DE69808901T2 - 2-oxo-1-azetidinsulfonicsaure- derivative als potent ss-lactamase hemmer - Google Patents

2-oxo-1-azetidinsulfonicsaure- derivative als potent ss-lactamase hemmer

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G. Micetich
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L. Setti
Rajeshwar Singh
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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung bezieht sich auf neue 2-Oxo-1- azetidinsulfonsäurederivate, welche in Kombination mit β- Lactam-Antibiotika hilfreich sind, um deren Wirkung bei durch β-Lactamase produzierende Bakterien verursachten Infektionen zu erhöhen.
  • Von den kommerziell erhältlichen β-Lactam-Antibiotika sind Penicilline und Cephalosporine am besten bekannt und werden häufig verwendet. Obwohl vielfältig als ein geeignetes chemotherapeutisches Mittel verwendet, war die enzymatische Inaktivierung von antimikrobiellen β-Lactammitteln ein Hindernis für die Behandlung von Infektionen, solange diese Mittel verwendet wurden. Die Erzeugung von Enzymen, welche die β-Lactamhaltigen antimikrobiellen Mittel - Penicilline und Cephalosporine - abbauen, ist ein wichtiger Mechanismus der baktierellen Resistenz, wodurch verursacht wird, dass das Antibiotikum seine antimikrobielle Wirksamkeit verliert. Ein neuer Ansatz diesen bakteriellen Enzymen entgegenzuwirken, ist die Verabreichung eines antimikrobiellen β-Lactammittels zusammen mit einem Enzyminhibitor. Falls ein β-Lactamaseinhibitor in Kombination mit einem β-Lactam-Antibiotikum verwendet wird, kann es die antibakterielle Wirkung des Antibiotikums gegen bestimmte Mikroorganismen erhöhen oder verstärken.
  • Die vorliegende Erfindung stellt bestimmte neue 2-Oxo-1- azetidinsulfonsäurederivate zur Verfügung, welche wirkungsvolle Inhibitoren von bakteriellen β-Lactamasen, insbesondere von Klasse C β-Lactamasen (Cephalosporinasen) sind. Aztreonam (US-Patent 4 775 670) ist ein bekanntes Monobactam-Antibiotikum. Verschiedene Veröffentlichungen [(z. B. Antimicrobial Agents of Chemotherapy, Band 22, Seiten 414-420, 1982; Chemotherapy, Band 30, Seiten 398- 407 (1984); J. Antibiotics, Band 35, Nr. 5, Seiten 589- 593 (1982); J. Antibiotics, Band 43, Nr. 4, Seiten 403- 410 (1990)] schlugen vor, dass Aztreonam β-Lactamase inhibierende Eigenschaften aufweist.
  • Als Hintergrund für die Erfindung wird festgestellt, dass EP 204207, EP 484881, US 5318963, US 5006650 und WO 88/06587 alle geeignete β-Lactamaseantibiotika beschreiben.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue und neuartige 2-Oxo-azetidinsulfonsäurederivate mit β-Lactamase inhibierender Wirksamkeit, insbesondere gegen Klasse C β- Lactamasen (Cephalosporinase), zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem erfindungsgemäßen β- Lactamaseinhibitor in Kombination mit einem β-Lactam- Antibiotikum und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Streckmittel zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist eine zusätzliche Aufgabe der Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Behandlung von durch Klasse C β- Lactamase (Cephalosporinase) produzierende Bakterien verursachte bakterielle Infektionen in Säugetieren, insbesondere in Menschen, zur Verfügung zu stellen.
  • Demgemäß stellt diese Erfindung neue 2-Oxo-1- Azetidinsulfonsäurederivate mit der Formel (I)
  • und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon zur Verfügung,
  • wobei
  • R&sub1; ein heterocyclischer Fünfring ist, und R&sub2; aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist:
  • Die Verbindung (h) nach Anspruch 1;
  • wobei M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables salzbildendes, nichttoxisches Kation ist.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass die Oximinogruppe, d. h. =N-OR&sub2; in der Formel (I), während sie in der Antiorientierung ist, eine hervorragende Synergie mit einem β-Lactam-Antibiotikum gegen Klasse C β- Lactamase (Cephalosporinase) produzierende Mikroorganismen zur Verfügung stellt. Insbesondere zeigen sie eine deutlich hervorragende Synergie in Kombination mit Cephalosporinen (z. B. Ceftazidim) gegen Pseudomonas aeruginosa.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben außerdem festgestellt, dass die inhibierende Wirksamkeit gegen isolierte β-Lactamase (z. B. Cephalosporinase von P. aeruginosa 46012) und die Synergie mit einem β-Lactam- Antibiotikum, z. B. Ceftazidim, stark durch die Art des durch R&sub1; dargestellten heterocyclischen Rings und die Art des durch R&sub2; dargestellten Substituenten in dem Oximfragment beeinflusst wird.
  • Folglich ist Thienyl der bevorzugte heterocyclische 5-Ring als R&sub1;, und Hydroxypyridon, einschließlich N-Hydroxypyridon, ist der bevorzugte heterocyclische 6-Ring [über eine Seitenkette an das Sauerstoffatom angehangen; Punkte (a) bis (g)] als eine der durch R&sub2; dargestellten Bestandteile.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die β-Lactamase-Inhibitoren dieser Erfindung sind die Verbindungen mit der Formel (I)
  • Die erfindungsgemäßen β-Lactamase-Inhibitoren sind wirkungsvoll in der Verstärkung der antimikrobiellen Wirksamkeit von β-Lactam-Antibiotika, falls sie in Kombination verwendet werden, um ein an einer durch ein β- Lactamase produzierenden Mikroorganismus verursachten bakteriellen Infektion leidendes Säugetier zu behandeln. Beispiele von Antibiotika, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind üblicherweise verwendete Penicilline wie etwa Amoxicillin, Ampicillin, Azlocillin, Mezlocillin, Apalcillin, Hetacillin, Bacampicillin, Carbenicillin, Sulbenicillin, Ticarcillin, Piperacillin, Mecillinam, Pivmecillinam, Methicillin, Ciclacillin, Talampicillin, Aspoxicillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Naficillin, Pivampicillin; üblicherweise verwendete Cephalosporine wie etwa Cephalothin, Cephaloridin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefarmandol, Cefazolin, Cephalexin, Cephradin, Cefuroxim, Cefoxitin, Cephacetril, Cefotiam, Cefotaxim, Cefsulodin, Cefoperazon, Ceftizoxim, Cefmenoxim, Cefmetazol, Cephaloglycin, Cefonicid, Cefodizim, Cefpirom, Cetazidim, Ceftriaxon, Cefpiramid, Cefbuperazon, Cefozopran, Cefepim, Cefoselis, Cefluprenam, Cefuzonam, Cefpimizol, Cefcidin, Cefixim, Ceftibuten, Cefdinir, Cefpodoximproxetil, Cefterampivoxil, Cefetametpivoxil, Cefcapenpivoxil, Cefditorenpivoxil; herkömmlich verwendete Carbapenem Antibiotika wie etwa Imipenem, Meropenem, Biapenem, Panipenem und Ähnlichen; üblicherweise verwendete Monobactame wie etwa Aztreonam und Carumonam sowie Salze davon.
  • Ferner können die erfindungsgemäßen β-Lactamaseinhibitoren in Kombination mit einem weiteren β-Lactamaseinhibitor verwendet werden, um die antimikrobielle Wirksamkeit jedes der vorher erwähnten β-Lactam-Antibiotika zu erhöhen. Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen Inhibitoren mit einer Piperacillin/Tazobactamkombination; Ampicillin/Sulbactamkombination; Amoxycillin/Clavulansäurekombination; Ticarcillin/Clavulansäurekombination; Cefoperazon/Sulbactamkombination und Ähnlichem kombiniert werden.
  • Das R&sub1; in der Formel (I) wird aus der Gruppe bestehend aus einem heterocyclischen 5-Ring, der 1 bis 4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus der aus O, S und N bestehenden Gruppe enthält; oder R&sub1; wird aus N-Methyl-2-pyrrolyl und 2- Amino-4-thiazolyl ausgewählt.
  • Bevorzugte heterocyclische Ringe sind:
  • Bevorzugt ist R&sub1; in der Formel (I) Thienyl und 2-Amino-4- Thiazolyl; noch mehr bevorzugt ist R&sub1; Thienyl.
  • R&sub2; in der Formel (I) wird aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt:
  • Die Verbindung wobei R&sub2;
  • und R&sub1; 2-Thienyl ist, ist ebenfalls bevorzugt.
  • Beispiele für durch "Y" dargestellte heterocyclische zweiwertige 5-Gruppen schließen zweiwertige Formen von Oxadiazolen, Isoxazolen, Isothiazolen, Thiazolen und Thiadiazolen ein.
  • Beispiele für die durch M in der Formel (I) dargestellten Gruppen zur Bildung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes schließen anorganische basische Salze, Ammoniumsalze, organische basische Salze, basische Aminosäuresalze ein. Anorganische Basen, welche die anorganischen basischen Salze bilden können, schließen Alkalimetalle (z. B. Natrium, Kalium, Lithium) und Erdalkalimetalle (z. B. Calcium, Magnesium) ein; organische Basen, welche die organischen basischen Salze bilden können, schließen Cyclohexylamin, Benzylamin, Octylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Diethylamin, Triethylamin, Procain, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, N-Methylmorpholin ein; basische Aminosäuren, welche die basischen Aminosäuresalze bilden können, schließen Lysin, Arginin, Ornithin und Histidin ein.
  • Wie vom Fachmann verstanden wird, können die Verbindungen der Formel (I), welche ein saueres Wasserstoffatom anders als die SO&sub3;H-Gruppe an der N-1-Position haben, ein Salz mit den früher erwähnten basischen Gruppen bilden. Derartige Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Basen sind in die Erfindung eingeschlossen.
  • Falls überdies M in der Formel (I) Wasserstoff ist, kann es ein Zwitterion durch Interaktion mit einem in dem Molekül der Formel (I) vorhandenen basischen Stickstoffatom bilden.
  • Eine Vielzahl von herkömmlicherweise im Bereich der β- Lactame verwendeten Schutzgruppen zum Schutz der unter den Punkten (a) bis (g) vorhandenen OH-Gruppen kann verwendet werden. Während es schwierig ist zu bestimmen, welche Wasserstoff-Schutzgruppe verwendet werden sollte, ist das Haupterfordernis für eine derartige Gruppe, dass sie ohne Spaltung des β-Lactamringes entfernt werden kann, und die Schutzgruppe muss unter den Reaktionsbedingungen ausreichend stabil sein, um einen einfachen Zugang zu der Verbindung der Formel (I) zu ermöglichen. Beispiele für die üblicherweise am meisten verwendeten Hydroxy-Schutzgruppen sind: Diphenylmethyl, 4-Methoxybenzyl, Allyl usw.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel (I) können unter Verwendung einer Vielzahl von gut bekannten, wie im Folgenden gezeigten Verfahren hergestellt werden: Verfahren A Verfahren B Verfahren C Verfahren D Verfahren E
  • Jedes Verfahren verwendet als Ausgangsmaterial das bekannte Azetidin der Formel
  • Azetidine der Formel (III) sind in der Literatur gut bekannt; siehe z. B. die Patentanmeldung aus dem Vereinigten Königreich Nr. 2 071 650, veröffentlicht am 23. September 1981; J. Org. Chem., Band 47, Seiten 5160-5167, 1982.
  • In einem bevorzugten Verfahren können die Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion von Azetidinen der Formel (III) mit Verbindungen der Formel
  • in der Gegenwart eines Kopplungsmittels hergestellt werden. R&sub1; und R&sub2; haben die gleiche Bedeutung wie vorher beschrieben. Es ist bevorzugt, zunächst die Verbindung der Formel (III) mit einem Basenäquivalent, z. B. Tributylamin oder Thioctylamin oder Natriumhydrogencarbonat zu behandeln. Bevorzugt wird die Reaktion in der Anwesenheit einer Substanz, welche ein reaktives Intermediat in situ bilden kann, wie etwa H-Hydroxybenzotriazol, und einem Katalysator, wie etwa Dimethylaminopyridin, unter Verwendung eines Kopplungsmittels, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Beispielhafte Lösungsmittel, welche für die Reaktion verwendet werden können, sind Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Mischungen davon.
  • Die Reaktion einer Säure der Formel (II) oder eines Salzes davon, und eines (3S)-3-Amino-2-oxo-1- azetidinsulfonsäuresalzes der Formel (III) schreitet am einfachsten voran, wenn die Säure der Formel (II) in aktivierter Form ist. Aktivierte Formen von Carbonsäuren sind im Stand der Technik gut bekannt und schließen Säurehalogenide, Säureanhydride (einschließlich gemischter Säureanhydride), aktivierte Säureamide und aktivierte Säureester ein.
  • Um genauer zu sein sind derartige reaktive Derivate:
    • (a) Säureanhydride:
  • Die Säureanhydride enthalten unter anderem gemischte Anhydride mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure; gemischte Anhydride mit einer Monoalkylcarbonsäure; gemischte Anhydride mit einer aliphatischen Carbonsäure, z. B. Essigsäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isopentansäure, Trichloressigsäure; gemischte Anhydride mit einer aromatischen Carbonsäure, z. B. Benzoesäure; gemischte Anhydride mit einer substituierten Phosphorsäure, z. B. Dialkoxyphosphorsäure, Dibenzyloxyphosphorsäure, Diphenoxyphosphorsäure; gemischte Anhydride mit einer substutierten Phosphinsäure, z. B. Diphenylphosphinsäure, Dialkylphosphinsäure; gemischte Anhydride mit schwefeliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure und die symmetrischen Säureanhydride.
    • (b) Aktivierte Amide:
  • Die aktivierten Amide enthalten Amide mit Pyrazol, Imidazol, 4-substituierten Imidazolen, Dimethylpyrazol, Triazol, Benzotriazol, Tetrazol usw.
    • (c) Aktivierte Ester:
  • Die aktivierten Ester enthalten unter anderem solche Ester wie Methyl-, Ethyl-, Methoxymethyl-, Propargyl-, 4- Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Pryanyl-, Pyridyl-, Piperidyl- und 8-Chinolylthioester. Zusätzliche Beispiele für aktivierte Ester sind Ester mit einer N-Hydroxyverbindung, z. B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1- Hydroxy-2(1H)pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N- Hydroxyphtyalimid, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, 1-Hydroxy-6- chlor-1H-benzotriazol, 1,1'-Bis[6- triforomethyl)benzotriazolyl]oxlat (BTBO) N-Ethoxycarbonyl- 2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, und Ähnliche.
  • Geeignete reaktive Derivate von organischen Carbonsäuren werden aus den vorher Erwähnten in Abhängigkeit der verwendeten Säure ausgewählt. Falls eine freie Säure als das acylierende Mittel verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Anwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt. Beispiele für das Kondensationsmittel sind N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexy-N'- morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4- diethylaminocyclohexyl)carbodiimid und N-Ethyl-N'-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid.
  • Die Acylierungsreaktion wird gewöhnlicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel schließt Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylforamid, Pyridin und andere herkömmliche zu der Reaktion inerte organische Lösungsmittel ein.
  • Die Acylierungsreaktion kann in der Gegenwart einer anorganischen Base wie etwa Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat oder einer organischen Base wie etwa Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N- Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Dialkylanilin, N,N- Dialkylbenzylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.4]undecen-7, Tetra-n- Butylammoniumhydroxid durchgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlicherweise unter Kühlung bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Amide der Formel (V), welche aus der Kopplung der Säure IV (oder eines Salzes davon) und eines (3S)-3-amino-2-oxo- 1-azetidinsulfonsäuresalzes der Formel (III) resultieren, können zu dem korrespondierenden Ketoamid der Formel VI (Verfahren B) oxidiert werden. Eine große Vielzahl von Oxidationstechniken können verwendet werden, z. B. Kaliumnitrosodisulfonat in Wasser (oder einem gemischten wässrigen Lösungsmittel), Selendioxid in Dioxan; Verwendung von Metallkatalysatoren in der Gegenwart eines geeigneten Cooxidationsmittels.
  • Alternativ kann das Ketoamid (VI) (Verfahren C) durch Kopplung der Ketosäure (VII) mit (3S)-3-amino-2-oxo-1- azetidinsulfonsäure der Formel III (oder eines Salzes davon) hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch die Reaktion eines Ketoamids (VI) (Verfahren B oder C) mit der Formel
  • mit einem Hydroxylaminderivat (oder einem Salz davon) der Formel
  • R&sub2;-O-NH&sub2; (IX)
  • hergestellt werden, wobei R&sub1; und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie vorher beschrieben haben.
  • Alternativ kann das Ketoamid (VI) mit Hydroxylaminhydrochlorid reagieren, um das Hydroxyiminoderivat (VIII)(Verfahren D) zur Verfügung zu stellen. Bei Kopplung der Hydroxyiminoderivate der Formel (VIII)
  • mit dem Alkohol (R&sub2;-OH,X) unter Mitsunobubedingungen (PPh&sub3;/DEAD/THF) werden die Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung stellen. R2 hat die gleiche Bedeutung wie vorher beschrieben.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) durch Reaktionen der Hydroxyiminoderivate (VIII)(Verfahren E) mit einer Verbindung der Formel R&sub2;-X (XI) wobei X eine austretende Gruppe wie etwa Halogen, Trifluoracetat, Alkylsulfonat, Arylsulfonat oder andere aktivierte Ester oder Alkohole ist, hergestellt werden.
  • Wobei R&sub2; hierin vorher definiert wurde.
  • Die Verbindungen der Formel (I), welche eine Sulfogruppe (SO&sub3;H) an der N-1-Position haben, können im Allgemeinen mit einer Base reagieren, um ein Salz davon zu bilden. Daher kann die Verbindung (I) in der Form eines Salzes gewonnen werden, und ein derartiges Salz kann in die freie Form oder in ein anderes Salz umgewandelt werden. Und die Verbindung (I), erhalten in der freien Form, kann in ein Salz umgewandelt werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die Verbindung (I) in einer pharmazeutisch akzeptablen Salzform. Für die Umwandlung der in der Salzform erhaltenen Verbindung in die freie Form, kann das Verfahren unter Verwendung einer Säure verwendet werden. Verwendbare Säuren hängen von der Art der Schutzgruppe und anderen Faktoren ab. Die Säuren enthalten zum Beispiel unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure. Ebenfalls können saure Ionenaustauscherharze verwendet werden. Verwendbare Lösungsmittel enthalten hydrophile organische Lösungsmittel wie etwa Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser und gemischte Lösungsmittel davon.
  • Verbindungen der Formel (II) sind neuartige Verbindungen, und bilden als solche einen integralen Bestandteil dieser Erfindung. Die Verbindungen der Formel (II) können durch Reaktion eines Intermediats der Formel (XII)
  • mit dem Alkohol R&sub2;-OH (X) unter Standard- Mitsunobubedingungen hergestellt werden. (PPH&sub3;/DEAD/THF; D. L. Hughes, The Mitsunobu Reactions in Organic Reactions; P. Beak et al., Eds.; John Wiley & Sons, Inc.; New York, vol. 42, pp. 335-656, 1992)
  • R&sub1; hat die gleiche Definition wie vorher definiert. R&sub3; ist eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe. Die Schutzgruppen für die Carboxylgruppe enthalten alle im Allgemeinen im Gebiet der β-Lactamverbindungen und der organischen Chemie als Carboxylschutzgruppen verwendbaren Gruppen z. B. unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, t-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Trityl, 2,2,2-Trichlorethyl, β-Iodethyl, t-Butyldimethylsilyl, Dimethylsilyl, Acetylmethyl.
  • Die Auswahl der Schutzgruppe sollte derart sein, dass sie am Ende der vorher beschriebenen Reaktionsabfolge von der Carboxylgruppe unter Bedingungen abgespalten werden kann, die nicht den Rest des Moleküls beeinträchtigen. Bevorzugte Schutzgruppen sind Methyl, Ethyl, Allyl.
  • Die Entfernung der Schutzgruppen R&sub3; kann durch selektive Anwendung eines per se bekannten Verfahrens, wie etwa des Verfahrens, welches die Verwendung einer Säure beinhaltet, einem, welches eine Base verwendet und dem Verfahren, welches die Verwendung von Palladiumtetrakis beinhaltet, durchgeführt werden. Das Verfahren, welches die Verwendung einer Säure enthält, verwendet, gemäß der Art der Schutzgruppe und anderer Bedingungen, anorganische Säure wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure; organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, sauere Ionenaustauschersalze usw. Das Verfahren, welches die Verwendung einer Base enthält, verwendet, gemäß der Art der Schutzgruppe und anderer Bedingungen, anorganische Basen wie etwa Hydroxide oder Carbonate von Alkalimetallen (z. B. Natrium, Kalium usw.) oder Erdalkalimetallen (z. B. Calcium, Magnesium usw.) oder organische Basen wie etwa Metallalkoxide, organische Amine, quarternäre Ammoniumsalze oder basische Ionenaustauschersalze usw.
  • Die Reaktionstemperatur ist etwa 0 bis 80ºC, mehr bevorzugt etwa 10º bis 40ºC. Die Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als das Lösungsmittel werden organische Lösungsmittel wie etwa Ether (wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether), Ester (z. B. Ethylacetat, Ethylformiat), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Methylenchlorid), Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol) und Amide (z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid) und eine Mischung davon verwendet.
  • Alternativ können die Intermediate der Formel (II) durch Reaktion der Verbindung (XII) mit einer Verbindung der Formel R&sub2;-X (XI) hergestellt werden, wobei X eine austretende Gruppe wie etwa Halogen, Trifluoracetat, Alkylsulfonat, Arylsulfonat oder aktivierte Ester von Alkoholen ist.
  • R&sub2; hat die gleiche Bedeutung wie vorher definiert.
  • In einem anderen Ansatz kann das Intermediat (II) durch Reaktion einer Ketosäureverbindung der Formel (VII) mit einem Hydroxylaminderivat (oder seinem Salz) der Formel R&sub2;-O-NH&sub2; (IX) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden; siehe z. B. EP 0251,299 (Kaken); Tokkai Hei 6-263766 (Kyorin, 20. Sept. 1994).
  • Die für die Entfernung der in den Punkten (a) bis (g) vorhandenen Hydroxyschutzgruppe im letzten Schritt der Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwendbaren Säuren sind Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ähnliche. Falls die Säure in einem flüssigen Zustand verwendet wird, kann sie ebenfalls als ein Lösungsmittel verwendet werden, oder ein organisches Lösungsmittel kann als ein zusätzliches Lösungsmittel verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind nicht weiter beschränkt, soweit sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Anisol, Trifluorethanol, Dichlormethan und ähnliche Lösungsmittel.
  • Die erfindungsgemäßen 2-Oxo-1-azetidinsulfonsäurederivate mit der Formel (I), in welchen M Wasserstoff ist, können durch im Stand der Technik gut bekannte Standardverfahren wie etwa Kristallisierung und Chromatographie über Silicagel oder eine HP-20-Säule gereinigt werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl alle möglichen Stereoisomere als auch deren racemische oder optisch aktiven Mischungen.
  • Typische Solvate der Verbindungen der Formel (I) können Wasser als Kristallisationswasser und wassermischbare Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Aceton oder Acetonitril enthalten. Verbindungen, welche durch ein Verfahren wie etwa Lyophilisation oder Kristallisation aus wasserhaltigen Lösungsmitteln erzeugte verschiedene Mengen von Wasser enthalten, sind ebenfalls in dem Schutzumfang dieser Erfindung enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen β-Lactamaseinhibitoren der Formel (I) sind sauer und sie werden mit basischen Mitteln Salze bilden. Es ist notwendig, ein pharmazeutisch akzeptables nichttoxisches Salz zu verwenden. Falls jedoch M Wasserstoff ist und falls ein saueres Wasserstoff in dem R&sub2;-Rest, wie beispielsweise bei N-OH ist, ist die Verbindung der Formel (I) zweibasisch und kann zweiwertige Salze bilden. In dem letzteren Fall können die zwei kationischen Gegenionen die Gleichen oder unterschiedlich sein. Salze der Verbindungen der Formel (I) können durch in der Literatur zu β-Lactamen bekannten Standardverfahren hergestellt werden. Typischerweise beinhaltet dies das Zusammenbringen der saueren und basischen Bestandteile in einem geeigneten stöchiometrischen Verhältnis in einem inerten Lösungsmittelsystem, welches nach Eignung wässrig, nichtwässrig oder teilweise wässrig sein kann.
  • Bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Natrium, Kalium und Calcium.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, sind Inhibitoren der bakteriellen β-Lactamasen, insbesondere von Cephalosporinasen (Klasse C Enzyme) und sie erhöhen die antibakterielle Wirkung von β-Lactamase empfindlichen β- Lactam-Antibiotika, d. h. sie erhöhen die Wirkung des Antibiotikums gegen durch β-Lactamase (Cephalosporinase) produzierende Mikroorganismen verursachte Infektionen, insbesondere z. B. Pseudomonas aeruginosa. Dies macht die Verbindungen der Formel (I), und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, für die zusätzliche Verabreichung mit β-Lactam-Antibiotika bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugetieren, insbesondere Menschen, einsetzbar. Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen kann die Verbindung der Formel (I) oder das Salz mit dem β-Lactam-Antibiotikum gemischt werden, und die zwei Mittel dadurch gleichzeitig verabreicht werden. Alternativ kann die Verbindung der Formel (I) oder das Salz als ein getrenntes Mittel während der Dauer der Behandlung mit dem Antibiotikum verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf die herkömmlichen Wege verabreicht werden. Zum Beispiel parenteral, z. B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, intramuskulär, subkutan, intraperetonal; wobei intravenöse Injektion oder Infusion bevorzugt ist. Die Dosierung hängt von dem Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg ab.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, als den Wirkstoff gemischt mit einem β-Lactam-Antibiotikum, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträgern und/oder Trägern enthalten.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eine Verbindung der Formel (I), gemischt mit einem β-Lactam-Antibiotikum zusammen mit einem salzbildenden basischen Mittel, z. B. NaHCO oder Na&sub2;CO&sub3;, in einem angemessenen Verhältnis enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden gewöhnlicherweise durch die folgenden herkömmlichen Verfahren hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht. Zum Beispiel können Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion einen Träger, z. B. steriles Wasser enthalten, oder sie können bevorzugt in der Form einer sterilen, wässrigen isotonischen Kochsalzlösung sein.
  • Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit dem Wirkstoff und dem Antibiotikum einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z. B. Propylenglycol.
  • Für die orale Verabreichungsweise kann eine erfindungsgemäßen Verbindung in der Form von Tabletten, Kapseln, Körnern, Pudern, Pillen, Pastillen, Sirupen, Elixieren, Suspensionen und Ähnlichem, in Übereinstimmung mit der üblichen pharmazeutischen Praxis verwendet werden. Die oralen Formen können zusammen mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff und einem β-Lactam-Antibiotikum Streckmittel enthalten, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleitmittel, z. B. Silica, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel z. B. Stärke, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Disaggregationsmittel, z. B. eine Stärke, Algininsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolate, aufschäumende Mischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Befeuchtungsmittel, z. B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate und in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete pharmakologisch inaktive Substanzen.
  • Wie bereits erwähnt, stellt das Oxyiminofragment, d. h. =N-OR&sub2; in der Formel (I) in seiner "Anti"-Orientierung eine hervorragende Synergie mit einem β-Lactam-Antibiotikum gegen Klasse C β-Lactamase (Cephalosporinase) produzierende Mikroorganismen, insbesondere P. aeruginosa, zur Verfügung. Folglich enthält diese Erfindung nur die Verbindungen mit der Formel (I), in welchen die Oxyiminogruppe (=N-OR&sub2;), wie in (I) gezeigt, spezifisch in der "Anti"-Orientierung ist. Ferner wird die inhibierende Wirksamkeit gegen die isolierte β-Lactamase (z. B. Cephalosporinase von P. aeruginosa 46012) und die Synergie mit einem β-Lactam- Antibiotikum stark durch die Art des durch R&sub1; dargestellten heterocyclischen Ringes und die Art des Substituenten in dem durch R&sub2; dargestellten Oximfragment beeinflusst.
  • Folglich sind Thienyl und 2-Amino-4-Thiazolyl die bevorzugten heterocyclischen 5-Ringe als R&sub1;, und Hydroxypyridon einschließlich N-Hydroxypyridon, wie dargestellt durch
  • ist der bevorzugte heterocyclische 6-Ring als einer der durch R&sub2; dargestellten Bestandteile. Falls ferner in der vorherigen Formel X N-OH ist, können die Verbindungen der Formel (I) die folgende Keto- und Enoltautomerie haben; wobei die Ketoform die bevorzugte ist. Keto-Isomer Enol-Isomer
  • In den meisten Fällen wird die wirkungsvolle β-Lactamase inhibierende Dosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, eine tägliche Dosis oral im Bereich von etwa 1 bis etwa 500 mg/kg des Körpergewichts, und parenteral von etwa 1 bis etwa 500 mg/kg des Körpergewichts sein. Jedoch kann es in einigen Fällen notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieses Bereiches zu verwenden. Das Masseverhältnis des erfindungsgemäßen β-Lactamaseinhibitors und des β-Lactam- Antibiotikums mit dem es verabreicht wird, wird normalerweise im Bereich von 1 : 20 bis 20 : 1 sein.
    • UNTERSUCHUNG AUF ANTIBAKTERIELLE WIRKSAMKEIT:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Ceftazidim wurden auf ihre minimale inhibierende Konzentration (MIC) gegen die in Tabelle 3 aufgelisteten Bakterien gemäß der im Folgenden beschriebenen Nährbodenverdünnungsmethode getestet. Die MIC der Antibiotika (Ceftazidim) allein, die MIC von Ceftazidim in Kombination mit Vergleichsverbindungen, insbesondere Aztreonam (Vergleichsverbindung I), und die MIC mit den erfindungsgemäßen β-Lactamase-Inhibitoren (10 ug/ml) in Verbindung mit Ceftazidim, wurden mit den gleichen β- Lactamase produzierenden Bakterien bestimmt. Nach Inkubation in Müller-Hinton-Nährmedium (Difco) bei 37ºC für 18 h, wurde die Bakteriensuspension verdünnt und etwa 10&sup5; KBE/ml wurden zu dem wirkstoffhaltigen Müller-Hinton- Nährmedium in jeder Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen hinzugegeben. Die MIC wurden nach 18 h Inkubation bei 37ºC als die niedrigste Wirkstoffkombination bestimmt, weiche sichtbar das Wachstum der Bakterien inhibierte.
    • UNTERSUCHUNG ZUR β-LACTAMASE INHIBIERENDEN WIRKSAMKEIT:
  • Die inhibierende Wirksamkeit der vorliegenden Verbindung (β-Lactamase-Inhibitoren) gegen Cephalosporinase wurde durch die spektrofotometrische Geschwindigkeitsassay bei 490 nm und unter Verwendung von Nitrocefin als Substrat gemessen (J. Antimicrob. Chemother., vol. 28, pp. 775-776, 1991). Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 1
  • Die folgenden Beispiele werden zur Verfügung gestellt, um die Durchführbarkeit der vorliegenden Erfindung zu demonstrieren. Die Strukturen der Verbindungen wurden über den Syntheseweg und durch umfangreiche magnetische Hochfeldkernresonanzspektralverfahren ermittelt.
    • Herstellung der Verbindung 1 (Beispiel 1) Schritt 1 Ethyl(E)-2-(2-Thienyl)-2-(hydroxyimino)acetat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-Oxo-2-(2-thienyl)acetat (41 gm, 0,223 mol) in Ethanol (350 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (23,2 gm, 0,334 mol) gefolgt von Pyridin (21,6 ml, 0,267 mol) hinzugegeben und die Mischung wurde bei 40-45ºC über Nacht erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Es wurde Ethylacetat (120 ml) hinzugegeben und die Mischung auf 0ºC gekühlt; der präzipitierte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt (10 gm). Die Stammlösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand in Ether (400 ml) aufgenommen; es wurde für 35 min ein Strom von Chlorwasserstoffgas durch die Lösung gesprudelt und für 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der präzipitierte Feststoff durch Filtration gesammelt und gründlich mit Ether gewaschen, um eine zusätzliche Menge des Produkts zu ergeben. Das Ethyl(E)-2-(2-thienyl)-2-(hydroxyimino)acetat wurde als ein weisser kristalliner Feststoff (38 gm, 92% Ausbeute) erhalten.
    • Schritt 2 Ethyl(E)-2-(2-thienyl)-2-[(1,5-dibenzhydryloxy-2-pyridon-2- ylmethoxy)iminio]acetat
  • Eine Lösung von 1,5-Dibenzhydryloxy-2-hydroxymethyl-4- pyridon (EP 0251 299) (46,7 gm) in Dimethylformamid (200 ml) wurde langsam erwärmt bis die Lösung klar wurde. Nach Kühlung der Lösung auf Raumtemperatur wurden 19,0 gm Ethyl(E)-2-(2-thienyl)-2-(hydroxyimino)acetat und 25,0 gm Triphenylphosphin hinzugegeben. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (15 ml) hinzugegeben, und die Mischung reagierte für 2 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur. Das DMF wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen, nachfolgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, um 40 gm der vorher angegebenen Verbindung zu erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,30 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 5,00 (br, s, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,35 und 6,40 (25, 2H), 7,20-7,45 (m, 11H), 7,72 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,98 (d, 1H).
    • Schritt 3 (E)-2-(2-Thienyl)-2-{(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxy)imino}essigsäure
  • Eine Mischung von Ethyl(E)-2-(2-thienyl)-2-[(1,5- dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxy)iminio]acetat (aus Schritt 2, 17,74 gm) in Methanol (350 ml) und THF (75 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt bis die Reaktionsmischung klar wurde. Zu dieser Mischung wurde eine wässrige Lösung von NaOH (1,58 gm gelöst in 100 ml Wasser) tropfenweise über 20 min hinzugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (350 ml) verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure (3,5 ml konzentrierte HCl gelöst in 15 ml Wasser) unter kräftigem Rühren angesäuert. Bei pH 2-3 begann ein feiner, weisser Feststoff auszufallen. Zu der Mischung wurde Chloroform (500 ml) hinzugegeben und abgeschieden. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit CHCl&sub3; (2 · 200 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zur Trockenheit konzentriert. Der derartig erhaltene Feststoff wurde in Ether (100 ml) suspendiert, für 30 min gerührt, abfiltriert und gründlich mit Ether (2 · 30 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde über P&sub2;O&sub5; unter Vakuum getrocknet, um 17,5 gm des vorher erwähnten Produkts zu erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,96 (br, s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,37 und 6,40 (25, 2H), 7,20-7,50 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,95 (d, 1H).
    • Schritt 4 (3S)-trans-3-[(E)-2-(2-Thienyl)-2-{(1,5-(dibenzhydryloxy-4- pyridon-2-ylmethoxy)imino}acetamido]-4-methyl-2- oxoazetidin-1-sulfonsäure, Kaliumsalz
  • Eine Mischung aus (3S)-trans-3-Amino-4-methyl-2- oxoazetidin-2-sulfonsäure [1,37 gm, J. Org. Chem, 47, 5160, (1982)], (E)-2-(2-Thienyl)-2-{(1,5-dibenzhydryloxy-4- pyridon-2-ylmethoxy)imino}essigsäure (Schritt 3, 4,89 gm), DCC (1,73 gm) und 1-Hydroxybenzotriazol (1,13 gm) in DMF (50 ml) wurde unter N2 bei Raumtemperatur für 30 min gerührt, KHCO&sub3; (0,762 gm) wurde auf einmal hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck verdampft, um das DMF zu entfernen. Das Rohprodukt wurde in THF (50 ml) aufgenommen und auf -30ºC gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand (7,5 gm) wurde in 10 ml Methanol gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit Ether verdünnt. Der abgetrennte feine Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde abermals konzentriert, um einen Schaumstoff zu ergeben, welcher in einer minimalen Menge von Methanol gelöst und mit Ether verdünnt wurde. Der abgetrennte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet. Die Gesamtmasse des Produkts welches für den nächsten Schritt verwendet wurde war 6,0 gm.
    • Schritt 5 (3S)-trans-3-[(E)-2-(2-Thienyl)-2-{(1,5-(dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxy)imino}acetamido]-4-methyl-2- oxoazetidin-1-sulfonsäure
  • 25,0 gm von (3S)-trans-3-[(E)-2-(2-Thienyl)-2-{(1,5- dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxy)imino}acetamido]-4- methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure, Kaliumsalz (aus Schritt 4) wurde in 40 ml einer trockenen Mischung von Methylenchlorid und Anisol (1 : 1) aufgenommen und auf -10ºC gekühlt, Trifluoressigsäure (46 ml) wurde tropfenweise über 10 min hinzugegeben, eine zusätzliche Menge von Methylenchlorid (20 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung bei 10ºC für 2 h gerührt. Alle flüchtigen Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ether aufgeschlossen und das Lösungsmittel abgegossen. Der Rückstand wurde schließlich mit Ethylacetat aufgeschlossen und der abgeschiedene weisse Feststoff durch Filtration gesammelt. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Methanol-Wasser kristallisiert, um 8,0 gm der Zielverbindung als ein weisses Pulver zur Verfügung zu stellen, m.p. 170ºC (decomp.)
  • C, H Analyse: Berechnet: C, 40,67; H, 3,41; N, 11,86
  • Gefunden: C, 40,14; H, 3,46; N, 11,44
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,41 (d, 3H, J = 6,15 Hz), 3,78-3,82 (m, 1H), 4,49 (dd, 1H, J = 2,68 Hz und 8,25 Hz), 5,58 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H, J = 4,0 Hz und 5,0 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 1,0 Hz und 4,0 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 1,0 Hz und 5,0 Hz), 8,28 (s, 1H), 9,40 (d, J = 8,25 Hz).
    • Herstellung der Verbindung 14 (Beispiel 2) Schritt 1 Allyl(E)-2-(2-Thienyl)-[(5-benzhydryloxy-4-pyranon-2- ylmethoxy)imino]acetat
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von Allyl(E)-2-(2-thienyl)-2- (hydroxyimino)acetat (1,0 gm, 4,734 mmol), 5-Benzhydryloxy- 2-(hydroxymethyl)pyran-4-on (1,46 gm, 4,734 mmol) und Triphenylphosphin (1,24 gm, 4,734 mmol) in trockenem TFH (30 ml) unter Stickstoff, wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (820 ul, 5,208 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert, um das Rohprodukt als einen gelben Gummi (4,93 gm) zu erhalten. Das Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen gummiartigen Schaum mit 47% Ausbeute (1,11 gm) zu erhalten.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,15 (s, 1H); 8,01 (dd, 1H, J = 0,85 Hz und 5,0 Hz); 7,76 (dd, 1H, J = 1,0 Hz und 4,0 Hz); 7,23- 7,46 (m, 11H); 6,48 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 5,91-6,11 (m, 1H); 5,28-5,43 (m, 2H); 5,25 (s, 2H); 4,84 (d, 2H, J = 5,51 Hz)
    • Schritt 2 Natrium(E)-2-(2-Thienyl)-[(5-benzhydryloxy-4-pyranon-2- ylmethoxy)imino]acetat
  • Zu einer von Lösung aus Allyl(E)-2-(2-thienyl)-2-[(5- benhydryloxy-4-pyranon-2-ylmethoxy)imino]acetat (aus Schritt 1, Beispiel 2, 2,09 gm, 4,17 mmol) in einer Mischung aus Methylenchlorid und Ethylacetat (25 ml : 55 ml) wurde mit Natrium-2-Ethylhexanoat (693 mg, 4,17 mmol), Triphenylphosphin (109 mg, 0,417 mmol) und Pd(PPh&sub3;)&sub4; (193 mg, 0,167 mmol) behandelt und die Mischung bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert, mit einer Mischung aus Ether- Ethylacetat (1 : 1) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um einen weissen Feststoff (2,0 gm, 99% Ausbeute) zu ergeben.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8 : 10 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H, J = 0,9 Hz und 5,0 Hz); 7,61 (dd, 1H, J = 1,0 Hz und 4,0 Hz); 7,24- 7,45 (m, 10H); 7,10 (dd, 1H; J = 4,0 Hz und 5,0 Hz); 6,47 (s, 1H); 6,34 (s, 1H); 4,96 (s, 2H).
    • Schritt 3 (E)-2-(2-Thienyl)-2-[(5-benzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxy)imino]essigsäure
  • Eine Suspension von Natrium(E)-2-(2-Thienyl)-2-[(5- benzhydryloxy-4-pyranon-2-ylmethoxy)imino]acetat (aus Schritt 2, Beispiel 2, 1,07 gm, 2,07 mmol) in 30% NH&sub4;OH (25 ml) in einer Stahlbombe wurde bei 90ºC für 1 h erwärmt. Bei Kühlung auf Raumtemperatur wurde N&sub2;-Gas durchgesprudelt und die braune Lösung auf 0ºC gekühlt und der pH wurde mit 50%-iger HCl vorsichtig auf -2,0 eingestellt.
  • Der präzipitierte Feststoff wurde abfiltriert, nacheinander mit Wasser, Ethylacetat, Hexan gewaschen und getrocknet, um einen beigen Feststoff mit 60% Ausbeute (610 mg) zu ergeben.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,89 (dd, 1H, J = 0,8 und 5,0 Hz); 7,76 (dd, 1H, J = 1,0 und 4,0 Hz); 7,69 (s, 1H); 7,16-7,61 (m, 11H); 6,61 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,16 (s, 2H).
    • Schritt 4 (3S)-trans-3-[(E)-2-(2-Thienyl)-2-{5-benzhydryloxy-4- pyridon-2-ylmethoxy)imino}acetamido]4-methyl-2-oxoazetidin- 1-sulfonsäure, Kaliumsalz
  • Eine Mischung aus (3S)-trans-3-Amino-4-methyl-2- oxoazetidin-1-sulfonsäure, Kaliumsalz [373 mg, 1,71 mmol, J. Org. Chem., 47, 5160 (1982)], (E)-2-(2-Thienyl)-2-[(5- benzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxy)imino]essigsäure (Schritt 3, Beispiel 2, 656 mg, 1,425 mmol), DCC (294 mg, 1,425 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (193 mg, 1,425 mmol) in trockenem DMF (40 ml) wurde unter N&sub2; bei Raumtemperatur für 20 h gerührt, filtriert und das Filtrat zur Trockenheit unter reduziertem Druck getrocknet, um einen Gummi zu ergeben, welcher in einer Mischung aus Acetonitril-Wasser (7 : 3) gelöst und gefriergetrocknet wurde, um eine braune flockige Masse (1,21 gm) zu ergeben. Das Produkt wurde über eine HP-20-Säule unter Verwendung von Acetonitril-Wasser als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als einen hellbraunen, flockigen Feststoff mit 63% Ausbeute (590 mg) zu erhalten.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,34 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 8,12 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H, J = 1,0 Hz und 5, 0 Hz); 7,75 (dd, 1H, J = 1,0 Hz und 3,8 Hz); 7,21-7,52 (m, 11H); 7,06 (s, 1H); 6,76 (s, 1H); 5,37 (s, 2H); 4,47 (dd, 1H, J = 2,7 Hz und 8,3 Hz); 3,76-3,81 (m, 1H); 1,40 (d, 3H, J = 6,14 Hz).
    • Schritt 5 (3S)-trans-3-[(E)-2-(2-Thienyl)-2-{5-hydroxy-4-pyridon-2- ylmethoxy)imino}acetamido]-4-methyl-2-oxoazetidin-1- sulfonsäure, Kaliumsalz
  • Eine Suspension von (3S)-trans-3-[(E)-2-(2-Thienyl)-2-{5- benzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxy)imino}acetamido]4- methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure, Kaliumsalz (aus Schritt 4, Beispiel 2, 570 mg, 0,863 mmol) in trockenem Anisol (1 ml) bei -10ºC wurde mit Trifluoressigsäure (1,33 ml) behandelt und für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Gummi zu ergeben, welcher mit Diethylether gefolgt durch eine Mischung von Ethylacetat-Ether (5 : 1) pulverisiert wurde, um einen hellbraunen Feststoff (440 mg) zu ergeben. Nach Reinigung über eine HP-20-Säule unter Verwendung von Aceton-Wasser (1 : 10) als Elutionsmittel und Gefriertrocknen der entsprechenden Fraktionen, wurde die Titelverbindung als ein blassgelber, flockiger Feststoff erhalten, 226 mg (53% Ausbeute).
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,36 (br, s, 1H); 7,93 (dd, 1H, J = 0,9 Hz und 5,0 Hz); 7,77 (dd, 1H, J = 0,9 Hz und 4,0 Hz); 7,53 (br, s, 1H); 7,21 (dd, 1H, J = 4,0 Hz und 5,0 Hz); 6,46 (br, s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,49 (s, 1H); 3,81-3,86 (m, 1H); 1,41 (d, 3H, J = 6,2 Hz) Tabelle 2 ¹H NMR-Spektren einiger repräsentativer Verbindungen Tabelle 3 ANTIBAKTERIELLE WIRKSAMKEIT VON CEFTADIZIM MIT VERBINDUNGEN (β-LACTAMASE-INHIBITOR)

Claims (26)

1. Verbindung der Formel (I)
wobei
R&sub1; ein heterocyclischer Fünfring ist, der 1 bis 4 Heteroatome unabhängig ausgewählt aus O, S und N enthält;
oder R&sub1; aus N-Methyl-2-pyrrolyl und 2-Amino-4-thiazol ausgewählt ist.
R&sub2; ist aus der Gruppe ausgewählt, welche besteht aus:
Die Verbindung in der R&sub2;
und R&sub1; 2-Thienyl ist;
M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables salzbildendes, nichttoxisches Kation ist;
wobei der Oxyiminorest (=N-OR&sub2;) in der Formel (I) in der "Anti"-Orientierung ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; aus der aus Thienyl und 2-Amino-4-Thiazolyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub1; Thienyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; Hydroxypyridon und seine Derivate ist, wie durch die folgende Formel dargestellt:
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei, falls X N-OH ist, R&sub2; ein Keto- oder Enol-tautomeres Isomer ist, mit der Formel:
Keto-Isomer
Enol-Isomer
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R&sub2; ein Keto- tautomeres Isomer ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y aus der aus zweiwertigen Formen von Oxadiazolen, Thiadiazolen, Isoxazolen, Isothiazolen und Thiazolen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung veränderliche Mengen von Wasser enthält.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei die veränderlichen Mengen von Wasser aus der Lyophilisation oder Kristallisation resultieren.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet für die Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugetieren, welche die in Anspruch 1 beschriebene Verbindung, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet für die Behandlung von bakteriellen Infektionen, welche die Verbindung nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, ein β-Lactam-Antibiotikum und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
12. β-Lactamase-Inhibitor für ein Antibiotikum, das ein β-Lactam-Antibiotikum enthält, welches als einen Wirkstoff die in Anspruch 1 beschriebene Verbindung, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, umfasst.
13. Antibiotikum, das die in Anspruch 1 beschriebene Verbindung, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, und ein β-Lactam-Antibiotikum umfasst.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das β-Lactam-Antibiotikum aus der aus Penicillinen, Cephalosporinen, Carbapenemen und Monobactamen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Penicilline aus der aus Amoxicillin, Ampicillin, Azlocillin, Mezlocillin, Apalcillin, Hetacillin, Bacampicillin, Carbenicillin, Sulbenicillin, Ticarcillin, Piperacillin, Mecillinam, Pivmecillinam, Methicillin, Ciclacillin, Talampicillin, Aspoxicillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucoxacillin, Nafcillin und Pivampicillin bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Cephalosporine aus der aus Cephalothin, Cephaloridin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefamandol, Cefazolin, Cephalexin, Cephradin, Cefuroxim, Cefoxitin, Cephacetril, Cefotiam, Cefotaxim, Cefsulodin, Cefoperazon, Ceftizoxim, Cefmenoxim, Cefmetazol, Cephaloglycin, Cefonicid, Cefodizim, Cefpirom, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefpiramid, Cefbuperazon, Cefuzonam, Cefpimizol, Cefozopran, Cefepim, Cefoselis, Cefluprenam, Cefclidin, Cefixim, Ceftibuten, Cefdinir, Cefpoximproxetil, Cefterampivoxil, Cefetametpivoxil, Cefcapenpivoxil und Cefditorenpivoxil bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Carbapeneme aus der aus Imipenem, Meropenem, Biapenem und Panipenem bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und die Monobactame aus der aus Aztreonam und Carumonam bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung und ein β-Lactam-Antibiotikum in dem Masseverhältnisbereich von 1 : 20 bis 20 : 1 enthalten sind.
19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibition der β-Lactamase-Inaktivierung eines Antibiotikums, welches ein β-Lactam-Antibiotikum enthält.
20. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von bakteriellen Infektionen.
21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei ein β-Lactam- Antibiotikum und die Verbindung gleichzeitig verabreicht werden.
22. Verwendung nach Anspruch 20, wobei ein β-Lactam- Antibiotikum und die Verbindung getrennt verabreicht werden.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einer Mischung eines β-Lactamase-Inhibitors und eines β-Lactam- Antibiotikums umfasst.
24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei die Mischung aus der aus Piperacillin/Tazobactam, Ampicillin/Sulbactam, Amoxycillin/Clavulansäure, Ticarcillin/Clavulansäure und Cefoperazon/Sulbactam bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
25. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer bakteriellen Infektion, welche eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einer Mischung eines β- Lactamase-Inhibitors und, eines β-Lactam-Antibiotikums umfasst.
26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Mischung aus der aus Piperacillin/Tazobactam, Ampicillin/Sulbactam, Amoxycillin/Clavulansäure, Ticarcillin/Clavulansäure und Cefoperazon/Sulbactam bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
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