DE69810355T2 - Verwendung von phospholipiden zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von asthma - Google Patents
Verwendung von phospholipiden zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von asthmaInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft künstliche Lungensurfactants und ihre Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
- Es ist geschätzt worden, daß zwischen 4 und 10 Prozent der Bevölkerung von Asthma betroffen sind, das sowohl für Leidende als auch Umstehende beunruhigend und besorgniserregend ist. Asthmaanfälle scheinen in vielen Fällen durch mehrere Faktoren wie körperliche Bewegung oder Schadstoffe in der eingeatmeten Luft ausgelöst zu werden. Andere Agenzien wie Pollen und Schwebestäube können einen Asthmatiker durch Sensibilisierung der Luftwege für einen Anfall prädisponieren. Dies hat zur Annahme geführt, daß eine wirksame Behandlung die Verabreichung von Arzneimitteln beinhalten sollte, welche die Empfindlichkeit von Asthmatikern gegenüber Allergenen verringern oder welche die allergische Reaktion neutralisieren.
- Die vorliegende Erfindung beruht auf einem anderen Denkansatz, nämlich daß die Lungen und Luftwege von Nichtasthmatikern eine natürliche schützende Schranke enthalten könnten, die verhindert, daß Schadstoffe und andere schwebende Auslöser Rezeptoren erreichen, deren Reizung dann einen akuten Anfall hervorrufen würde. Obwohl wir in diesem Stadium nicht an eine feste Theorie gebunden sein möchten, haben Untersuchungen darauf hingedeutet, daß SAPL die meisten dieser Rezeptoren in normalen Lungen maskiert (verdeckt), diese Maskierung jedoch bei Asthmatikern unzulänglich ist. Die vorliegende Erfindung basiert auf der Überzeugung, daß es möglich ist, normale Maskierung durch Bindung grenzflächenaktiver Phospholipide (SAPL) an die Gewebsoberfläche der Lungen wiederherzustellen und dadurch die Zahl der Rezeptoren, die schädlichen Reizen ausgesetzt sind, zu reduzieren und die Überreaktivität des Bronchokonstriktor-Reflexes, der allen Formen von Asthma gemein ist, zu verringern.
- SAPLs werden klinisch zur Behandlung von Neugeborenen mit Atemnotsyndrom (RDS) verwendet. Es wird angenommen, daß das SAPL in dieser Rolle durch Herabsetzung der hohen Oberflächenspannung der Luft- Wasser-Grenzfläche innerhalb der Alveolen wirkt und dadurch den Druck verringert, der zur Lungenentfaltung erforderlich ist, siehe Milner, Archives of Diseases in Childhood 1993; 68-253. Somit sind handelsübliche SAPL- Formulierungen dafür entwickelt worden, sich schnell über eine Luft-Wasser- Grenzfläche zu verteilen und dadurch die sonst sehr hohe Oberflächenspannung von Wasser herabzusetzen.
- Beschränkte klinische Untersuchungen sind durchgeführt worden, um die Wirkung marktüblicher, zur Behandlung von RDS bei Neugeborenen gehandelter SAPLs auf asthmatische Personen zu ermitteln - siehe Kurashima et al. Jap. J. Allergol. 1991; 40, 160. Diese Veröffentlichung berichtet von einer gewissen Verbesserung der Bronchokonstriktion bei asthmatischen Erwachsenen bei Verwendung eines durch Extraktion aus Rinderlungen gewonnenen SAPL. In einer anderen Untersuchung an Kindern, die ebenfalls ein aus Rinderlungen gewonnenes SAPL verwendete, wurden keine signifikanten Veränderungen bei Lungenfunktion oder Histaminantwort festgestellt - siehe Oetomo et al. - American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 153; 1996, Seite 1148.
- Unsere Herangehensweise an das Problem unterscheidet sich von diesen Untersuchungen darin, daß sie die Verwendung eines Anti-Asthma-Medikaments einschließt, das imstande ist, an die Gewebsoberfläche (Epithel) der Luftwege zu binden (absorbieren) und dadurch Rezeptoren gegen eine Stimulation durch Schadstoffe oder Sensibilisierung durch allergene Reize zu maskieren. Obwohl es für das in dieser Erfindung verwendete Medikament ein Vorteil ist, daß es sich über die Oberflächen der Luftwege verteilt, sobald es an Ort und Stelle ist, werden ein oder mehrere Komponenten der Zusammensetzung durch die Schleimschicht wandern und einen dünnen hydrophoben Überzug auf der Gewebsoberfläche ablagern und/oder den angeborenen Überzug ergänzen.
- Gemäß einer ihrer Erscheinungsformen umfaßt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer grenzflächenaktiven Phospholipid (SAPL)- Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma durch Verabreichung des Medikaments an die Luftwege und oberen Atemwege des Patienten, wobei das Medikament SAPL umfaßt und eine Komponente enthält, die imstande ist, an die Oberfläche von Lungengewebe zu binden.
- Beispiele für SAPLs, die imstande zu sein scheinen, einen dünnen Film oder Überzug auf Oberflächen der Lungen zu bilden, schließen Diacylphosphatidylcholine (DAPCs), z. B. Dioleylphosphatidylcholin (DOPC); Distearylphosphatidylcholin (DSPC) und Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) ein. Das SAPL wird vorzugsweise als trockenes Pulver verabreicht. Eine andere bevorzugte Komponente des Medikaments ist ein Verteilungsmittel. Seine Aufgabe ist die Herabsetzung des Schmelzpunktes des DAPC, so daß es sich bei normaler Körpertemperatur schnell als ein dünner Film verteilt. Geeignete Verteilungsmittel schließen Phosphatidylglycerole (PG); Phosphatidylethanolamine (PE); Phosphatidylserine (PS) und Phosphatidylinositole (PI) ein. Ein weiteres brauchbares Verteilungsmittel ist Chlorestylpalmitat (CP). Alternativ ist es möglich, die Schmelztemperatur durch Verwendung eines DL-Gemisches des Phospholipids herabzusetzen und somit die Verteilungseigenschaften von einem DAPC zu verbessern. Es wird angenommen, daß die obigen Verteilungsmittel, insbesondere PG, die Bindung des DAPC, insbesondere des DPPC, an die Epitheloberfläche verbessern oder potenzieren.
- Es wird angenommen, daß Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) imstande ist, an Lungengewebe zu binden, und es ist daher eine bevorzugte Komponente des SAPL. Phosphatidylglycerol (PG) kann auch auf diese Weise wirken und ist ebenfalls eine bevorzugte Komponente des SAPL. PG hat eine weitere wichtige Aufgabe in Medikamenten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und diese ist seine Fähigkeit zu bewirken, daß das SAPL eine sehr feinzerteilte, trockene Pulverdispersion in Luft bildet. Solche Dispersionen können Teilchengrößen im Bereich von 0,5 bis 20 um, vorzugsweise 0,5 bis 5 um und mehr bevorzugt 0,5 bis 2 um aufweisen. Typischerweise beträgt der mittlere Teilchendurchmesser etwa 1,2 um. Feinzerteilte trockene Pulver dieser Art (die als Pulvernebel beschrieben werden können) werden an die Oberflächen von Lungengewebe adsorbiert, d. h. an das Epithel gebunden.
- Vorzugsweise sind die in der vorliegenden Erfindung verwendeten SAPL- Zusammensetzungen Mischungen aus Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und PG.
- Das Medikament sollte allgemein im wesentlichen frei von Tierprotein sein, um die Gefahr einer Sensibilität des Patienten gegenüber Tierproteinen und Pyrogenen zu vermeiden. Außerdem sind Surfactants, die von Tierproteinen stammen, nicht in einer feinzerteilten Teilchenform erhältlich, die in einem Trägergasstrom dispergiert werden kann.
- DPPC kann synthetisch durch Verwendung von Acylchloriden mittels des Verfahrens von Baer & Bachrea - Can. J. Of Biochem. Physiol. 1959; 37, Seite 953 hergestellt werden und ist im Handel von Sigma (London) Ltd. erhältlich. Das PG kann aus Ei-Phosphatidylcholin durch die Verfahren von Comfurions et al. und Dawson, Biochem. Biophys. Acta 1977; 488; Seite 36-42 und Biochem. J. 1947; 192; Seite 205-210 hergestellt werden. Bei Copräzipitation mit DPPC aus einem gebräuchlichen Lösungsmittel wie Chloroform bildet PG mit DPPC ein feines Pulver, das sich schnell über die Oberflächen der Luftwege und Lungen verteilt. Bei einem Gewichtsverhältnis von DPPC : PG von etwa 7 : 3 verteilt sich die Mischung bei einer Temperatur von etwa 35ºC und darüber schnell. Zusätzliche oder geringere Mengen an PG können in die Zusammensetzung eingemischt und feinzerteilte Zusammensetzungen gewonnen werden. Im allgemeinen können DPPC und PG in einem Gewichtsverhältnis von 9 : 1 bis 1 : 9 vorhanden sein. Andere DAPCs und andere Verteilungsmittel können in gleichen Anteilen verwendet werden. Zusammensetzungen, die in Formulierungen Verwendung finden, welche zur Zeit getestet werden, sind im Gewichtsverhältnis von etwa 6 : 4 bis 8 : 2 vorhanden. Ein SAPL, das sich zur erfindungsgemäßen Verwendung eignet, ist von Britannia Pharmaceutical Ltd., 41-51 Brighton Road, Redhill, Surrey, unter dem Handelsnamen "Alec" erhältlich.
- Da wir uns in der vorliegenden Erfindung damit befassen, eine Langzeitadsorption des Medikaments auf der Lungenoberfläche zu erreichen, ist es hocherwünscht, daß das SAPL (oder seine aktive Komponente) nicht in der Umgebung der Lungen abgebaut wird. Einer der Faktoren, welche die Lebensdauer einer Auskleidung oder eines Überzugs verringern werden, wird die Anwesenheit von Enzymen wie Phospholipase A sein, die DPPC und/oder PG verdauen können. Solche Enzyme greifen nur die linksdrehende (L-)Form an, welche die natürlich vorkommende Form bildet. Daher sollte das Medikament vorzugsweise die rechtsdrehende (D-)Form enthalten oder wenigstens ein racemisches Gemisch umfassen, das auf synthetischem Wege gewonnen wird.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Medikamente sind allgemein feinzerteilte trockene Pulver mit einer Teilchengrößenverteilung, die klein genug ist, um in einem Gasstrom von einer Dispergiervorrichtung in die Luftwege und vorzugsweise tief in die Lungen eingebracht zu werden. Im allgemeinen werden Medikamente bevorzugt, bei denen die Teilchengrößenverteilung derart ist, daß ein Hauptanteil zwischen 0,5 und 2 Mikrometern liegt. Geeignete Dispergiervorrichtungen können ein Treibmittel wie einen Halogenkohlenwasserstoff verwenden, um den Gasstrom zu bilden, und können eine kegelförmige Abgabedüsen-Prallfläche oder ein Venturirohr enthalten, um Teilchen durch eine Abgabedüse hindurch zu beschleunigen und übergroße Teilchen zu entfernen. Geeignete Halogenkohlenwasserstoffe umfassen Hydrofluorkohlenwasserstoffe, Hydrofluorchlorkohlenwasserstoffe und Fluorchlorkohlenwasserstoffe mit einem niedrigen Siedepunkt, wie jene, die unter dem Handelsnamen "Freon" vertrieben werden. Das Medikament kann mit einem Treibmittel in einem Aerosol-Druckbehälter innerhalb des Inhalators abgepackt sein. Andere Inhalatoren haben einen Rührflügel, der das Pulver in einen Luftstrom mischt und die pulverbeladene Luft in die Luftwege des Patienten abgibt - siehe z. B. US 5577497.
- Die Erfindung schließt außerdem eine Dispergiervorrichtung zur Verabreichung eines bei der Behandlung von Asthma brauchbaren Medikaments ein, die eine sterile Patrone, welche feinzerteilte Teilchen einer im wesentlichen proteinfreien Mischung aus DPPC und PG enthält, und Mittel umfaßt, um diese Teilchen in einen Gasstrom einzubringen, während der Patient inhaliert, wobei diese Teilchen eine Majorität mit Teilchengrößen im Bereich von 0,5 bis 2 um umfassen.
- Ein bevorzugtes Verfahren und eine bevorzugte Vorrichtung zur Verabreichung des Medikaments beinhaltet das Dispergieren des pulverisierten Medikaments in einem Treibgasstrom. Zum Beispiel kann ein Druckbehälter mit einem verflüssigten Gas mit einer das Medikament enthaltenden Phiole verbunden sein. Durch Freisetzung kontrollierter Gasmengen aus dem Behälter in die Phiole werden steigende Mengen des Medikaments als Pulverwolke aus der Phiole ausgestoßen und können von dem Benutzer inhaliert werden.
- Eine typische Ausführung der Abgabevorrichtung ist in den beigefügten Zeichnungen dargestellt, wobei:
- Fig. 1 ein Seitenriß der Abgabevorrichtung ist; und
- Fig. 2 eine ähnliche Ansicht ist, jedoch deren Inneres zeigt.
- In den Zeichnungen wird ein Gehäuse (1) von zwei Kunststoff-Formteilen (2 & 3) gebildet, die miteinander verrasten, um ein Behältnis für einen Druckbehälter (4) und eine Phiole (5) zu bilden. Der Behälter (4) enthält eine niedrigsiedende Flüssigkeit, vorzugsweise ein Hydrofluorkohlenwasserstoff wie HFA-134a oder HFC-227, unter ausreichendem Druck, um das Treibmittel bei normaler Raumtemperatur flüssig zu halten. Die Phiole (5) enthält das pulverisierte Medikament wie "Alec". Der Behälter (4) weist ein Auslaßventil (6) auf, das in einer Aussparung (7) aufgenommen ist, so daß ein Fingerdruck auf das umgekehrte Ende (8) des Behälters bewirken wird, daß das Treibmittel in eine Röhre (9) freigesetzt wird. Die Röhre (9) ist typischerweise eine Röhre aus hartem Kunststoff, z. B. PVC oder Polypropylen, von etwa 2-3 mm Außendurchmesser und etwa 0,5 bis 2 mm Innendurchmesser. Die Röhre (9) verbindet das Ventil (6) mit einem Anschlußstück (10) und von dort mit einer Röhre oder Nadel (11), die sich in die Phiole (5) erstreckt. Die Phiole (5) kann mit einem Gummiverschluß verschlossen sein, der von der Röhre oder Nadel (11) durchdrungen wird und um die Röhre oder Nadel selbstdichtet. Eine zweite Nadel oder Röhre (12) erstreckt sich durch den Gummiverschluß in dem Phiolenhals ein Stück in die Phiole und ist mit einem Anschlußstück (13) verbunden. Das Anschlußstück (13) mündet in ein Mundstück (14), dessen Form für den Benutzer bequem in den Mund zu stecken ist. Wenn der Patient eine Behandlung benötigt, dann steckt er das Mundstück (14) in seinen Mund und atmet und drückt gleichzeitig den Behälter (4) nieder. Dies bewirkt, daß eine Medikamentenwolke in die Luftwege des Patienten abgegeben wird. Die Anschlußstücke (10) und (13) können Ventile sein. Die Ventile (10) können so eingestellt sein, daß sie den Einritt dosierter Treibmittelmengen in die Phiole gestatten. Desgleichen kann das Ventil (13) so eingestellt sein, daß es abgibt, wenn der Druck in der Phiole einen vorbestimmten Wert erreicht. Es versteht sich, daß die Abgabevorrichtung analog zu einem herkömmlichen Zerstäuber einhändig verwendet werden kann.
- Außer dem pulverisierten SAPL kann die Phiole andere bekannte Lungen- oder Atemwegsmedikamente wie "Salbutamol", "Beclomethason", Corticosteroide oder andere Asthmamittel enthalten. Es wird jedoch bevorzugt, das herkömmliche Asthmamittel in dem Treibgasbehälter oder in einer zwischen dem Treibgasbehälter und der Phiole angeordneten Kapsel abzupacken, wobei die Phiole das SAPL enthält. Auf diese Weise empfangen die Lungen und Luftwege eine SAPL-Wolke und ein Aerosol des herkömmlichen Arzneimittels aufeinanderfolgend oder gleichzeitig. Diese kombinierte Therapie gewährt sowohl schnelle Erleichterung als auch bleibenden Schutz, wenn der SAPL-Film sich über das Lungengewebe verteilt. Anstatt das SAPL in einer Phiole zur Mehrfachverwendung abzupacken, kann es in einer Kapsel zwischen dem Auslaß aus dem Treibmittelbehälter und dem Mundstück enthalten sein, die eine Einzelverwendungsmenge darstellt.
- Obwohl die vorliegende Erfindung unter besonderer Bezugnahme auf die Asthmabehandlung menschlicher Patienten beschrieben worden ist, ist es möglich, daß die Erfindung auch auf die Behandlung anderer Lungenkrankheiten oder Zustände wie Rhinitis anwendbar ist.
- Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann auch bei der Behandlung von Lungenleiden bei anderen Säugetieren verwendet werden. Ein Beispiel ist die reaktive Atemwegserkrankung bei Pferden.
Claims (17)
1. Verwendung einer grenzflächenaktiven Phospholipid (SAPL)-
Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
Asthma durch Verabreichung des Medikaments an die Luftwege des Patienten,
wobei das Medikament SAPL umfaßt und eine Komponente enthält, die imstande
ist, an die Oberfläche von Lungengewebe zu binden, und das Medikament in
feinzerteilter fester Form vorliegt.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament ein feinzerteiltes
trockenes Pulver ist, das eine solche Teilchengrößenverteilung aufweist, dass es
durch Transport in einem Gasstrom in die Luftwege eingebracht werden kann.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Gasstrom einen
Halogenkohlenwasserstoff umfaßt, der bei Umgebungstemperatur gasförmig ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei der Halogenkohlenwasserstoff
Tetrafluorethan oder Heptafluorpropan ist.
5. Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der
Hauptanteil der Teilchen in dem Medikament zwischen 0,5 und 10 um ist.
6. Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Komponente, die imstande ist, an Lungengewebe zu binden, Phosphatidylglycerol
(PG) umfaßt.
7. Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
SAPL-Zusammensetzung eine Mischung aus Dipalmitoylphosphatidylcholin
(DPPC) und PG umfaßt.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das PG in einer Menge vorhanden ist,
die ausreicht, um die Temperatur, bei der sich DPPC spontan über eine
Oberfläche verteilen wird, auf die normale Bluttemperatur von Säugetieren
herabzusetzen.
9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das DPPC und PG in einem
Gewichtsverhältnis von etwa 9 : 1 bis 1 : 9 vorhanden sind.
10. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das DPPC und PG in einem
Gewichtsverhältnis von etwa 6 : 4 bis 8 : 2 vorhanden sind.
11. Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das
Medikament zubereitet wird, indem eine Lösung des DPPG und des PG in einem
gebräuchlichen Lösungsmittel hergestellt und aus der Lösung, die ein Gemisch
aus DPPC und PG enthält, Teilchen gewonnen werden.
12. Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
wenigstens eine SAPL-Komponente ein D- oder DL-Gemisch umfaßt.
13. Verwendung eines künstlichen Lungensurfactants bei der Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Asthma durch direkte Verabreichung des
Medikaments in feinzerteilter trockener fester Form an die Luftwege oder Lungen
des Patienten, wobei dieses Medikament im wesentlichen proteinfrei ist und
Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) in Kombination mit Phosphatidylglycerol
(PG) umfaßt.
14. Dispergiervorrichtung zur Verabreichung eines bei der Behandlung von
Asthma brauchbaren Medikaments, die eine sterile Patrone, welche feinzerteilte
Teilchen einer Mischung aus DPPC und PG enthält, und Mittel umfaßt, um diese
Teilchen in einen Gasstrom einzubringen, während der Patient inhaliert, wobei
diese Teilchen eine Majorität mit Teilchengrößen im Bereich von 0,5 bis 2 um
umfassen.
15. Dispergiervorrichtung nach Anspruch 14, wobei das DPPC und das PG in
einem Gewichtsverhältnis von etwa 9 : 1 bis 1 : 9 vorhanden sind.
16. Vorrichtung nach Anspruch 14 oder 15, die eine Quelle für Treibmittel
umfaßt, um einen Gasstrom zu bilden.
17. Abgabevorrichtung zur Abgabe eines pulverisierten Medikaments, die ein
Gehäuse umfaßt, das einen ventilgesteuerten Behälter mit einem
Halogenkohlenwasserstoff Treibmittel und eine Phiole oder Kapsel mit einem
pulverisierten SAPL enthält, wobei der Behälter mit der Phiole oder Kapsel
verbunden ist, so dass bei Betätigung des Ventils des Behälters gasförmiges
Treibmittel in die Phiole oder Kapsel getrieben wird und das SAPL als Wolke in ein
Mundstück befördert.
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