DE69810146T2 - Analgetika, einen cholezystokinin antagonisten und ein opioid enthaltend - Google Patents

Analgetika, einen cholezystokinin antagonisten und ein opioid enthaltend

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, die zur Behandlung von Schmerz, insbesondere neuropathischem Schmerz und/oder Dysästhesie geeignet sind, und ihre Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Formulierungen, die eine Cholecystokinin-Antagonisten und ein Opioid enthalten.
  • Cholecystokinin (nachfolgend "CCK") ist an einer Vielzahl physiologischer Funktionen beteiligt, von denen eine die Schmerzbekämpfung ist. Es ist gezeigt worden, dass CCK eine heterogene Verteilung im Gehirn hat, wobei die höchsten. Gehalte im Hippocampus, dem cerebralen Cortex, der Amygdala und am Lobus olfactorius gefunden wurden. Die physiologische Rolle zentraler CCK-Rezeptoren wird noch erforscht, sie weist jedoch viele der Merkmale eines Neurotransmitters auf. CCK ist in Bereichen des Hirns gefunden worden, von denen bekannt ist, dass sie zu der Schmerzmodulation gehören. Zudem hat sich, Mol pro Mol, CKK als wesentlich potenter als Morphin in Tests auf Analgesie erwiesen.
  • In Widerspruch zu diesen Befunden stehen jedoch Ergebnisse von Tests, die zeigen, dass CCK der Wirkung von endogenem Opiat entgegenwirken kann (Faris et al. in Science 219, 310 bis 2 (1983)). Es gibt Anzeichen dafür, dass exogenes CCK die Analgesie abschwächt, die durch Morphin oder Freisetzung endogener Opioide induziert worden ist. Diese unvereinbaren Befunde und andere legen nahe, dass große Dosen von CCK eine "pharmakologische" Analgesie herbeiführen, während kleine Dosen des Peptids physiologische Antagonismen von Opioidanalgetika herbeiführen.
  • CCK scheint auch eine Rolle bei der Entwicklung der Toleranz gegen Opioidanalgesie zu spielen, da gezeigt wurde, dass die Blockade von CCK-Rezeptoren die Toleranz gegen Morphin verhindert. Die Blockade von CCK-Rezeptoren durch CCK-Antagonisten kann somit die Entwicklung von Oplattoleranz bei Patienten umkehren oder verhindern und potenziert auch die analgetischen Wirkungen von Opioiden. Die vorliegende Erfindung basiert daher auf der These, dass die Blockade der CCK-Wirkung eine effektive Ergänzung zur Verabreichung von Morphin (oder anderem Opiod) bei der Behandlung des chronischen Schmerzes sein kann. Es wird jedoch angenommen, dass diese Opioidförderung vorzugsweise durch die zentralen Rezeptoren vom Typ CCK B vermittelt wird, da CCK-B-Antagonisten die analgesierenden Effekte von sowohl Opioiden als auch Nicht-Opioiden auf Spinalebene zu potenzieren scheinen. Die Förderung der opiatinduzierten Analgesie durch CCK-B-Rezeptorantagonisten scheint zudem auf die u- anstelle der d-Opioidrezeptor-vermittelten Anti-Schmerzempfindung begrenzt zu sein. Solche u-Opioid-Agonisten schließen Morphin und Hydroxymethylfentanyl ein. Die Potenzierung der analagesierenden Wirkungen, die diese Opioide hervorrufen, ist jedoch auch mit (relativ höheren Dosen) eines CCK-A-Antagonisten beobachtet worden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher im Allgemeinen pharmazeutische Formulierungen, die eine opioidpotenzierende Menge eines CCK-Antagonisten zusammen mit einer analgesierenden Menge eines Opioids enthalten. Obwohl die am häufigsten verwendeten Opioide, wie Morphin, insbesondere zur Verabreichung durch Injektion, nicht schwierig zu formulieren sind, da sie wasserlösliche Wirkstoffe sind, sind viele CCK-Antagonisten, insbesondere die bevorzugten CCK-Antagonisten, die die Erfindung betrifft, vergleichsweise unlösliche Verbindungen, die daher mit bislang bekannten Formulierungen von Opiatwirkstoffen pharmazeutisch unverträglich sind. Da nun allmählich die Vorteile erkannt werden, die durch gemeinsame Verabreichung eines Opioids mit einem CCK-Antaganisten in einer einzigen Formulierung gewonnen werden können, wurde festgestellt, dass keine Formulierung oder kein befriedigender Träger für die Kombination von aktiven Bestandteilen zur Verfügung steht.
  • Ein Beispiel für eine Doppelformulierung eines Opiatanalgetikums (Propoxyphen) mit Benzodiazepinen ist in der britischen Veröffentlichung Nr. 1 564 039 offenbart. Die in Frage kommenden Benzodiazepine sind jedoch Tranquillizer anstelle von CCK-Antagonisten, und die beteiligten pharmakologischen Mechanismen sind daher ganz unterschiedlich.
  • Die EP-A-0 222 614 offenbart einen hydrophoben Träger mit einer hydrophilen Phase, um die Freisetzung eines einzigen wasserlöslichen Wirkstoffs zu fördern, während die EP-A-0 391 369 die Verwendung einer Öl-in-Wasser-Emulsion zur Abgabe eines wasserunlöslichen Wirkstoffs offenbart.
  • Keines dieser Systeme des Standes der Technik lehrt jedoch einen Zweiphasenträger, der sowohl einen hydrophilen Wirkstoff als auch einen hydrophoben Wirkstoff simultan abgeben kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Lösung dieses Problems und liefert eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend:
  • (a) eine opiatpotenzierende Menge eines CCK-Antagonisten;
  • (b) eine analgetische Menge eines Opioids; und
  • (c) einen pharmazeutisch verträglichen, biphasischen Träger, der
  • (i) eine organische Phase, die ein Glyceridderivat enthält; und
  • (ii) eine hydrophile Phase enthält.
  • Die organische Phase kann bei Raumtemperatur fest oder flüssig sein, hat vorzugsweise jedoch eine solubilisierende Kapazität für den CCK-Antagonisten von mehr als 5 mg pro Gramm der organischen Phase. Beispiele sind Öle, die ein Glycerid enthalten, das bei Raumtemperatur flüssig ist, und Glyceridwachse mit Schmelzpunkten im Bereich von 35 bis 80ºC.
  • Die organische Phase kann daher beispielsweise Soja-, Distel-, Sesam-, Raps-, Erdnuss-, Oliven-, Baumwollsamen- und Fischöle sein. Vorzugsweise werden Soja- und/oder Distelöle allein oder in Kombination mit Glycerin gewählt. Alternativ kann die organische Phase Wachse enthalten, wie vollständige und/oder partielle Glyceride von Fettsäuren. Vorzugsweise sind solche Wachse Triglyceride und partielle Glyceride ungesättigter C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Fettsäuren, wie beispielsweise Witepsol H15 oder W25.
  • Die hydrophile Phase selbst kann wässrig oder wasserfrei sein, jedoch in Vivo Wasser aufnehmen und/oder sich in Wasser lösen. Im Fall von Formulierungen zur intravenösen Verwendung hat die hydrophile Phase vorzugsweise eine Viskosität von 2500 bis 7500 cp (2% wässrig bei 20ºC), insbesondere etwa 4000 cp. Solche Bestandteile können auch zugegeben werden, um die Koaleszenz öliger Tröpfchen der organischen Phase zu verhindern oder zu verringern. Im Fall fester Formulierungen, wie Tabletten und Zäpfchen, ist die hydrophile Phase gelbildend und schließt das Opioid in das Gel ein und bildet auch eine Matrix zum Einschließen des CCK-Antagonisten plus Glycerid. Die hydrophile oder wässrige Phase kann daher ein pharmakologisch und pharmazeutisch akzeptables Polymer oder Salze davon enthalten, die ausgewählt sein können aus Proteinen wie Gelatine, Hyaluronsäure, Alginsäuren oder Salzen davon, wie Natriumalginat, Carboxymethylcellulose (gegebenenfalls vernetzt), Methylcellulose, anderen Cellulosederivaten, die wasserqellbar sind, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, oder anderen wasserquellbaren Polymeren, wie Polyvinylpyrrolidon (PVP), oder wasserlöslichen Polymeren, wie Lactose.
  • In der Formulierung können die organischen und hydrophilen Phasen getrennt sein oder können kombiniert sein, um beispielsweise eine Öl-in-Wasser-Emulsion zu bilden. Solche Emulsionen enthalten daher vorzugsweise:
  • (i) eine Ölphase, die ein Glyceridderivat enthält; und
  • (ii) eine wässrige Phase, die gegebenenfalls einen Puffer enthält, wodurch die Emulsion einen pH-Wert von 6,5 bis 7,5 hat, und gegebenenfalls ein Isotonizitätsregulierungsmittel enthält, wodurch die wässrige Phase isoton mit Blutplasma gemacht wird.
  • Wenn der Träger in Form einer Emulsion vorliegt, liegt die durchschnittliche Teilchengröße der resultierenden Emulsion vorzugsweise im Bereich von 0,2 bis 3,0 um, insbesondere etwa 1 um.
  • Gegebenenfalls kann in den Träger ein emulgierendes Mittel und/oder Tensid eingeschlossen werden. Ein geeignetes Tensid ist ein Sorbitanderivat, wie die Polysorbate, beispielsweise Polysorbat 80, oder Sorbitanmonooleat, und die Poloxamere, wie Pluronic F38. Geeignete emulgierende Mittel schließen Eigelb-Lecithin, Eigelb- Phospholipide, wie Phosphatidylcholin, und dergleichen ein.
  • Zur Einstellung des pH-Werts wird ein geeignetes pH-Einstellungsmittel (d. h. ein acidifizierendes oder alkalisierendes Mittel), wie Salzsäure oder Natriumhydroxid, oder ein Puffer, wie z. B. ein Phosphatpuffersystem, verwendet. Der pH-Wert wird vorzugsweise auf 7 bis 7,5 eingestellt, insbesondere ist er nahezu neutral (pH = 7).
  • Flüssige Formulierungen können auch ein Isotonizitätsregulierungsmittel enthalten, um zu gewährleisten, dass ihre wässrige Phase mit Blutplasma isoton ist oder bleibt. Beispiele für solche Isotonizitätsregulierungsmittel schließen Dextrose, Glucose, Mannitol, Sorbitol, Glycerin und Natriumchlorid ein.
  • Andere hydrophobe oder hydrophile Komponenten können in die Formulierung eingeschlossen werden, wie, insbesondere im Fall von Zäpfchen, ein Verdickungsmittel oder Geliermittel für die organische Phase, wie hydrophobes Siliciumdioxid oder Silika; Schmiermittel, insbesondere im Fall von Tablettenformulierungen, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum und LUBITROL, vorzugsweise Magnesiumstearat. Optionale andere Bestandteile schließen Färbungs- und Aromatisierungsmittel, Trennmittel, Porenbildungsmittel, Stabilisatoren und Füllstoffe oder Verdünnungsmittel, wie Lactose, Calciumphosphat oder -carbonat, mikrokristalline Cellulose und dergleichen, und Antioxidantien ein.
  • Im Fall von Tabletten kann auch eine Beschichtung aufgebracht werden, wie Wachse, Fettalkohole, wasserunlösliche Cellulosederivate, andere wasserunlösliche Polymere, wie Polymere oder Copolymere von Acrylaten und/oder Methacrylaten (z. B. EUDRAGIT), Ethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, hydrierte pflanzliche Öle und dergleichen. Eine solche Beschichtung kann dazu dienen, die kontrollierte Freisetzung des Opioids zu ermöglichen. Eine solche Beschichtung kann gegebenenfalls einen Weichmacher oder Filmverbesserungsmittel enthalten, wie Monoglyceride, Phthalate, Sebacate, Citrate, Castoröl und dergleichen.
  • Der CCK-Antagonist wird vorzugsweise der organischen Phase einverleibt, und insbesondere dem Glyceridderivat, und das Opioidanalgetikum wird der hydrophilen Phase einverleibt. Die vorliegende Erfindung schließt jedoch nicht aus, dass Komponenten (a) und (b) in jeder Kombination in jeder beliebigen Phase des Trägers vorliegen.
  • Die Komponenten sind vorzugsweise in den folgenden Bereichsverhältnissen vorhanden: 10 : 1 bis 1 : 5 für (i) : (ii); und 1 : 2 bis 1 : 40 für (a) : (b).
  • Der Opiatwirkstoff kann ausgewählt sein aus jenen, die effektive Analgetika sind, und insbesondere jenen, die in relativ hohen oder zunehmenden Dosen verabreicht werden müssen. Beispiele schließen Morphin oder ein Salz davon, wie das Sulfat, Chlorid oder Hydrochlorid, oder andere 14-Hydroxymorphinan-Opioid-Analgetika, wie Naloxon, Meperidin, Butorphanol oder Pentazocin, oder Morphin-6- glucuronid, Codein, Dihydrocodein, Diamorphin, Dextropropoxyphen, Pethidin oder Fentanyl oder ein Salz von irgendeinem dieser Stoffe ein.
  • Der CCK-Antagonist kann ausgewählt sein aus beliebigen von jenen, die die analgesierenden Wirkungen des gewählten Opioids potenzieren und/oder die Toleranz des Patienten hierfür umkehren oder verhindern. CCK-Antagonisten schließen beispielsweise jene der Formulierungen (I) bis (IV) ein, die in (I) US-A-4 791 215; (II) EP-A- 167 919 und EP-A-284 256; (III) EP-A-405 537 beziehungsweise (IV) J. Med. Chem. 34. 1508 (1991) definiert sind, die hiermit durch Bezugnahme vollständig in die Beschreibung aufgenommen werden.
  • Bevorzugte CCK-Antagonisten sind ausgewählt aus jenen, die in EP-A- 167 919; EP-A-284 256; EP-A-508 796; EP-A-652 871; EP-A-411 668; EP-A-421 802 und EP-A-617 621 beschrieben sind, die hiermit durch Bezugnahme vollständig in die Beschreibung aufgenommen werden. Besonders bevorzugte CCK-Antagonisten sind Devazepid (auch als MK- 329 bekannt), nämlich 3S(-)-(1,3-Dihydro-3-(2-indolcarbonylamino)- 1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (ein CCK-A-Antagonist); L-365,260, nämlich 3R-3-(N'-(3-Methylphenyl)ureido)-1,3-dihydro-1- methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (ein CCK-B-Antagonist); und sogenannte Verbindungen der zweiten Generation wie L-369.466, nämlich N-[1,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-N'-[3-(1,2,4-oxodiazol-5-on)phenyl]harnstoff, L- 741,528, nämlich (-)-N-[2,3-Dihydro-5-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)- 1-methyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-N'-[indan-5-yl]harnstoff und [N-[(3R)-5-(3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)-2,3-dihydro-1- methyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-methylphenyl)harnstoff) (L-740.093, ein CCK-B-Antagonist, der in Molecular Pharmacol. 46, 943 bis 8 (1994) beschrieben ist). Besonders bevorzugt sind die CCK-B-Antagonisten, insbesondere L-365.260 und die zuvor genannten Verbindungen der zweiten Generation.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind vorzugsweise feste Formulierungen mit verzögerter, langsamer oder kontinuierlicher (S. R.) Freisetzung, oder Emulsionen zur Injektion. S. R.-Formulierungen können beispielsweise in Form eines Zäpfchens oder einer Tablette vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind besonders geeignet zur Behandlung von chronischem und neuropathischem Schmerz. Nervenschäden, die aus Trauma oder Krankheit resultieren und periphere Nerven betreffen, führen zu abnormalen Schmerzzuständen, die als neuropathischer Schmerz bezeichnet werden. Ein derartiger Schmerz kann lang anhaltend sein und über längere Zeiträume anhalten, nachdem die Anfangsverletzung geheilt ist. Individuen, die von neuropatischem Schmerz betroffen sind, zeigen eine ausgeprägte Empfindlichkeit gegenüber nozirezeptiven Reizen, was eine erniedrigte nozirezeptive Reizschwelle anzeigt (Hyperalgäsie). Zudem werden auch normalerweise harmlose Reize als schmerzauslösend empfunden, ein Zustand, der als Allodynie bezeichnet wird.
  • Diese Formulierungen sind besonders geeignet zur Behandlung von Patienten mit Rückenmarksverletzungen. Sie verhindern Toleranz gegenüber dem Opioidanalgetikum und beseitigen die Notwendigkeit, die Dosen des Opioids auf klinisch inakzeptable Niveaus zu steigern. Sie sind jedoch auch brauchbar zur Steigerung der Opioidanalgesie bei nicht-pathologischen Schmerzzuständen, und die anxiolytischen (gegen Angst wirkenden oder gegen Panik wirkenden) Wirkungen einiger CCK-Antagonisten sind ein besonders vorteilhafter Zusatzeffekt.
  • Eine geeignete Tagesdosis des CCK-Antagonisten in diesen Formulierungen liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 300 mg pro Tag, wie 1 bis 100 mg/Tag (oral oder mittels Zäpfchen) oder 1 bis 300 mg/Tag (i. v.). Vorzugsweise beträgt die Dosis für MK-329 1 bis 10 mg/Tag (5 bis 10 mg/Tag oral oder 1 bis 3 mg/Tag i. v.); für L- 365.260 ist die Dosis 10 bis 100 mg/Tag oral (5 bis 10 mg/Tag oral oder 10 bis 300 mg/Tag i. v.) und für CCK-Antagonisten der "zweiten Generation" 1 bis 2 mg/Tag (oral) oder 0,5 bis 1,5 mg/Tag (i. v.).
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden nicht- einschränkenden Beispiele illustriert:
    • Beispiel 1: Intravenöse Emulsionen
  • (a) L-740.093 (aktives (a)) 0,00025 g
  • Morphinsulfat (aktives (b)) 0,010 g
  • Sojaöl (i) 0,4000 ml
  • Phosphatidylcholin (Emulgator) 0,0240 g
  • Pluronic F 68 (Tensid) 0,0040 g
  • Wasser (ii) (eingestellt auf pH 7 bis 7,5 und mit Sorbitol q. s. isoton gemacht) 2 ml
  • Die Injektion wurde unter Verwendung aseptischer Techniken und steriler Materialien hergestellt. Das MK-329 wurde in dem Sojaöl dispergiert, und das Morphin wurde in dem Wasser aufgelöst. Die beiden Phasen wurden unter Verwendung pharmazeutischer Standardtechniken emulgiert und durch das Phosphatidylcholin und Pluronic F 68 stabilisiert. Die Menge an Morphinsulfat kann geändert werden, um Eine Reihe von Potenzen zu liefern. Eine intravenöse 2 ml Bolusinjektion kann alle vier Stunden verabreicht werden, oder die Formulierung kann in das Reservoir einer analgesierenden Selbstverabreichungsvorrichtung eingebracht werden.
  • 1 g ist etwa 1 ml
  • (b) MK-329 (a) 0,15 g
  • Fentanylcitrat (b) 0,0024 g
  • Sojaöl (i) 0,0993 g
  • Distelöl (i) 0,0993 g
  • Phosphatidylcholin (Emulgator) 0,0125 g
  • Glycerin 0,0200 g
  • Wasser (qs 1 ml)(ii) 0,7665 g
  • qs 0,1 N NaOH zur Einstellung des pH-Werts auf 7,0 bis 7,5
  • Die Bestandteile wurden miteinander gemischt und in ähnlicher Weise wie oben in Beispiel 1(a) beschrieben emulgiert.
    • Beispiel 2: Intravenöse Infusionen
  • (a) MK-329 (a) 0,015 g
  • Morphinsulfat (b) 0,100 g
  • Baumwollsamenöl (i) 200 ml
  • Polysorbat (Tensid) 1,6 g
  • Fraktionierte Ei-Phospholipide (Emulgator) 12,000 g
  • Hydroxypropylmethylcellulose (ii) 5,000 g
  • Wasser (ii) (eingestellt auf pH 7 bis 7,5 und mit Sorbitol isoton gemacht) 1000 ml
  • Das MK-329 wurde in der Ölphase dispergiert und das Fentanylcitrat in der wässrigen Phase dispergiert. Die Emulsion wurde unter Verwendung von pharmazeutischen Standardtechniken gebildet. Ein Liter Emulsion kann intravenös über einen Zeitraum von 24 Stunden verabreicht werden. Die Morphinmenge kann eingestellt werden, um in Reaktion auf die Reaktion einzelner Patienten eine Reihe von Dosierungen zu ermöglichen.
  • (b) L-365.260(a) 0,03 g
  • Morphinsulfat (b) 200 mg
  • Sojaöl (i) 100 g
  • Eigelb-Lecithin (Emulgator) 12 g
  • Glycerin (i) 25 g
  • Gelatine (ii) 50 g
  • Wasser (q. s. auf (ii)) 1 Liter
  • Alle Bestandteile außer der Gelatine wurden miteinander bei 80ºC emulgiert. Die Temperatur wurde auf etwa 40ºC reduziert und die Gelatine zugefügt.
    • Beispiel 3: S. R.-Zäpfchen
  • Butorphenoltartrat (b) 30 mg
  • MK-329 (a) 12 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose (ii) 300 mg
  • Aerosil R972 (Verdickungsmittel) 100 mg
  • Witepsol H15 oder ((i) Glyceride)
  • Witepsol W25 (hydrophobes Silika) auf 2500 mg
  • Das MK329 und Aerosil wurde zu geschmolzenem Witepsol gegeben. Das Butorphenol wurde mit Hydroxypropylmethylcellulose gemischt und dann zu der Witepsolmischung gegeben. Die Mischung wurde in 3 ml Formen gegossen und auf Raumtemperatur schockgekühlt.
    • Beispiel 4: Beschichtete S. R.-Tabletten (a) Kern
  • MK-329 (a) 0,015 g
  • Suppocire DM ((i), Glycerid) 0,100 g
  • Levorphanoltartrat (b) 0,006 g
  • Vernetztes Polyvinylpyrrolidon (PVP) (ii) 0,010 g
  • Lactose (ii) 0,175 g
    • Beschichtung
  • Celluloseacetat 0,020 g
    • (b) Kern
  • Dihydrocodeintartrat (b) 180 mg
  • Suppocire DM ((i), Glycerid) 100 mg
  • L-741.528 (a) 4 mg
  • Polyvinylpyrrolidon (PVP) (ii) 40 mg
  • Lactose (ii) 123 mg
  • Magnesiumstearat (Schmiermittel) 1,5 mg
  • Suppocire DM ist eine Mischung aus halbsynthetischen Glyceriden von gesättigten C&sub1;&sub2;-&sub1;&sub8;-Fettsäuren.
    • Beschichtung
  • Hydroxypropylmethylcellulose (ii) 14,45 mg
  • Triethylcitrat (Weichmacher) 6,9 mg
  • 30% wässrige Dispersion Ethylcellulose 17,21 mg
  • Gereinigtes Wasser q. s.
  • Das Dihydrocodeintartrat wird in geschmolzenem Suppocire dispergiert, das unter konstantem Rühren abgekühlt wird, um ein körniges Produkt zu ergeben. Diese Körner werden mit anderen Materialien gemischt und tablettiert.
    • Beispiel 5: S. R.-Tabletten
  • L-740.093 (a) 0,002 g
  • Suppocire DM ((i), Glycerid) 0,100 g
  • Dihydrocodeintartrat (b) 0,180 g
  • Magnesiumstearat (Schmiermittel) 0,003 g
  • Hydroxypropylmethylcellulose (ii) 0,250 g
  • 0,548 g
  • Das L-740.093 wurde in geschmolzenem Witepsol W25 bei 50 bis 60ºC gelöst. Die resultierende Flüssigkeit wurde in einer Kammer, die gekühlten Stickstoff (Gas) enthielt, bei etwa 10ºC zerstäubt. Dadurch produzierte kugelförmige Teilchen liegen im Bereich von 80 bis 120 um. Diese wurden dann mit dem Dihydrocodeintartrat und restlichen Hilfsstoffen gemischt, um ein Pulver zu produzieren, das durch Standardtechniken tablettiert wird.
    • Beispiel 6: S. R.-Kapseln
  • L-369.466 (a) 0,0004 g
  • Morphinsulfat (b) 0,100 g
  • Suppocire DM ((ii), Glycerid) 0,200 g
  • Natriumalginat (i) 0,200 g
  • Das L-369.466 und Morphin wurden in geschmolzenes Witepsol eingebracht. Körner oder kugelartige Materialien wurden durch pharmazeutische Standardtechniken produziert, dann mit dem Natriumalginat gemischt, bevor es in Kapselhüllen gefüllt wurde. Die Menge an Morphin in jeder Kapsel zur einmal täglich erfolgenden Verabreichung kann im Bereich von 30 mg bis 150 mg variiert werden.

Claims (19)

1. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend
(a) eine opioidpotenzierende Menge eines CCK-Antagonisten;
(b) eine analgetische Menge eines Opioids; und
(c) einen pharmazeutisch verträglichen, biphasischen Träger, der
(i) eine organische Phase, die ein Glyceridderivat enthält; und
(ii) eine hydrophile Phase enthält.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, beider die organische Phase (i) eine Solubilisierungskapazität für den CCK- Antagonisten von mehr als 5 mg pro Gramm der organischen Phase hat.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die organische Phase ein Öl, ausgewählt aus Soja-, Distel-, Sesam-, Raps-, Erdnuss-, Oliven-, Baumwollsamen- und Fischölen, allein oder in Kombination mit Glycerin und/oder Wachs, ausgewählt aus vollständigen oder partiellen Triglyceriden von Fettsäuren, enthält.
4. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die zur intravenösen Verwendung vorgesehen ist, wobei die hydrophile Phase wässrig ist und eine Viskosität von 2500 bis 7500 cp bei 20ºC aufweist.
5. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die zur Verwendung als feste Formulierung vorgesehen ist, wobei die hydrophile Phase gelbildend ist, das Opioid in das Gel einschließt und eine Matrix bildet, die den CCK-Antagonisten und das Glyceridderivat einschließt.
6. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die hydrophile Phase ein pharmakologisch und pharmazeutisch verträgliches Polymer oder Salz davon, ausgewählt aus Proteinen, wie Gelatine, Hyaluronsäure, Alginsäuren oder Salzen davon, wie Natriumalginat, Carboxymethylcellulose (gegebenenfalls vernetzt), Methylcellulose, anderen Cellulosederivaten, die wasserquellbar sind, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, oder anderen wasserquellbaren Polymeren, wie Polyvinylpyrrolidon (PVP), oder wasserlöslichen Polymeren, wie Lactose, enthält.
7. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der Träger in Form einer Öl-in-Wasser- Emulsion vorliegt.
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 7, bei der die Ölin-Wasser-Emulsion
(i) eine Ölphase, die ein Glyceridderivat enthält; und
(ii) eine wässrige Phase enthält, die gegebenenfalls einen Puffer enthält, wodurch die Emulsion einen pH-Wert von 6,5 bis 7,5 aufweist, und gegebenenfalls ein Isotonizitätsregulierungsmittel enthält, wodurch die wässrige Phase isoton gegenüber Blutplasma gemacht wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, bei der die durchschnittliche Teilchengröße der Emulsion 0,2 bis 3,0 um beträgt.
10. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, die ferner ein Emulgierungsmittel, ein Tensid und/oder ein pH- Einstellungsmittel enthält.
11. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der CCK-Antagonist (a) der organischen Phase (i) einverleibt worden ist, und das Opioidanalgetikum (b) der hydrophilen Phase (ii) einverleibt worden ist.
12. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das Verhältnis von Komponente (i) zu Komponente (ii) im Bereich von 10 : 1 bis 1 : 5 liegt, bezogen auf das Gewicht.
13. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das Verhältnis von Komponente (a) zu Komponente (b) im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 40 liegt, bezogen auf das Gewicht.
14. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der CCK-Antagonist (a) ausgewählt ist aus:
3S-(-)-(1,3-Dihydro-3-(2-indolcarbonylamino)-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;
3R-3-(N'-3-Methylphenyl)ureido)-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on;
N-[1,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3- yl]-N'-[3-(1,2,4-oxodiazol-5-on)phenyl]harnstoff;
(-)-N-[2,3-Dihydro-5-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)-1-methyl-2- oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-N'-[indan-5-yl]harnstoff und [N-[(3R)-5-(3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)-2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-N-(3-methylphenyl)harnstoff].
15. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das Opioid (b) ausgewählt ist aus Morphin, Codein oder einem Salz davon sowie 14-Hydroxymorphinan- Opioidanalgetika und Salzen davon.
16. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche als feste Formulierung, injizierbare Emulsion, Zäpfchen oder Tabletten.
17. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Einzeldosisform, die zur Abgabe von 0,5 bis 300 mg CCK-Antagonist pro Tag an einen Patienten geeignet ist, der dessen bedarf.
18. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 17 in Einzeldosisform, die zur oralen Verabreichung oder zur Verwendung als Zäpfchen zur Abgabe von 1 bis 100 mg CCK-Antagonist pro Tag an einen Patienten geeignet ist, der dessen bedarf.
19. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 17 in Einzeldosisform, die zur intravenösen Verabreichung zur Abgabe von 1 bis 300 mg CCK-Antagonist pro Tag an einen Patienten geeignet ist, der dessen bedarf.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050192220A1 (en) * 2001-02-05 2005-09-01 Gevys Pharmaceuticas Ltd. Composition and method for potentiating drugs
GB0208129D0 (en) * 2002-04-09 2002-05-22 Ml Lab Plc Method of treatment
US6713470B2 (en) * 2002-01-22 2004-03-30 Ml Laboratories Plc Method of treatment
GB0201367D0 (en) * 2002-01-22 2002-03-13 Ml Lab Plc Composition
GB0207091D0 (en) * 2002-03-26 2002-05-08 Ml Lab Plc Method of treatment
ITRM20020194A1 (it) 2002-04-09 2003-10-09 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione utile per aumentare la concentrazione e la motilita' degli spermatozoi e migliorarne la morfologia nell'uomo.
GB0213198D0 (en) * 2002-06-10 2002-07-17 Ml Lab Plc Method of treatment
WO2005007114A2 (en) * 2003-07-14 2005-01-27 Creagri, Inc. Method of treating diabetes type ii
JP2007509115A (ja) * 2003-10-21 2007-04-12 ソセイ・アール・アンド・ディー・リミテッド オピエートの増強のための非オピエートの使用
US20090286832A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Kiichiro Nabeta Narcotic emulsion formulations for treatment of surgical pain
FR2934955B1 (fr) 2008-08-14 2011-07-08 Commissariat Energie Atomique Encapsulation d'agents therapeutiques lipophiles ou amphiphiles dans des nanoemulsions
FR2934953B1 (fr) * 2008-08-14 2011-01-21 Commissariat Energie Atomique Nanoemulsions de nanocristaux
FR2934954B1 (fr) 2008-08-14 2011-07-22 Commissariat Energie Atomique Emulsion fluorescente de vert d'indocyanine
GB0818473D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Probio Nutraceuticals As Composition
BRPI1007399A2 (pt) 2009-02-26 2015-08-25 Teikoku Pharma Usa Inc Formulações de emulsão narcótica para o tratamento de dor de câncer
GB201006200D0 (en) * 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
GB201006175D0 (en) * 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1564039A (en) * 1976-12-09 1980-04-02 Berger F Analgesic compositions comprising dextropropoxyphene and benzodiazepines
NZ212436A (en) * 1984-06-25 1989-04-26 Rotta Research Lab D,l-glutamic and d,l-aspartic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US4797286A (en) * 1985-11-12 1989-01-10 Eli Lilly And Company Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations
CA2013755C (en) * 1989-04-05 1993-11-30 Simon Benita Medicinal emulsions

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