DE69816632T2 - Gegebenenfalls geschützte 3-hydroxymethylcarbapeneme und ihre synthese - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft bei der Synthese von Carbapenem-Antibiotika geeignete Zwischenverbindungen. Die von der vorliegenden Erfindung erlangten Carbapeneme eignen sich gegen grampositive Mikroorganismen, insbesondere gegen methicillinresistenten Staphylococcus aureus (MRSA), methicillinresistenten Staphylococcus epidermidis (MRSE) und methicillinresistente koagulasenegative Staphylokokken (MRCNS). Es besteht ein steigender Bedarf nach Carbapenemen, die gegen solche Pathogene wirksam sind, sowie nach Zwischenprodukten, die deren Herstellung erleichtern. Die Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung liefern daher einen wichtigen Beitrag zur Therapie zur Behandlung von Infektionen, die durch diese schwer zu bekämpfenden Pathogene hervorgerufen werden.
- Die bisherigen Synthesen ähnlicher Zwischenverbindungen beruhten auf zeitaufwendigen mehrstufigen Reaktionsverfahren und erzeugten das Zwischenprodukt als ein instabiles Öl. Siehe z. B. das US-Patent Nr. 4 960 879, Shionogi & Co. Ltd. Die vorliegende Erfindung reagiert auf den Bedarf nach einer einfacheren Synthese und liefert neue stabilere Carbapenem-Zwischenprodukte.
- Die Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 476 649 A (veröffentlicht am 25. März 1992) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Verbindungen.
- T. A. Rano et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 2853–2856, offenbart ein Verfahren zur Herstellung von mit 2-Aryl substituierten Carbapenem-Verbindungen mittels einer palladiumkatalysierten Querverkupplungsreaktion.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I: wobei:
R1 CH, oder H bedeutet und P eine Schutzgruppe bedeutet,
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV: wobei R1 und P oben definiert sind und R4 Triflat oder SO2F bedeutet,
in Gegenwart eines Katalysators und (R3)3SnCH2OP'', wobei: jedes R3 C1-4-Niedrigalkyl bedeutet und P'' H oder eine Schutzgruppe bedeutet, um die Verbindung der Formel I zu ergeben. - Dieses Eintopfverfahren ist ein wirksamerer und leichterer Weg als die herkömmliche mehrstufige Synthese zur Herstellung von Carbapenem-Zwischenprodukten.
-
- Diese neue Verbindung ist ein stabiler und lagerfähiger kristalliner Feststoff.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
- Die Erfindung wird in Verbindung mit den folgenden Zeichnungen beschrieben, wobei:
-
1 : Röntgenkristallographiemuster von Verbindung Ia und -
2 : Differentialscanningkalorimetriezellen(DSC)-Thermogramm von Verbindung Ia. - DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel I beschrieben: wobei:
R1 CH3 bedeutet und P TES, TMS oder TBS bedeutet, umfassend:
Umsetzung einer Verbindung der Formel IV: wobei P und R1 oben definiert sind,
in Gegenwart von ZnCl2, Pd(dba)2, und (R3)3SnCH2OP'', wobei:
R3 ein C1-4-Niedrigalkyl bedeutet und P'' H, TES, TMS oder TBS bedeutet, um die Verbindung der Formel I zu ergeben. -
-
- Verbindung II ist im Handel erhältlich, wobei P H ist und R1 Methyl oder H ist. Verbindung II kann auch gemäß den allgemeinen Verfahren, die zum Beispiel von Nagao et al., JOCEAH, J. Org. Chem., EN, 57, 15, 1992, 4243–4249, offenbart sind, synthetisiert werden; siehe auch Schmitt et al., J. Rntibiotics 41(6): 780–787 (1988).
- Eine Lewissäure kann bei diesem ersten Schritt als optionales Reagenz zu der Reaktionsmischung hinzugegeben werden. Ein bevorzugter Aspekt der Erfindung wird verwirklicht, wenn eine Lewissäure eingesetzt wird. Geeignete Lewissäuren sind nachstehend beschrieben.
-
- Schritt (3) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Katalysators, (R3)3SnCH2OP'' und gegebenenfalls eines Phosphinliganden, wobei: R3 ein C1-4-Niedrigalkyl bedeutet und P'' H oder eine Schutzgruppe bedeutet, um die Verbindung der Formel I zu ergeben. Ein bevorzugtes Verfahren wird verwirklicht, wenn ein Phosphinligand eingesetzt wird.
- Eine Lewissäure kann bei diesem dritten Schritt als ein optionales Reagenz ebenfalls zu der Reaktionsmischung hinzugegeben werden. Ein bevorzugtes Verfahren wird verwirklicht, wenn eine Lewissäure eingesetzt wird. Geeignete Lewissäuren für den ersten und den dritten Schritt des Verfahrens sind u. a. unabhängig ZnBr2, ZnCl2, MgCl2, MgBr2, CaCl2 und CaBr2. Vorzugsweise wird ZnCl2 als Lewissäure für beide Schritte verwendet.
- Einige der Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung treten als geometrische Isomere auf. Das Verfahren zur Synthese aller solcher Isomere ist von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
- Bei einem weiteren bevorzugten Aspekt dieser Erfindung ist R1 Methyl, und R2 ist C1-12-Alkyl.
- Bei einem bevorzugten Aspekt dieser Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I beschrieben: wobei P TMS, TES oder TBS bedeutet,
umfassend das Refluxieren einer Verbindung der Formel II: wobei P oben definiert ist,
in Gegenwart von ZnCl2 und , um eine Verbindung der Formel III zu ergeben: wobei P oben definiert ist,
das Umsetzen einer Verbindung der Formel III in Gegenwart von DIEPA oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin oder einer Kombination davon und Tf2O, um eine Verbindung der Formel IV zu ergeben: wobei P oben definiert ist,
das Umsetzen von Verbindung IV in Gegenwart von ZnCl2, Pd(dba)2, und (R3)3SnCH2OP'', wobei
R3 ein C1-4-Niedrigalkyl bedeutet und P'' H, TMS, TES oder TBS bedeutet,
um die Verbindung der Formel I zu ergeben. - Die vorliegende Erfindung wird im allgemeinen unter einer inerten Atmosphäre unter Verwendung von Stickstoff oder Argon, vorzugsweise Argon, durchgeführt.
- Die Erfindung wird hierin im Detail beschrieben, wobei, sofern nichts anderes angegeben, die nachstehend definierten Bezeichnungen verwendet werden.
-
- Tf bedeutet Triflat (Trifluormethansulfonyl).
- Wenn eine funktionelle Gruppe als "geschützt" bezeichnet wird, bedeutet dies, daß die Gruppe in modifizierter Form vorliegt, um unerwünschte Nebenreaktionen an der geschützten Stelle auszuschließen. Geeignete Schutzgruppen für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden anhand der vorliegenden Anmeldung erkannt werden, wenn der Stand der Technik in Betracht gezogen wird und auf Standard-Lehrbücher, wie z. B. Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis Wiley, New York (1991), zurückgegriffen wird. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind: t-Butylmethylphenylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Trimethylsilyl (TMS), Triethylsilyl (TES), t-Butyldimethylsilyl (TBS), o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl (pNZ), p-Nitrobenzyl (pNB), Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl. Bevorzugte Schutzgruppen sind TMS, TES und TBS.
- Geeignete Lösungsmittel sind u. a.: N,N-Dimethylformamid (DMF), Toluol, Tetrahydrofuran und Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid (HMPA), 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), 1-Ethyl-2-pyrrolidinon (NEP), 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2-imidazolindinon. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dichlormethan, HMPA, DMF, NMP, NEP, DMPU oder eine Kombina tion davon.
- Geeignete Katalysatoren sind u. a. Rhodium- und Palladiumkatalysatoren, wie z. B. Pd(O)- und Pd(II)-Komplexe, wie z. B. PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3-CHCl3, Rh(II)-Komplexe, Rh(OAc)2, Rh(CO2C1-8-Alkyl), wobei "dba" Dibenzylidenacetat bedeutet. Vorzugsweise ist der Katalysator Pd(dba)2 oder Pd(OAc)2.
- Geeignete Phosphinliganden sind u. a.: 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (DPPP), 1,2-Bis-(diphenylphosphino)ethan (DPPE), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (DPPF) oder PRaRbRc, wobei Ra, Rb und Rc unabhängig bedeuten:
- Bei einem bevorzugten Aspekt der Erfindung ist der eingesetzte Phosphinligand:
- Geeignete Trifluormethansulfonylierungsreagenzien sind u. a.: Trifluormethansulfonsäureanhydrid (Tf2O), Trifluormethansulfonylchlorid (TfCl) und N-Phenyltrifluormethansulfonimid. Geeignete Fluorsulfonylierungsreagenzien sind u. a. S2O5F2. Vorzugsweise ist das verwendete Reagenz Tf2O.
- Geeignete Amine sind u. a. Triethylamin (TEA), Diisopropylethylamin (DIEPA), 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, Diethylamin, Diisopropylamin und t-Butylamin. Vorzugsweise ist das ausgewählte Amin DIEPA oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin oder eine Kombination davon.
-
- Bei einem weiteren bevorzugten Aspekt dieser Erfindung ist die kristalline Verbindung:
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen Kristallformen isoliert werden, wie sie z. B. in den
1 und2 veranschaulicht sind. Dies umfaßt Verbindungen mit stabiler Kristallstruktur und ist nicht auf die in diesem Beispiel beschriebene Kristallform beschränkt. - Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende nicht-limitierende Beispiel veranschaulicht.
- Synthese von Verbindung Ia
- Zu einem 72-l-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Argoneinlaß, einem Rückflußkühler und einem Thermoelement ausgestattet war, wurden Verbindung II (2,7 kg) und Methylenchlorid (13,5 1) zugegeben. Rhodiumoctanoat (21,4 g) und Zinkchlorid (10,7 g) wurden zu der Lösung hinzugegeben. Die Lösung wurde langsam zum Rückfluß erhitzt (während des Reaktionsverlaufs wird Stickstoff freigesetzt). Die Lösung wurde zwei Stunden lang refluxiert und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Die HPLC-Analyse zeigte, daß das Ausgangsmaterial verbraucht worden war. Die Lösung wurde über Nacht unter Argon aufbewahrt.
- Die Reaktionsmischung wurde mit einem Trockeneis-Aceton-Bad auf –50°C abgekühlt. Tetramethylpiperidin (910 ml) und Diisopropylethylamin (326 ml) wurden innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb –40°C gehalten wurde. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (990 ml) wurde anschließend innerhalb von 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb –40°C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde lang bei –50°C gealtert. HMPA (5,35 l) wurde zugegeben. Anschließend wurde die Lösung unter Vakuum eine Stunde lang auf 20°C erwärmt, um Methylenchlorid zu entfernen. Zu dieser dunklen Lösung wurde Bu3SnCH2OH (88 Gew.-% Reinheit, 6 l) zugegeben.
- Zu einem separaten 72-l-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Argoneinlaß und einem Thermoelement ausgestattet war, wurde HMPA (16 l) zugegeben. Tri-2-furylphosphin (400 g), Pd(dba)2 (400 g) und Zinkchlorid (730 g) wurden zu dem HMPA zugegeben und anschließend auf 70°C erwärmt. Die obige Enoltriflatlösung wurde innerhalb von 60 Minuten bei 70°C in die Katalysatorlösung überführt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktion eine Stunde lang bei 70°C gealtert. Alle Arbeitsschritte wurden unter Argon durchgeführt.
- Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Extraktor gepumpt, der kaltes MTBE (20 l) enthielt, und der Reaktionskolben wurde mit weiterem MTBE (15 l) gespült. Kaltes Wasser (35 l) wurde in den Extraktor gepumpt und die zweiphase Lösung 10 Minuten lang gerührt. Man ließ die Schichten sich trennen und wusch die organische Schicht mit kaltem Wasser (35 l). Die organische Schicht wurde abgetrennt und unter Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Heptan verdünnt und auf eine Kieselgelsäule geladen und mit EtOAc/Heptan eluiert. Die Fraktionen, die die erwünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und eingeengt, und das Produkt kristallisierte während des Einengens aus. Die Feststoffe wurden gesammelt und getrocknet (1,53 kg, 79,5 Gew.-%, 46,5 isolierte Ausbeute).
- Analysenreines Material wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (EtOAc/Heptan) und anschließende Kristallisation aus Heptan erhalten. Der Schmelzpunkt wurde mittels DSC-Thermographie gemessen. Das DSC-Instrument war ein TA Instrument DSC 9210, und die DSC-Kurve wurde bei einer Erwärmungsrate von 10°C/Minute unter einem Stickstoffstrom von etwa 30 ml/Minute von Raumtemperatur bis 250°C aufgenommen. Eine einzelne Endotherme (Schmelzendotherme) wurde bei einer Spitzentemperatur von 98°C, einer extrapolierten Anstiegstemperatur von 95°C und einer Schmelzwärme von 58 Joules/g erfaßt. (Siehe
2 ). - Die NMR-Spektroskopie ergab die folgenden Ergebnisse: 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8,22 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,47 (AB d, J = 13,9 Hz, 1H), 5,27 (AB d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,54 (AB dd, J = 14,9, 6,6 Hz, 1H), 4,38 (AB dd, J = 14,9, 5,9 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 7,0, 3,0 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 5,7, 3,0 Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,9 Hz, 9H), 0,59 (m, 6H). 13C-NMR (CDCl3, 63 MHz) δ 175,1, 161,8, 153,5, 147,6, 142,4, 128,0, 127,3, 123,7, 65,8, 65,6, 60,3; 57,6, 55,9, 41,6, 22,5, 15,3, 6,7, 4,9.
- Die Röntgenkristallographie wurde mit einem Phillips APD3720 mit CuKa-Strahlung durchgeführt. Das Pulverdiagramm wurde bei 0,075 2-θ/Sek von etwa 2 bis etwa 40 2-θ aufgenommen. Das Röntgenkristallographiemuster ergab die in
1 und in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefaßten Ergebnisse.
Claims (34)
- Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I: wobei: R1 CH3 oder H bedeutet und P eine Schutzgruppe bedeutet, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV: wobei R1 und P oben definiert sind und R4 Triflat oder SO2F bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators und (R3)3SnCH2OP'', wobei: jedes R3 C1-4-Niedrigalkyl bedeutet und P'' H oder eine Schutzgruppe bedeutet, um die Verbindung der Formel I zu ergeben.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, das ferner gegebenenfalls die Zugabe einer Lewissäure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ZnBr2, ZnCl2, MgCl2, MgBr2, CaCl2 und CaBr2, umfaßt.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Lewissäure ZnCl2 ist.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, das ferner die Zugabe eines Phosphinliganden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (DPPP), 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (DPPE), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (DPPF) und PRaRbRc, wobei Ra, Rb und Rc unabhängig bedeuten: umfaßt.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pd(II)-Komplexen, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3-CHCl3, Rh(II)-Komplexen, Rh(OAc)2, Rh(CO2C1-8-Alkyl) und Rh(OCOC1-8Alkyl).
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Schutzgruppe P ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus t-Butylmethylphenylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Trimethylsilyl (TMS), Triethylsilyl (TES), t-Butyldimethylsilyl (TBS), o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl (pNZ), p-Nitrobenzyl (pNB), Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei die Schutzgruppe TMS, TES oder TBS ist.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R1 Methyl ist.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, das unter inerten Bedingungen durchgeführt wird.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei die inerte Bedingung die Verwendung von Stickstoff oder Argon umfaßt.
- Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I: wobei: R1 CH3 bedeutet und P TES, TMS oder TBS bedeutet, umfassend: Umsetzung einer Verbindung der Formel IV: wobei P und R1 oben definiert sind, in Gegenwart von ZnCl2, Pd(dba)2, und (R3)3SnCH2OP'', wobei: R3 ein C1-4-Niedrigalkyl bedeutet und P'' H, TES, TMS oder TBS bedeutet, um die Verbindung der Formel 2 zu ergeben, wobei das Verfahren unter inerten Bedingungen unter Verwendung von Stickstoff oder Argon durchgeführt wird.
- Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel wobei: R1 CH3 oder H bedeutet und P eine Schutzgruppe bedeutet, umfassend: Schritt (1) Erwärmen einer Verbindung der Formel II: wobei R1 und P oben definiert sind, in Gegenwart von , wobei R2 C1-15-Alkyl ist, um eine Verbindung der Formel III zu ergeben: wobei R1 und P oben definiert sind, Schritt (2) Umsetzen einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines Amins oder einer Kombination aus Aminen und eines Trifluormethansulfonylierungsreagenzes oder Fluorsulfonylierungsreagenzes, um eine Verbindung der Formel IV zu ergeben: wobei R1 und P oben definiert sind und R, Triflat oder SO2F bedeutet, Schritt (3) Umsetzen von Verbindung IV in Gegenwart eines Katalysators und (R3)3SnCH2OP'', wobei R3 ein C1-4-Niedrigalkyl bedeutet und P'' H oder eine Schutzgruppe bedeutet, um die Verbindung der Formel I zu ergeben.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, das ferner gegebenenfalls die Zugabe einer Lewissäure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ZnBr2, ZnCl2, MgCl2, MgBr2, CaCl2 und CaBr2, zum ersten und/oder dritten Schritt umfaßt.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei die zu beiden Schritten hinzugegebene Lewissäure ZnCl2 ist.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, das ferner die Zugabe eines Phosphinliganden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (DPPP), 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (DPPE), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (DPPF) und PRaRbRc, wobei Ra, Rb und Rc unabhängig bedeuten: umfaßt.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei der Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pd(II)-Komplexen, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3-CHCl3, Rh(II)-Komplexen, Rh(OAc)2 und Rh(CO2C1-8-Alkyl).
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei der Palladiumkatalysator Pd(dba)2 ist.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die Schutzgruppe P ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus t-Butylmethylphenylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Trimethylsilyl (TMS), Triethylsilyl (TES), t-Butyldimethylsilyl (TBS), o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl (PNZ), p-Nitrobenzyl (PNB), Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei die Schutzgruppe TMS, TES oder TBS ist.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei R1 Methyl ist und R2 C1-12-Alkyl ist.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Trifluormethansulfonylierungsreagenz ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tf2O, TfCl und N-Phenyltrifluormethansulfonimid, und das Fluorsulfonylierungsreagenz S2O5F2 ist.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 24, wobei das verwendete Trifluormethansulfonylierungsreagenz Tf2O ist.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Aminreagenz ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, Diisopropylamin, t-Butylamin und Diethylamin.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei das eingesetzte Amin DIEPA oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin oder eine Kombination davon ist.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, das unter inerten Bedingungen durchgeführt wird.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 28, wobei die inerte Bedingung die Verwendung von Stickstoff oder Argon umfaßt.
- Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel wobei P TES, TMS oder TBS bedeutet, umfassend das Refluxieren einer Verbindung der Formel II: wobei P oben definiert ist, in Gegenwart von ZnCl2 und , um eine Verbindung der Formel III zu ergeben: wobei P oben definiert ist, das Umsetzen einer Verbindung der Formel III in Gegenwart von DIEPA oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin oder einer Kombination davon und Tf2O, um eine Verbindung der Formel IV zu ergeben: wobei P oben definiert ist, das Umsetzen von Verbindung IV in Gegenwart von ZnCl2, Pd(dba)2, und (R3)3SnCH2OP'', wobei R3 ein C1-4-Niedrigalkyl bedeutet und P" H, TMS, TES oder TBS bedeutet, um die Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei das Verfahren unter inerten Bedingungen unter Verwendung von Stickstoff oder Argon durchgeführt wird.
- Eine kristalline Verbindung der Formel Ia gemäß Anspruch 32 mit einem Röntgenkristallographiemuster, wie es in
1 gezeigt ist. - Eine kristalline Verbindung der Formel Ia gemäß Anspruch 32 mit einem DSC-Thermogramm, wie es in
2 gezeigt ist.
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