DE69824352T2

DE69824352T2 - Verfahren zur herstellung von cystein derivaten

Info

Publication number: DE69824352T2
Application number: DE69824352T
Authority: DE
Inventors: Takeshi Kondo; Akira Nishiyama; Noboru Ueyama; Hiroshi Murao; Hajime Manabe; Yasuyoshi Ueda
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1997-01-14
Filing date: 1998-01-14
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2018-01-15
Also published as: US6011170A; EP0897911B9; EP0897911A1; DE69824352D1; EP0897911B1; EP0897911A4; WO1998030538A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats der folgenden allgemeinen Formel (III) (nachstehend als Cysteinderivat (III) bezeichnet),
wobei R¹ eine Aminoschutzgruppe ist; R⁰ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R¹ eine Aminoschutzgruppe ist; R² eine Carboxyschutzgruppe ist; R³ ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
Das Cysteinderivat, welches durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden kann, ist eine Verbindung von Bedeutung als Ausgangsmaterial für Zwischenstoffe eines HIV-Protease-Inhibitors und ist gemäß WO 96/23756 und EP 604 185 A1 zum Beispiel wertvoll als Ausgangsmaterial für die Umsetzung gemäß dem folgenden Schema.
Stand der Technik
Zur Herstellung des vorstehenden Cysteinderivats (III) ist bereits die Technologie bekannt, wobei ein R³-S-Rest in eine Verbindung, deren Amino- und Carboxylgruppen geschützt worden sind, eingeführt wird, zum Beispiel das Verfahren, welches Umwandeln der Hydroxylgruppe eines Serinderivats in eine Abgangsgruppe und dann Durchführen einer Substitutionsreaktion umfasst [Tetrahedron Letters, 28, 6069 (1987), a. a. O. 34, 6607 (1993), und EP 604 185 A1 ].
Diese Technologie beinhaltet jedoch die Umwandlung der Hydroxylgruppe eines Serinderivats in eine Sulfonyloxygruppe und eine anschließende Substitutionsreaktion mit dem Natriumsalz eines Thiols in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid. In keiner der verfügbaren Literaturstellen wird auf die in der Umsetzung nebenbei hergestellte Verunreinigung Bezug genommen, aber unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass in dieser Umsetzung darin ein Problem besteht, dass das Natriumsalz des Thiols oder dessen Derivaten, welches als Base wirkt, Abstraktion des Carbonyl-α-Wasserstoffatoms und anschließend E2-Eliminierung in Konkurrenz mit der gewünschten Substitutionsreaktion bewirkt, um das Dehydroalaninderivat der folgenden allgemeinen Formel (IV) [nachstehend als Dehydroalaninderivat (IV) bezeichnet] zu ergeben, mit dem Ergebnis, dass die Ausbeute der gewünschten Verbindung abnimmt.
Wir stellten ebenfalls fest, dass, wenn das gewünschte Cysteinderivat (III) eine optisch aktive Verbindung ist, eine Michael-Addition des Thiols mit dem so hergestellten Dehydroanilinderivat (IV) ferner beim gewünschten Cysteinderivat (III) das Verringern von dessen optischer Reinheit bewirken kann.
Im vorstehenden Reaktionsschema sind R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert; X ist eine Abgangsgruppe.
Außerdem ist als Herstellungsverfahren des Thiolsalzes zur Verwendung in der Umsetzung ein Verfahren unter Verwendung von Natriumhydrid oder Kaliumhydrid unter wasserfreien Bedingungen verwendet worden, aber vom Standpunkt der Handhabbarkeit kann nicht gesagt werden, dass das Verfahren für gewerbliche Anwendung geeignet ist.
Unter diesen Umständen ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats bereitzustellen, welches wirtschaftlich ist, eine hohe Herstellungseffizienz auch in einem gewerblichen Betrieb aufweist, und insbesondere eine hohe optische Reinheit der gewünschten Verbindung sicherstellt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats gerichtet, welches Umsetzen eines Aminosäurederivats der folgenden allgemeinen Formel (I):
wobei R⁰, R¹ R² und X wie hier vorstehend definiert sind, mit einer Thiolverbindung der folgenden allgemeinen Formel (II) R³SH (II)wobei R³ wie hier vorstehend definiert ist, in einem organischen Reaktionslösungsmittel in Gegenwart von einer Base und Wasser in einem organischen Reaktionslösungsmittel umfasst, um ein Cysteinderivat (III) zu ergeben, wobei die Base ein Metall- oder Ammoniumhydroxid, -carbonat, -bicarbonat, -acetat oder -hydrogenphosphat ist und das organische Reaktionslösungsmittel mindestens ein Mitglied, ausgewählt aus einem Keton, einem Ether, einem stark polaren aprotischen Lösungsmittel, einem halogenierten Kohlenwasserstoff und einem Ester, ist.
Ausführliche Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlich beschrieben.
Gemäß der Erfindung wird ein Aminosäurederivat der vorstehenden allgemeinen Formel (I) [nachstehend als Aminosäurederivat (I) bezeichnet] mit einer Thiolverbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (II) [nachstehend als Thiolverbindung (II) bezeichnet] umgesetzt, um das Cysteinderivat (III) bereitzustellen.
Wie vorstehend definiert, ist R¹ eine Aminoschutzgruppe. Sofern der Aminorest gegen die beabsichtigte Substitutionsreaktion maskiert werden kann, ist diese Aminoschutzgruppe nicht besonders auf eine bestimmte Gruppe beschränkt. So kann eine geeignete Aminoschutzgruppe zum Beispiel unter den in PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2. Auflage, John Wiley & Sons, 1991 beschriebenen Schutzgruppen ausgewählt werden. Vom Standpunkt der leichten Handhabbarkeit und Verfügbarkeit bei geringen Kosten sind Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bevorzugt.
R⁰ ist gewöhnlich ein Wasserstoffatom, aber wenn die Aminoschutzgruppe Phthaloyl ist, ist zum Beispiel R⁰ zusammen mit R¹ eine Aminoschutzgruppe.
R² ist eine Carboxyschutzgruppe. Sofern der Carboxylrest gegen die beabsichtigte Substitutionsreaktion maskiert werden kann, ist die Carboxyschutzgruppe nicht besonders auf eine bestimmte Gruppe beschränkt. So kann eine geeignete Carboxyschutzgruppe zum Beispiel unter den im vorstehend mit Bezug auf R¹ erwähnten Dokument beschriebenen Schutzgruppen ausgewählt werden. Zum Beispiel sind esterbildende Schutzgruppen bevorzugt, und niederes Alkyl, Benzyl und substituiertes Benzyl sind besonders bevorzugt.
X ist eine Abgangsgruppe. Diese Abgangsgruppe ist auch nicht besonders beschränkt, sondern schließt einen Alkylsulfonyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Mesyloxy usw.; einen Arylsulfonyloxyrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Tosyloxy usw.; einen Aralkylsulfonyloxyrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; Acetyloxy, Trihaloacetyloxy und einen Phosphorylrest der folgenden allgemeinen Formel (V):
wobei R⁴ und R⁵ jeweils ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen sind, ein. Vom Standpunkt der leichten Herstellbarkeit und Verfügbarkeit bei geringen Kosten sind Tosyloxy und Mesyloxy bevorzugt.
Die Base zur Verwendung ist in der Art nicht beschränkt, aber unter praktischen Gesichtspunkten, wird eine preiswerte Base bevorzugt verwendet. So können zum Beispiel derartige Basen, wie Hydroxide, Carbonate, Bicarbonate, Acetate, Hydrogenphosphate und pH-Puffer erwähnt werden. Als Gegenkationen können Metallspezies, wie Lithium-, Natrium- und Kalium- oder Ammoniumionen erwähnt werden. Vom Standpunkt der verbesserten S_N2-Reaktionsselektivität und/oder aus praktischen Gründen sind Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und pH-Puffer bevorzugt.
Die Menge der Base beträgt mindestens 1 Moläquivalent, bevorzugt 1 bis 2 Moläquivalente, bezogen auf 1 Mol des Aminosäurederivats (I), und wird, wie nachstehend beschrieben, bevorzugt so ausgewählt, dass der pH-Wert der Reaktion in den Bereich von 3 bis 11 fällt.
Die Thiolverbindung (II) ist in der Art nicht besonders beschränkt, sondern schließt Alkylmercaptane, wobei der Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, Arylmercaptane, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und Aralkylmercaptane, wobei der Aralkylrest 7 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, ein. Bevorzugt sind Methylmercaptan und Phenylmercaptan.
Obgleich sich die Reaktionstemperatur mit der gewünschten Verbindung variiert, kann sie im Bereich liegen, welcher keine Verfestigung des Reaktionsgemisches bewirkt. Vom Standpunkt der Selektivität der S_N2-Reaktion liegt die Reaktionstemperatur bevorzugt nicht über 50°C und stärker bevorzugt im Bereich von 0 bis 30°C.
Die Reaktionsdauer hängt von den anderen verwendeten Bedingungen ab, beträgt aber im Allgemeinen 1 bis 30 h.
Da eine verlängerte Reaktionsdauer die optische Reinheit nicht merklich beeinträchtigt, können zufriedenstellende Ergebnisse erhalten werden, selbst wenn die Reaktionsdauer zum Beispiel 10 h überschreitet.
Der pH-Wert der Reaktion wird angesichts des pKa-Werts der Thiolverbindung (II) und der Beständigkeit der Schutzgruppen im Aminosäurederivat (I) ausgewählt, liegt aber bevorzugt im Bereich, in dem die Thiolverbindung als stabiles Thiolsalz im Reaktionssystem verfügbar sein kann, z. B. nicht unter pH-Wert 3. Überdies liegt der pH-Wert, um eine hohe Selektivität der S_N2-Reaktion sicherzustellen, bevorzugt nicht über 11. In der Ausübung dieser Erfindung wird der pH-Wert bevorzugt im Bereich von 3 bis 11, stärker bevorzugt im Bereich von 3 bis 10, während des ganzen Reaktionsverlaufs gehalten. Da mit dem Fortschritt der Reaktion der pH-Wert sich zum sauren Bereich verschiebt, wird der anfängliche pH-Wert bevorzugt im alkalischen Bereich festgelegt.
Da außerdem die Thiolverbindung (II) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung bei Oxidation zu einem Disulfid-Nebenprodukt führt und die Bildung dieses Nebenprodukts dazu neigt, im hohen pH-Bereich noch beschleunigt zu werden, wird die Umsetzung bevorzugt in einem Inertgas, wie Stickstoffgas, durchgeführt. Überdies kann die Reaktion zum Zweck des Unterdrückens der vorstehenden Bildung des Disulfid-Nebenprodukts in einem vergleichsweise niedrigen pH-Bereich des vorstehend erwähnten bevorzugten pH-Bereichs durchgeführt werden, oder sie kann in Abhängigkeit vom Einzelfall in Gegenwart eines Antioxidationsmittels der gebräuchlichen Art durchgeführt werden.
Das organische Reaktionslösungsmittel zur Verwendung der vorliegenden Erfindung kann gemäß der folgenden Ausführungsformen der Verwendung eingestuft werden.

(1) Eine Ausführungsform der Verwendung eines organischen Reaktionslösungsmittels, welches eines homogene Phase mit Wasser ergibt
(2) Eine Ausführungsform der Verwendung eines organischen Reaktionslösungsmittels, welches eines heterogene Phase mit Wasser ergibt

Das vorstehend beschriebene Reaktionssystem gilt für beide der vorstehenden zwei Ausführungsformen.
In Ausführungsform (1) wird die Umsetzung in Gegenwart von einer Base und Wasser in einem organischen Reaktionslösungsmittel, welches eine homogene Phase mit Wasser ergibt, durchgeführt.
Die Wassermenge ist nicht besonders beschränkt. Um jedoch eine praktisch annehmbare Reaktionsgeschwindigkeit zu erhalten, beträgt die Wassermenge vorzugsweise nicht mehr als fünfmal die Menge des organischen Reaktionslösungsmittels auf einer Volumen-zu-Volumen-Basis. Überdies beträgt die Wassermenge, wenn das Ausgangsaminosäurederivat (I) eine überwiegend aus der D-Form oder der L-Form zusammengesetzte optisch aktive Verbindung ist, bevorzugt nicht weniger als 1/50 der Menge des organischen Reaktionslösungsmittels auf einer Volumen-zu-Volumen-Basis, um die Abnahme an optischer Reinheit aufgrund der E2-Eliminierung und anschließender Michael-Addition der Thiolverbindung (II) zu hemmen. So beträgt die Wassermenge bevorzugt 1/50 bis fünfmal der Menge des organischen Reaktionslösungsmittels auf einer Volumen-zu-Volumen-Basis. Üblicherweise wird der Bereich von 1/20 bis 5 Volumen ausgewählt.
Dieses organische Reaktionslösungsmittel ist nicht besonders auf irgendein spezifisches Lösungsmittel beschränkt, wenn es nur ein organisches Lösungsmittel ist, welches eine homogene Phase mit Wasser ergibt. So können zum Beispiel Ketone, wie Aceton; Ether, wie Tetrahydrofuran; und stark polare aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid erwähnt werden. Jene Lösungsmittel können jeweils allein oder in einer Kombination aus zwei oder mehreren verschiedenen Spezies verwendet werden. Insbesondere wenn das Ausgangsaminosäurederivat (I) eine überwiegend aus der D-Form oder der L-Form zusammengesetzte optisch aktive Verbindung ist, ist ein organisches Lösungsmittel, welches mindestens eines aus N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid enthält, vom Standpunkt des Hemmens der Abnahme an optischer Reinheit bevorzugt.
Das bevorzugte Reaktionsverfahren in Ausführungsform (1) wird nun beschrieben.
Zum Zweck des Hemmens der Nebenreaktion zwischen der Base und dem Aminosäurederivat (I) ist es im Allgemeinen empfehlenswert, in Ausführungsform (1) die Thiolverbindung (II) zu veranlassen, sich mit der Base umzusetzen, um zuerst das korrespondierende Thiolsalz zu ergeben.
Dieses Salz wird dann mit dem Aminosäurederivat (I) umgesetzt. Diese Umsetzung kann durchgeführt werden durch zum Beispiel (1) das Verfahren, welches langsames Zugeben einer Lösung des Salzes der Thiolverbindung (II) zu einer Lösung des Aminosäurederivats (I) umfasst oder (2) das Verfahren, welches Zugeben des Aminosäurederivats (I) oder der Lösung des Aminosäurederivats (I) zur Lösung des Salzes der Thiolverbindung (II) umfasst, und in jedem der Fälle kann ein zufriedenstellendes Ergebnis erhalten werden.
Das Lösungsmittel zur Verwendung in der Herstellung der vorstehend erwähnten Lösung des Aminosäurederivats (I) kann das vorstehend erwähnte organische Reaktionslösungsmittel oder ein Gemisch des organischen Reaktionslösungsmittels mit Wasser sein. Das Lösungsmittel, welches für die Herstellung der Lösung des Salzes der Thiolverbindung (II) verwendet werden kann, kann Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit dem organischen Reaktionslösungsmittels sein.
Das Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats in Ausführungsform (2), das Verfahren, welches Durchführen der Umsetzung in Gegenwart von einer Base und Wasser und in einem organischen Reaktionslösungsmittel, welches eine heterogene Phase mit Wasser ergibt, umfasst, wird nun beschrieben.
Das volumetrische Verhältnis von Wasser zum organischen Reaktionslösungsmittel beträgt für alle praktischen Zwecke bevorzugt 1 : 100 bis 10 : 1. Die Art und Menge der Base, welche verwendet werden kann, sind dieselben, wie jene vorstehend erwähnten.
Das vorstehend erwähnte organische Reaktionslösungsmittel zur Verwendung in dieser Ausführungsform ist nicht auf irgendein spezifisches Lösungsmittel besonders beschränkt, nur mit der Maßgabe, dass es ein organisches Lösungsmittel ist, welches eine heterogene Phase mit Wasser ergibt. So können zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chlorbenzol, Dichlorbenzol usw.; Ester, wie Ethylacetat; und Ketone, wie Methylisobutylketon verwendet werden. Jene Lösungsmittel können jeweils allein oder in einer Kombination aus zwei oder mehreren verschiedenen Spezies verwendet werden. Insbesondere wenn das Ausgangsaminosäurederivat eine überwiegend aus der D-Form oder der L-Form zusammengesetzte optisch aktive Verbindung ist, sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, bevorzugt, weil sie zu einer höheren Selektivität der S_N2-Reaktion beitragen.
Außerdem kann in Ausführungsform (2) vorteilhafterweise ein Phasentransferkatalysator verwendet werden.
Der vorstehend erwähnte Phasentransferkatalysator ist nicht besonders beschränkt, sondern eine Vielfalt an Katalysatoren, wie Ammoniumsalze und Phosphoniumsalze, kann verwendet werden. Unter praktischen Gesichtspunkten, wie der leichten Verfügbarkeit, Kosten und geeigneter Reaktionsgeschwindigkeit, ist es bevorzugt, mindestens ein Mitglied, ausgewählt aus der Klasse, welche aus Benzyltributylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Trioctylmethylammoniumchlorid und Tetrabutylphosphoniumbromid besteht, zu verwenden.
Das Reaktionsverfahren in Ausführungsform (2) kann zum Beispiel sein (1) das Verfahren, welches Zugeben einer Lösung des Salzes der Thiolverbindung (II) entweder zu einer Lösung des Aminosäurederivats (I) oder zu einer Lösung, welche das Aminosäurederivat (I) und den Phasentransferkatalysator enthält, umfasst, (2) das Verfahren, welches Zugeben der Base oder einer Lösung davon entweder zu einer Lösung, welche das Aminosäurederivat (I) und die Thiolverbindung (II) enthält, oder zu einer Lösung, welche das Aminosäurederivat (I), die Thiolverbindung (II) und den Phasentransferkatalysator enthält, umfasst; oder (3) das Verfahren, welches Zugeben des Aminosäurederivats (I) oder einer Lösung davon entweder zu einer Lösung, welche die Thiolverbindung (II) und die Base enthält, oder zu einer Lösung, welche die Thiolverbindung (II), die Base und den Phasentransferkatalysator enthält, umfasst. In jedem derartigen Fall kann ein zufriedenstellendes Ergebnis erhalten werden.
Das Lösungsmittel zur Verwendung in der Herstellung der Lösung des Aminosäurederivats (I) kann zum Beispiel das vorstehend erwähnte organische Reaktionslösungsmittel oder ein Gemisch des organischen Reaktionslösungsmittels mit Wasser sein, und das Lösungsmittel zur Verwendung in der Herstellung der Lösung des Salzes der Thiolverbindung (II) kann zum Beispiel Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit dem organischen Reaktionslösungsmittel sein. Das Lösungsmittel zur Verwendung in der Herstellung der Lösung, welche das Aminosäurederivat (I) und die Thiolverbindung (II) enthält, kann zum Beispiel das organische Reaktionslösungsmittel oder ein Gemisch des organischen Reaktionslösungsmittels mit Wasser sein. Das Lösungsmittel, welches zur Herstellung der Lösung der Base verwendet werden kann, kann zum Beispiel Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit dem organischen Reaktionslösungsmittel sein. Das Lösungsmittel zur Verwendung in der Herstellung der Lösung, welche die Thiolverbindung (II) und die Base enthält, kann zum Beispiel Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit dem organischen Reaktionslösungsmittel sein.
Die so hergestellte gewünschte Verbindung, nämlich Cysteinderivat (III), kann durch ein Routineverfahren, wie Extraktion und Kristallisation isoliert werden.
Das Aminosäurederivat (I) kann typischerweise hergestellt werden durch Einführen der Abgangsgruppe X in die OH-Gruppe eines Serinderivats der folgenden allgemeinen Formel (VI) [nachstehend als Serinderivat (VI) bezeichnet]
wobei R¹ eine Aminoschutzgruppe ist; R⁰ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R¹ eine Aminoschutzgruppe ist; R² eine Carboxyschutzgruppe ist. Bei Einführung dieser Abgangsgruppe ist die Verwendung des korrespondierenden Säurechlorids bevorzugt. Zum Beispiel können Alkylsulfonylchloride, z. B. Methansulfonylchlorid, Tosylchlorid, Arylsulfonylchloride, Aralkylsulfonylchloride, Acetylchlorid, Trihalogenacetylchloride, erwähnt werden.
Das Lösungsmittel, welches in diesem Fall verwendet werden kann, ist nicht besonders beschränkt und entweder kann ein einzelnes Lösungsmittel oder ein gemischtes Lösungsmittel verwendet werden. Das organische Reaktionslösungsmittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann auch in diesem Verfahren verwendet werden. Insbesondere wenn das Serinderivat (VI) eine überwiegend aus der D-Form oder der L-Form zusammengesetzte optisch aktive Verbindung ist, ist es bevorzugt, ein Lösungsmittel, welches mindestens ein Mitglied ausgewählt aus der Klasse, welche aus Methylenchlorid, Toluol und Chlorbenzol besteht, zu verwenden, um die Abnahme an optischer Reinheit zu unterdrücken und Nebenreaktionen zu hemmen.
Wenn die Kombination aus Abgangsgruppe, Thiolverbindung und Lösungsmittel eine bestimmte ist, zum Beispiel wenn die Abgangsgruppe Mesyloxy ist, die Thiolverbindung (II) Thiophenol ist und das Lösungsmittel ein Lösungsmittel ist, welches mindestens ein Mitglied ausgewählt aus der Klasse, welche aus Methylenchlorid, Toluol und Chlorbenzol besteht, enthält, kann das Verfahren zum Einführen der Abgangsgruppe in das Serinderivat (VI) und dann Umsetzen des Derivats mit der Thiolverbindung (II), um das Cysteinderivat (III) zu ergeben, ohne Isolation des Aminosäurederivats (I) durchgeführt werden.
Da da Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats gemäß der Erfindung eine Base verwendet, welche preiswert und leicht zu handhaben ist, und fähig ist, Nebenreaktionen zu hemmen und eine hohe S_N2-Reaktionsselektivität sicherzustellen, welche so zu einer verbesserten Ausbeute der gewünschten Verbindung führt, ist es eine wirtschaftlich verdienstvolle Herstellungstechnologie. Außerdem kann in der Herstellung eines optisch aktiven Cysteinderivats (III) die Abnahme der optischen Reinheit verhindert werden.
Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung in weiteren Einzelheiten veranschaulichen und sollen keinesfalls so ausgelegt werden, dass sie den Umfang der Erfindung definieren.
In den Beispielen wurde die optische Reinheit von N-Benzyloxycarbonyl-S-phenyl-L-cysteinmethylester unter Verwendung einer HPLC-Säule zur Isolation optischer Isomere (CHIRAL PAK AD, Daicel Chemical) untersucht und das S_N2- und E2-Reaktionsselektivitätsverhältnis wurde mittels der folgenden Gleichung berechnet. Reaktionsselektivität = SN2 Reaktion : E2 Reaktion = (L – D)/(L + D + A) : (D × 2 + A)/(L + D + A)wobei L die Ausbeute an N-Benzyloxycarbonyl-S-phenyl-L-cysteinmethylester ist, D die Ausbeute an N-Benzyloxycarbonyl-S-phenyl-D-cysteinmethylester ist; und A die Ausbeute an N-Benzyloxycarbonyldehydroalaninmethylester ist.
Beispiel 1
Unter Stickstoffgas wurden bei Raumtemperatur 3,62 ml 1 N Natriumhydroxid/H₂O zu 411 mg Thiophenol zugegeben, und das Gemisch wurde für 30 min. gerührt. Dann wurden 5 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 971 mg N-Benzyloxycarbonyl-O-mesyl-L-serinmethylester (nachstehend als Mesylverbindung bezeichnet) mit Hilfe von 10 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und die Umsetzung wurde für 22 h durchgeführt. Die Untersuchung dieses Reaktionsgemisches durch HPLC zeigte, dass die Ausbeute an N-Benzyloxycarbonyl-S-phenyl-L-cysteinmethylester (nachstehend als S-Phenyl-L-cysteinderivat bezeichnet) 937 mg (93%) betrug, die Ausbeute an N-Benzyloxycarbonyl-S-phenyl-D-cysteinmethylester (nachstehend als S-Phenyl-D-cysteinderivat bezeichnet) 56 mg (5%) betrug, und die optische Reinheit 88,8% ee betrug. Überdies betrug die Ausbeute an N-Benzyloxycarbonyldehydroalaninmethylester (nachstehend als Dehydroalaninderivat bezeichnet) 0,4% und S_N2 : E2 = 88 : 12.
Beispiel 2
Unter Stickstoffgas wurden bei Raumtemperatur 15 ml destilliertes Wasser und 885 mg Natriumbicarbonat zu 1277 mg Thiophenol zugegeben, und das Gemisch wurde für 30 min. gerührt. Dann wurden 10 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und die Lösung wurde bei 20°C gehalten. Der pH-Wert dieser Lösung betrug 7,9. Zu dieser Lösung wurden 2910 mg der Mesylverbindung mit Hilfe von 5 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Mit dem Fortschritt der Umsetzung schied sich ein weißer Niederschlag ab. Nach 20 h Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch HPLC untersucht. Die Ausbeute des S-Phenyl-L-cysteinderivats betrug 2894 mg (96%), die Ausbeute des S-Phenyl-D-cysteinderivats betrug 128 mg (4%), und die optische Reinheit betrug 91,5% ee. Das Dehydroalaninderivat wurde nicht gefunden, und S_N2 : E2 = 92 : 8.
Beispiel 3
Unter Stickstoffgas wurden bei Raumtemperatur 3,83 ml 1 N Natriumhydroxid/H₂O und 1,5 ml destilliertes Wasser zu 449 mg Thiophenol zugegeben, und das Gemisch wurde für 30 min. gerührt. Dann wurden 5 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und die Lösung wurde bei 20°C gehalten. Der pH-Wert der Lösung betrug auf dieser Stufe 8,8. Zu dieser Lösung wurden 973 mg Mesylverbindung gegeben. Mit dem Fortschritt der Umsetzung schied sich ein weißer Niederschlag ab. Die Umsetzung wurde für insgesamt 15 h fortgesetzt, wobei am Ende dieser Zeit 2 ml destilliertes Wasser zugegeben wurden. Der pH-Wert der Lösung auf dieser Stufe betrug 8,1. Eine kleine Probe der Reaktionsaufschlämmung wurde entnommen und durch HPLC untersucht. Als Ergebnis wurde das Dehydroalaninderivat nicht gefunden. Das Molverhältnis des S-Phenyl-L-cysteinderivats zuzüglich des S-Phenyl-D-cysteinderivats zur Mesylverbindung betrug 99 : 1 und die optische Reinheit betrug 92,1% ee. Die Lösung wurde dann auf 0°C abgekühlt, für 30 min. gerührt und filtriert. Die Nettoausbeute des als Feststoff erhaltenen S-Phenyl-L-cysteinderivats betrug 936 mg (92%), und dessen optische Reinheit betrug 91,9% ee.
Das 400 MHz-Kernspinresonanzspektrum des auf diese Weise erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-S-phenyl-L-cysteinmethylesters war wie folgt. (CDCl₃, TMS interner Standard) δ: 3,36 bis 3,45 (2H, m), 3,53 (3H, s), 4,61 bis 4,65 (1H, m), 5,03 bis 5,10 (2H, ABq, J = 12,5 Hz), 5,60 bis 5,62 (1H, b), 7,17 bis 7,45 (10H, m).
Beispiel 4
Unter Stickstoffgas wurden bei Raumtemperatur 1 ml destilliertes Wasser und 286 mg Kaliumdicarbonat zu 346 mg Thiophenol zugegeben, und das Gemisch wurde für 30 min. gerührt. Dann wurden 3 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und die Lösung wurde bei 20°C gehalten. Zu dieser Lösung wurden 931 mg N-Benzyloxycarbonyl-o-tosyl-L-serinmethylester mit Hilfe von 2 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch war durchweg eine Aufschlämmung. Nach 17 h Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch HPLC untersucht. Die Ausbeute des S-Phenyl-L-cysteinderivats betrug 760 mg (95%) und diejenige des S-Phenyl-D-cysteinderivats betrug 21 mg (3%). Die optische Reinheit betrug 94,5% ee. Das Dehydroalaninderivat wurde nicht gefunden, und S_N2 : E2 = 94 : 6.
Referenzbeispiel 1
Unter Stickstoffgas wurden bei Raumtemperatur 125 mg Natriumhydrid (Gehalt 67,4%) zu einer Lösung von 399 mg Thiophenol in 3 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde für 30 min. gerührt. Diese Lösung wurde dann bei 20°C gehalten. Zu dieser Lösung wurden 971 mg Mesylverbindung mit Hilfe von 2 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach 2 h Umsetzung wurde eine kleine Probe des Reaktionsgemisches entnommen und durch HPLC untersucht. Als Ergebnis wurde die Ausgangsmesylverbindung nicht gefunden. Das Molverhältnis des S-Phenyl-L-cysteinderivats zuzüglich des S-Phenyl-D-cysteinderivats zum Dehydroalaninderivat betrug 89 : 11, und die optische Reinheit betrug 75,3% ee. Nach insgesamt 20 h Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch HPLC untersucht.
Die Ausbeute des S-Phenyl-L-cysteinderivats betrug 557 mg (55%), diejenige des S-Phenyl-D-cysteinderivats betrug 139 mg (14%), und die optische Reinheit betrug 60,1% ee. Die Ausbeute des Dehydroalaninderivats betrug 22% und S_N2 : E2 = 46 : 54.
Beispiel 5
Unter Stickstoffgas wurden bei Raumtemperatur 3,32 ml (1,1 Äquivalente bezogen auf die Mesylverbindung) 1 N Natriumhydroxid/H₂O und 2 ml destilliertes Wasser zu 374 mg (1,1 Äquivalente bezogen auf die Mesylverbindung) Thiophenol zugegeben, und das Gemisch wurde für 30 min. gerührt. Dann wurden 47 mg (0,05 Äquivalente bezogen auf die Mesylverbindung) Benzyltributylammoniumchlorid zugegeben, und die Lösung wurde bei 10°C gehalten. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 971 mg Mesylverbindung in 10 ml Chlorbenzol im Ganzen mit Hilfe von 2 ml Chlorbenzol zugegeben. Nach 4 h Umsetzung bei 10°C wurde das Kühlbad entfernt, um es dem Reaktionssystem zu ermöglichen, spontan auf Raumtemperatur zurückzukehren, und die Reaktion wurde fortgesetzt. Die gesamte Reaktionsdauer betrug 17,5 h. Das Reaktionsgemisch wurde dann untersucht.
Als Ergebnis betrug die Ausbeute des S-Phenyl-L-cysteinderivats 886 mg (88%), diejenige des S-Phenyl-D-cysteinderivats betrug 40 mg (4%), und die optische Reinheit betrug 91,3% ee. Die Ausbeute des Dehydroalaninderivats betrug 7% und S_N2 : E2 = 85 : 15.
Beispiele 6 bis 13
Außer dass das Reaktionsansatzrezept und die Reaktionsbedingungen zu in jenen in Tabelle 1 angezeigten verändert wurden, wurde ansonsten das Reaktionsverfahren aus Beispiel 5 wiederholt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Beispiel 14
Unter Stickstoffgas wurden bei Raumtemperatur 10 ml Toluol zu 2,28 g N-Benzyloxycarbonyl-L-serinmethylester zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis der Feststoff gelöst war. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren 1,91 g Methansulfonylchlorid und 1,32 g Pyrridin zugegeben, und die Umsetzung wurde bei etwa 30°C für etwa 12 h durchgeführt. Danach wurden 20 ml Ethylacetat bei Raumtemperatur zu dieser Lösung gegeben, und das Gemisch wurde mit 10 ml Wasser, 10 ml 1 N Salzsäure, 10 ml gesättigtem Natriumbicarbonat/H₂O und 10 ml 15% Natriumchlorid/H₂O gewaschen. Die organische Phase wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, und 15 ml N,N-Dimethylformamid (kurz DMF) wurden zugegeben, um eine DMF-Lösung des N-Benzyloxycarbonyl-o-mesyl-L-serinmethylesters (nachstehend kurz als Mesylverbindung bezeichnet) herzustellen. Andererseits wurden 15 ml destilliertes Wasser und 1,54 g Natriumhydrogencarbonat zu 1,41 g Thiophenol unter Stickstoffgas bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde für 30 min. gerührt. Dann wurde die vorstehende Lösung der Mesylverbindung zugegeben, und das Gemisch wurde bei 20°C gerührt. Mit dem Fortschritt der Umsetzung schied sich ein weißer Niederschlag ab. Nach 20 h Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch untersucht.
Als Ergebnis betrug die Ausbeute des S-Phenyl-L-cysteinderivats 3,50 g (91%), diejenige des S-Phenyl-D-cysteinderivats betrug 0,18 g (4,7%), und die optische Reinheit betrug 90,2% ee. Das Dehydroalaninderivat wurde nicht gefunden und S_N2 : E2 = 90 : 10.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Das Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats gemäß der Erfindung, welches wie vorstehend beschrieben ist, ist wirtschaftlich vorteilhaft, weil es eine hohe Herstellungseffizienz auch im großtechnischen Maßstab und insbesondere eine hohe optische Reinheit bereitstellt.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats, umfassend Umsetzen eines Aminosäurederivats der folgenden allgemeinen Formel (I):
wobei R¹ eine Aminoschutzgruppe ist; R⁰ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R¹ eine Aminoschutzgruppe ist; R² eine Carboxyschutzgruppe ist; X eine Abgangsgruppe ist, mit einer Thiolverbindung der folgenden allgemeinen Formel (II): R³SH (II)wobei R³ ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, um ein Cysteinderivat der folgenden allgemeinen Formel (III) zu ergeben:
wobei R⁰, R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, wobei die Reaktion in Gegenwart einer Base und Wasser in einem organischen Reaktionslösungsmittel durchgeführt wird, wobei die Base ein Metall- oder Ammoniumhydroxid, -carbonat, -bicarbonat, -acetat oder -hydrogenphosphat ist und das organische Reaktionslösungsmittel mindestens ein Mitglied, ausgewählt aus einem Keton, einem Ether, einem stark polaren aprotischen Lösemittel, einem halogenierten Kohlenwasserstoff und einem Ester, ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 1, wobei die Base ein Salz eines Metalls oder Ammonium mit Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Base mindestens ein Mitglied, ausgewählt aus Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Reaktion bei einem pH-Wert von 3 bis 11 ausgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei X ein Alkylsulfonyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylsulfonyloxyrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylsulfonyloxyrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 5, wobei X ein Tosyloxy- oder Mesyloxyrest ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, wobei R³ eine Phenylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, wobei R² eine Methylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei R¹ eine Benzyloxycarbonylgruppe, t-Butoxycarbonylgruppe, Methoxycarbonylgruppe oder Ethoxycarbonylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, wobei das Aminosäurederivat der allgemeinen Formel (I) eine optisch aktive Verbindung ist, die entweder die D-Form oder die L-Form ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, wobei das organische Reaktionslösungsmittel ein Lösungsmittel ist, das fähig ist, eine homogene Phase mit Wasser zu bilden.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 11, wobei das Wasser in einer Menge verwendet wird, die das Fünffache der Menge des organischen Reaktionslösungsmittels auf einer Volumen-zu-Volumen-Basis nicht überschreitet.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 11 oder 12, wobei das organische Reaktionslösungsmittel ein Lösungsmittel ist, das mindestens eines von N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid enthält.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 11, 12 oder 13, wobei R¹ eine Benzyloxycarbonylgruppe ist; R² eine Methylgruppe ist; R³ eine Phenylgruppe ist; das organische Reaktionslösungsmittel ein N,N-Dimethylformamid enthaltendes Lösungsmittel ist; und das Wasser in einer Menge verwendet wird, die gleich 1/20 bis fünfmal der Menge des organischen Reaktionslösungsmittels auf einer Volumen-zu-Volumen-Basis ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, wobei das organische Reaktionslösungsmittel ein Lösungsmittel ist, das fähig ist, eine heterogene Phase mit Wasser zu bilden.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 15, wobei das Wasser und das organische Reaktionslösungsmittel in einem Volumen-zu-Volumen-Verhältnis von 1 : 100 bis 10 : 1 verwendet werden.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 15 oder 16, wobei das organische Reaktionslösungsmittel ein halogenierter Kohlenwasserstoff ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 17, wobei das organische Reaktionslösungsmittel mindestens ein Mitglied, ausgewählt aus Methylenchlorid, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 15, 16, 17 oder 18, wobei ein Phasentransferkatalysator verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 19, wobei der Phasentransferkatalysator mindestens ein Mitglied, ausgewählt aus Benzyltributylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Trioctylmethylammoniumchlorid und Tetrabutylphosphoniumbromid, ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20, wobei das Aminosäurederivat der allgemeinen Formel (I) durch Einführen einer Abgangsgruppe X in die OH-Gruppe eines Serinderivats der folgenden allgemeinen Formel (VI) hergestellt wird:
wobei R¹ eine Aminoschutzgruppe ist; R⁰ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R¹ eine Aminoschutzgruppe ist; R² eine Carboxyschutzgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 21, wobei das Verfahren des Einführens der Abgangsgruppe X in das Serinderivat der allgemeinen Formel (VI) und dann Umsetzen des Derivats mit der Thiolverbindung der allgemeinen Formel (II), um das Cysteinderivat der allgemeinen Formel (III) zu ergeben, ohne Isolation des Aminosäurederivats der allgemeinen Formel (I) durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 21 oder 22, wobei die Abgangsgruppe X eine Tosyloxygruppe oder Mesyloxygruppe ist; die Thiolverbindung der allgemeinen Formel (II) Thiophenol ist; und das Lösungsmittel zur Verwendung bei der Einführung der Abgangsgruppe mindestens eine Art, ausgewählt aus Methylenchlorid, Toluol und Chlorbenzol, ist.
Verfahren zur Herstellung eines Cysteinderivats nach Anspruch 11, 12 oder 13, wobei das Wasser in einer Menge verwendet wird, die nicht weniger als 1/50 mal der Menge des organischen Reaktionslösungsmittels auf einer Volumen-zu-Volumen-Basis ist.