatoren

Defereoxamin
Dimercaprol
DMSA
Penicillamin
Succimer

Komplexierungsmittel

Ammonium-1-pyrrolidindithiocarbanat
Bathophenanthrolin

Antiseptische Mittel

Chlorhexidin
Silbersulfonamid
Chlor
Brom

Spezifische Kombinationen, die von den Erfindern in Erwägung gezogen werden, beinhalten:

EDTA + Minocyclin
EDTA + Minocyclinrifampin
EGTA + Nicht-Glycopeptid-Antibiotika (z.B. Tetracyclin-Antibiotikum + Minocyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin)
Triethylentetramindihydrochlorid (TTH) + Tetracyclin-Antibiotikum (Minocyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin)
Hirudin + Tetracyclin-Antibiotikum (Minocyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin)
Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) + Tetracyclin-Antibiotikum (Minocyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin)
Diethylentriaminessigsäure + Tetracyclin-Antibiotikum (Minocyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin)
Triethylentetramindihydrochlorid + Tetracyclin-Antibiotikum (Minocyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin)
Etidronat^® (Dinatriumdihydrogen-(1-hydroxyethyliden)bis[phosphonat]) + Tetracyclin- Antibiotikum (Minocyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin)
Dimercaprol + Tetracyclin-Antibiotikum (Minocyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin)
Citrat + Tetracyclin-Antibiotikum (Minocyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin)
Methenamin + Tetracyclin-Antibiotikum (Minocyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin).

EDTA ist als Calcium-Natrium-EDTA- und Natrium-EDTA-Formulierung erhältlich. Die bevorzugteste Form, die von den vorliegenden Erfindern verwendet wurde, ist Natrium-EDTA. Diese Formulierungen werden bei einer Konzentration von 150 mg/ml bereitgestellt.
Wie von den Fachleuten anerkannt werden wird, soll die vorliegende Liste nur beispielhaft sein. Auch von anderen Chelierungsmitteln wird erwartet, dass sie in Kombination mit einem Nicht-Glycopeptid-Antibiotikum oder einer anderen antimikrobiellen Substanz mit gleicher Wirksamkeit nützlich ist. Darüber hinaus können auch Rifampin oder jedes andere Mitglied der Rifamycin-Familie der Antibiotika in der Ausübung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Werden diese Kombinationen als eine Beschichtung formuliert, werden sie bevorzugterweise ferner ein Material beinhalten, das die Anhaftungs- oder Filmbildungseigenschaften der Zubereitung verstärken wird.
LITERATURANGABEN
Die folgenden Literaturangaben sind, in dem Ausmaß, in dem sie verfahrenstechnische oder andere Details beitragen, welche die hierin beschriebenen ergänzen, spezifisch durch Bezugnahme hierin aufgenommen.

Costerton et al., „Bacterial Biofilms in Relation to Internal Corrosion Monitoring and Biocide Strategies", in: Materials Performance, S. 49, 1988
Sanford, et al., in: Guide to Antimicrobial Therapy, S. 118, Tabelle 28, 1994
US Patent Nr. 4,253,971
US Patent Nr. 4,297,224
US Patent Nr. 4,716,611
US Patent Nr. 4,808,319
US Patent Nr. 5,045,352
US Patent Nr. 5,235,718
US Patent Nr. 5,239,786
US Patent Nr. 5,296,038
US Patent Nr. 5,362,754
US Patent Nr. 5,406,666
US Patent Nr. 5,449,658
US Patent Nr. 5,591,349
US Patent Nr. 5,615,696
US Patentanmeldung Serien-Nr. 08/317,309

Claims

Verwendung einer Zusammensetzung umfassend ein Chelatisierungsmittel und eine antimikrobielle Verbindung zum (i) Kontrollieren oder Inhibieren des Wachstums von Mikroorganismen, die in einem Biofilm auf der (den) Oberfläche(n) eines wässrigen Systems eingebettet sind, wobei der Biofilm eine Polysaccharidschicht (Glycocalyx) umfasst, die die Mikroorganismen vor toxischen Bioziden schützt, und (ii) Entfernen oder Verringern der Bildung des Biofilms im wässrigen System, wobei die Konzentration des Chelatisierungsmittels im wässrigen System 0,1 bis 5.000 ppm ist.
Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei die zu kontrollierenden Mikroorganismen auf der inneren Oberfläche einer Röhre wachsen.
Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Mikroorganismen Bakterien sind und die anti-mikrobielle Verbindung ein Antibiotikum ist.
Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Mikroorganismen Pilze sind und die anti-mikrobielle Verbindung ein Fungizid ist.
Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Entfernen oder Verringern der Bildung eines Biofilms das zur Verfügung stellen der Zusammensetzung über Bewegen, Rotieren, Hochgeschwindigkeitswasserstrahldüsen, über eine Wasser-angetriebene Turbinenbürsten-Reinigungsvorrichtung, oder über eine sphärische Reinigungsvorrichtung umfassend einen Ringspalt, der einen konischen Strahl unter Druck stehender Flüssigkeit ausstößt, einschließt.
Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Chelatisierungsmittel ausgewählt wird aus Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Dinatriumsalz, Dihydrat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Trinatriumsalz, Trihydrat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Tetranatriumsalz, Tetrahydrat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Dikaliumsalz, Dihydrat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Dilithiumsalz, Monohydrat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Diamoniumsalz, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Trikaliumsalz, Dihydrat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Bariumchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Calciumchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Serchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Kobaltchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Kupferchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Dysprosiumchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Europiumchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Eisenchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Indiumchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Lanthanchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Magnesiumchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Manganchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Nickelchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Samariumchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Strontiumchelat, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Zinkchelat, Trans-1,2-diaminocyclohexan-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Monohydrat, N,N-bis-(2-hydroxyethyl)glycin, 1,3-diamino-2-hydroxypropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure, 1,3-diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Ethylendiamin-N,N'-diessigsäure, Ethylendiamin-N,N'-dipropionsäure Dihydrochlorid, Ethylendiamin-N,N'-bis-(methylenphosphonsäure), Hemihydrat, N-(2-hydroxyethyl)ethylendiamin-N,N',N'-triessigsäure, Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetrakis(methylenphosphonsäure), O,O'-bis(2-aminoethyl)ethylenglycol-N,N,N',N'-tetraessigsäure, N,N-bis(2-hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N-diessigsäure, 1,6-Hexamethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, -N-(2-hydroxyethyl)iminodiessigsäure, Iminodiessigsäure, 1,2-Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Nitrilotriessigsäure, Nitrilotripropionsäure, Nitrilotris(methylenphosphorsäure), Trinatriumsalz, 7,19,30-Trioxa-1,4,10,13,16,22,27,33-octaazabicyclo[11,11,11]penta-triacontan, Hexahydrobromid und Triethylentetramin-N,N,N',N'',N''',N'''-hexaessigsäure.
Die Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Chelatisierungsmittel Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure ist.
Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Fungizid ausgewählt wird aus UK 109,496 (Voriconazol), Terbinafin, SCH56592, BF-796, FR30346, MTCH 24, UK 9746, BTG-137586, UK 9751, RMP-7/Amphotericin B, T 8581, Omoconazol, Flutrimazol, Amphotericin B, Cilofungin LY121019, Nystatin, LY303366 (Echinocandin), Natamycin, L-743872 (Pneumocandin), Cotrimazol, Pradimicins (MNS 18184), Miconazol, Benanomicin, Ketoconazol, Amibisom, Terconazol, ABLC, Econazol, liposomales Amphotericin, Itraconazol, ABCD, Fluconazol, liposomales Nystatin, Griseofulvin, Nikkomycin Z, und Flucytosin.
Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei eine ausreichende Menge der Zusammensetzung im wässrigen System aufrechterhalten wird, um das Nachwachsen der Pilze zu inhibieren.
Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung ferner eine Antialgen-, antibakterielle oder antiseptische Verbindung umfasst.
Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung ferner ortho-Phtalaldehyd, oder ein nicht-oxidierendes Biozid wie Glutaraldehyd, Formaldehyd, oder ein Isothiazolon umfasst.
Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das wässrige System ein rezirkulierender Kühlturm, ein Ölfeldwasserflusssystem, ein Luftwascher, oder ein Klimaanlagensystem ist.
Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das wässrige System zur Herstellung von Papier, als Metallbearbeitungsflüssigkeit, als Wärmeübertragungsflüssigkeit, als Heizungskörperflüssigkeit, als Flüssigkeit eines Kühlungssystems, als Beförderungsschmierstoff, als Ölfeldbohrflüssigkeit, oder als Abwasseraufarbeitungsflüssigkeit verwendet wird.