DE69734069T2

DE69734069T2 - Humanes wachstumshormon als hilfe gegen unterkühlung

Info

Publication number: DE69734069T2
Application number: DE69734069T
Authority: DE
Inventors: Nariyuki Hayashi
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1996-10-16
Filing date: 1997-10-16
Publication date: 2006-06-29
Anticipated expiration: 2017-10-17
Also published as: EP0955057A4; ATE302611T1; CA2268525C; EP0955057B1; AU4573497A; EP0955057A1; CA2268525A1; US6210697B1; WO1998016244A1; DE69734069D1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft eine unterstützende Verwendung eines Medikaments zum sicheren Durchführen einer Hypothermiebehandlung sowie ein Arzneimittel, das während der Behandlung verwendet werden soll. Genauer gesagt betrifft die Erfindung ein Medikament, das unterstützend zur Hemmung der Unterdrückung von Immunfunktionen oder dem Einsetzen von infektiösen Komplikationen bei einer milden Hypothermiebehandlung verwendet wird, die auf die Vorbeugung von cerebraler Durchblutungsstörung bei einem Patienten mit schwerer Gehirnverletzung abzielt.
HINTERGRUNDTECHNIK
Die Hypothermiebehandlung ist ein therapeutisches Verfahren, das durchgeführt wird, um eine irreversible Hirnnervenverletzung bei Unfällen oder Angiopathie zu verhindern, die dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Patient in einem anästhesierten Zustand mit einer Decke, die mit zirkulierendem kalten Wasser ausgestattet ist, abgekühlt wird, so dass die Temperatur des Rückenmarks und des zentralen Nervensystems über einen bestimmten Zeitraum ein wenig niedriger gehalten wird (cerebrale Temperatur = ca. 33°C). Die klinische Anwendung der Behandlung wurde etwa 1994 begonnen, nachdem die Wirksamkeit auf dem Gebiet der Tierversuchspharmakologie in der zweiten Hälfte der achtziger Jahre bestätigt worden war.
Seitdem wurde ein beträchtlicher Erfolg in Fällen von schweren Kopfverletzungen und Subarachnoidalblutung berichtet (Hayashi, N. et al.: J. Cereb. Blood Flow Metab. 15 (Ergänzung 1): S. 724, 1995, Maekawa, T. et al.: Minerva-Anesthesiol. 60 (10): 537–540, 1994).
Die Hypothermiebehandlung, auf die hierin Bezug genommen wird, unterscheidet sich gänzlich von einer einfachen Behandlung, die auf dem Gebiet der Thoraxchirurgie verwendet worden war, bei der die Temperatur des Gehirns einfach auf unter 30°C gesenkt wurde. Im Gegensatz dazu erbrachte die hierin beschriebene Hypothermiebehandlung nur nach den detaillierten Verfahren zur Kontrolle der cerebralen Temperatur, des Blutdrucks, der Atmung, des Hirndrucks oder ähnlichem; zur Vorbeugung von Stresserkrankungen oder Infektionserkrankungen befriedigende Ergebnisse; und Punkte, die während der Wiedererwärmung zu beachten sind, wurden aufgestellt (Hayashi, N. Hirayama, A.: Medical Postgraduates 31: 59–71, 1993).
Bei der Hypothermiebehandlung muss sehr genau auf eine besondere Schädigung des Immunschutzsystems eines lebenden Körpers, wenn die cerebrale Temperatur reduziert wurde, und die Immunsuppression auf Grund einer Gewebeverletzung oder ähnlichem, wenn die Temperatur niedrig gehalten wird, und während der Erwärmungszeit geachtet werden (Hayashi, N., „Cerebral Hypothemia" Sogo-Igaku, & Co., 29. Mai 1995, S. 53): Die Unterdrückung der Immunfunktion könnte zu einem Einsetzen von Infektionserkrankungen wie Lungenentzündung führen.
Es gibt bestimmte Maßnahmen, die derzeit ergriffen werden, um die Immunfunktion während der Hypothermiebehandlung aufrecht zu erhalten, z.B. die Verabreichung von L-Glutamin (Glumine^TM Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.), das als Energiequelle für T- oder B-Zellen dient (DeBiasse MA und Milmore DW: New Horizons 2 (2): 122–130, 1994); die Verabreichung von γ-Globulin oder Opsonin; oder die Induktion einer in-vivo-Synthese von Glutaminsäure durch elektrische Stimulierung von Skelettmuskeln (Souba W. W. et al., J. Parenteral and Enteral Nutrition 9 (5): 608–617, 1985), aber sie sind nicht ganz wirksam. Dementsprechend gibt es immer noch einige Fälle, bei denen refraktäre Lungenentzündung in Abwesenheit von ausreichenden Vorbeugungsmaßnahmen auftritt.
Das Ausmaß von Schädigungen der Gewebefunktionen während der Reduzierung/Erhöhung der cerebralen Temperatur, die möglicherweise eine Immunsuppression verursacht, soll abhängig von dem Bluthämoglobinspiegel oder der Nierenausscheidungsfunktion der Patienten variieren. Dementsprechend wird die Hypothermiebehandlung bei manchen Patienten, die eine Unterdrückung dieser Funktionen aufweisen, zum Beispiel bei einem Patienten mit einer Nierenerkrankung oder einem älteren Patient, auf Grund der vorstehend genannten Risiken kaum angewendet.
Es sind keine Medikamente bekannt, die eine Schädigung des Immunschutzsystems spezifisch für die Hypothermiebehandlung verhindern oder die geschädigte Immunfunktion wirksam verbessern. Die Hypothermiebehandlung konnte wegen der Infektionskrankheiten, die mit der Immunsuppression in Verbindung stehen, keine befriedigenden lebensrettenden Wirkungen erzielen und konnte nicht im großen Rahmen angewendet werden, ganz zu schweigen davon, dass sie erwartungsgemäß eine bedeutsame Wirkung bei der Lebensrettung und/oder der Verbesserung der Genesung von Patienten mit einer schweren Gehirnverletzung erzielt.
Die Verhinderung der Immunsuppression, die durch Hypothermie durch Verwendung von DTC (Diethyldithiocarbamat) verursacht wurde, konnte in Kaninchen gezeigt werden (Obminska-Dormoradzka et al., J. Vet. Med. B. 42, Nr. 1 (1995), S. 12–18).
Auf der anderen Seite wurde das menschliche Wachstumshormon (nachstehend als hGH bezeichnet) nicht nur bei der Behandlung von hypophysärem Zwergwuchs verwendet, sondern es ist auch bekannt, dass es beim Heilprozess einer Fraktur und einer Brandwunde sowie bei der Behandlung von Patienten mit Nährstoffmalabsorptionszustand wirksam ist (Nikkei Bio Almanac 94/95). Weiterhin wurde berichtet, dass hGH eine die Immunfunktion potenzierende Wirkung oder eine Schutzwirkung auf eine Gewebeverletzung aufweist, die in vivo durch freie Radikale ausgelöst wird ( US 5,317,012 , Japanische Patentveröffentlichung (Kohyo) 6-503320). Jedoch war nie bekannt oder es wurde nie angenommen, dass hGH die Schädigung des Immunschutzsystems eines lebenden Körpers, insbesondere die Immunsuppression auf Grund von besonderer Gewebeschädigung bei der Hypothermiebehandlung insbesondere während der Wiedererwärmung verhindern oder verringern kann.
Einer der Zwecke der vorliegenden Erfindung ist es, ein Arzneimittel bereitzustellen, das der Unterdrückung der Immunfunktion vorbeugen kann und eine Infektionserkrankung in Zusammenhang mit einer Hypothermiebehandlung verhindern oder erleichtern kann, wobei die Sicherheit der Behandlung sichergestellt wird und die Behandlung die exzellente vorbeugende Wirkung auf die cerebrale Perfusionsstörung eines Patienten mit einer schweren Gehirnverletzung zur Gänze ermöglicht.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Studie durchgeführt, um die vorstehenden Probleme zu lösen und fanden heraus, dass der hGH-Spiegel im Blut abnahm, wenn die cerebrale Temperatur sank, und dass er bei 32°C gleich null war. Die Erfinder fanden weiterhin heraus, dass CD4 und CD8 (Leukocytendifferenzierungsantigene), die Indices der zellulären Immunitätsfunktion sind, durch die Verabreichung von hGH sich erholten. Basierend auf diesen Ergebnissen bestätigten die hier genannten Erfinder, dass die Verabreichung von hGH an einen Patienten mit einer schweren Gehirnverletzung, der sich einer Hypothermiebehandlung unterzog, zur Erholung der Immunfunktion und zu einer deutlichen Verbesserung der Wiederbelebungsgrenze des Patienten führte.
Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Medikament bereit, das unterstützend während einer Hypothermiebehandlung zu verwenden ist und das menschliches Wachstumshormon (hGH) als Wirkstoff enthält.
Die vorliegende Erfindung offenbart zum ersten Mal, dass die Verwendung von menschlichem Wachstumshormon (hGH) klinisch wirksam zur Vorbeugung von Schäden ist, die im Zusammenhang mit einer Hypothermiebehandlung stehen.
Der Ausdruck „Medikament, das unterstützend verwendet wird", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Medizin, die unterstützend zum Zweck der Durchführung einer sicheren und wirksamen Hyopthermiebehandlung verwendet wird, während die Unterdrückung der Immunfunktion oder die Induktion von Infektionserkrankungen vermieden wird, die in Bezug auf die Behandlung auftreten könnten.
Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann bei allen Arten von Hypothermiebehandlungen angewendet werden, kann jedoch bevorzugt für eine Behandlung zur Vorbeugung der cerebralen Perfusion eines Patienten mit einer schweren Gehinrverletzung verwendet werden.
Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann stärker bevorzugt bei einer milden Hypothermiebehandlung verwendet werden, die durchführt wird, während die cerebrale Temperatur zwischen 32 und 36°C gehalten wird.
Das Medikament der vorliegenden Erfindung ist besonders bevorzugt bei einer milden Hypothermiebehandlung zu verwenden, während die cerebrale Temperatur zwischen 32 und 33°C gehalten wird.
Das Medikament der vorliegenden Erfindung weist eine die Immunfunktion potenzierende und/oder eine die Mikroorganismusinfektion hemmende Wirkung auf. Typische Beispiele der Mikroorganismusinfektionen schließen Lungenentzündung und Septikämie ein. Das Medikament der vorliegenden Erfindung ist besonders zur Vorbeugung von Lungenentzündung geeignet.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist eine graphische Darstellung, die den Einfluss der Reduzierung der cerebralen Temperatur auf die hGH-Sekretion zeigt. In der Figur stellen die horizontalen und die vertikalen Achsen die cerebrale Temperatur beziehungsweise den hGH-Spiegel im Blut des Patienten dar.
2 ist eine graphische Darstellung, die die Veränderung der Immunfunktion eines Patienten zeigt, der mit Hypothermie mit einer Verabreichung von hGH behandelt wird. In der Figur stellt die horizontale Achse die Anzahl der Tage nach dem Beginn dar. Die vertikale Achse zeigt die hGH-Konzentration im Blut (☐), PHA (Δ, Index der Lymphocytenblastogenese), Con A (∎), Index der Lymphocytenblastogenese), CRP (
, C-reaktives Protein, Index der Entzündung), CD8-Spiegel (O, Index der Immunfunktion) und CD-4-Spiegel (•, Index der Immununktion).
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend genauer beschrieben.
Menschliches Wachstumshormon (hGH) wurde klinisch als Medizin für die Behandlung von hypophysärem Zwergwuchs für beinahe 20 Jahre verwendet, und verschiedene Arzneimittel davon werden vertrieben. Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann jegliche verfügbare hGH-Zubereitung enthalten, vorausgesetzt dass sie eine hGH-Aktivität besitzt. Reifes hGH ist bevorzugt, wenn man die Antigenität oder ähnliches in Betracht zieht. Jedoch fallen auch ein Produkt, das von einer natürlichen Hypophyse gereinigt wurde, Met-hGH, das einen Methioninrest am N-Terminus besitzt, rekombinantes hGH und Aminosäurevarianten davon ebenfalls in den Umfang der vorliegenden Erfindung unter der Bedingung, dass sie Arzneimittel mit hGH-Aktivität sind.
Der Ausdruck „hGH-Aktivität" bezieht sich auf eine Gesamtaktivität, das Wachstum von jedem Gewebe mit Ausnahme des Gehirns, vor allem der Knochen, eines Menschen hauptsächlich in der Wachstumsphase zu fördern. Das bedeutet, dass der Ausdruck sich auf alle oder einen Teil der bekannten physiologischen Aktivitäten von hGH bezieht, zum Beispiel (1) Wachstumsförderung von Knochen oder Knorpel durch die Induktion von Somatomedin (IGF-I); (2) Stimulierung der Aminosäureaufnahme und Proteinsynthese und Hemmung des Proteinabbaus; (3) Beschleunigung des neutralen Fettstoffwechsels; (4) Beschleunigung des Zuckerstoffwechsels; (5) Förderung der Retention von Elektrolyten wie Na, K, usw. Derzeit ist die hGH-Aktivität verbreitet auf der Basis von internationalen Einheiten (IE) auf dem Markt, und 1 mg rekombinantes hGH entspricht etwa 3 Einheiten.
Das Medikament, das hGH der vorliegenden Erfindung enthält, ist nicht auf eine bestimmte Darreichungsform beschränkt, aber es liegt bevorzugt in flüssiger oder lyophilisierter Form vor, insbesondere zur subkutanen Verabreichung. Die Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung können im Stand der Technik bekannte Stabilisatoren oder Träger enthalten und liegen bevorzugt in einer Form vor, die dazu verwendet werden kann, vor Gebrauch eine isotonische Lösung zuzubereiten. Beispiele pharmazeutisch verträglicher Träger schließen von Plasma gewonnene Proteine wie Albumin, Aminosäuren wie Glycin und Zucker wie Mannit ein. Ein nichtionisches grenzflächenaktives Mittel wie Polysorbat 80 oder ein pH-Regulator wie Phosphatpuffer können gegebenenfalls zugegeben werden. Derartige Arzneimittel sind zum Beispiel in der Japanischen Patentveröffentlichung (Kohyo) 3-503764 beschrieben. Im Allgemeinen wird eine lyophilisierte Zubereitung zur subkutanen oder intramuskulären Injektion verwendet, und ein typisches Beispiel schließt die Präparation „GENOTROPIN^TM 16 IV" zur Injektion (Pharmacia Upjohn, Inc.) ein.
Das Molverhältnis eines Stabilisators zu hGH im Medikament kann bevorzugt 50 bis 200 mal für Glycin, 700 bis 3000 mal für Mannit und 0,7 bis 30 mal für Polysorbat 80 in einem Puffer mit einem bevorzugten pH-Wert von 4 bis 8 sein.
Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann zwar in flüssiger Form gehalten werden, jedoch wäre die lyophilisierte Form einfacher im Umgang.
Weiterhin kann das Medikament der vorliegenden Erfindung eine Kombination mit antibakteriellen Mitteln wie Antibiotika oder anderen immunaktivierenden Mitteln enthalten oder in Kombination mit diesen verwendet werden, vorausgesetzt dass sie die hGH-Aktivität nicht beeinträchtigen. Insbesondere scheint es, dass eine größere die Immunfunktion erhaltende Wirkung erreicht werden könnte, wenn L-Arginin (Arginin-Hydrochlorid, Morishita Roussel) oder L-Glutamin (Glumin, Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.), das die hGH-Sektretion stimulieren kann, in Kombination mit dem Medikament der vorliegenden Erfindung für die Hypothermiebehandlung verwendet würde. Es gibt keinerlei Beschränkung hinsichtlich der Dosierung von L-Arginin pro hGH unter der Bedingung, dass sie in einem Bereich ist, der für die Stimulierung der hGH-Sekretion ausreicht. Es ist bekannt, dass die hGH-Sekretion ohne Verursachung von Nebenwirkungen stimuliert werden kann, wenn 0,5 g/5 ml/kg im Durchschnitt als intravenöse Tropfinfusion über 30 Minuten verabreicht wird (Drugs in Japan, 1996, Oktober, S. 96, Hrsg., Japan Pharmaceutical Information Center, Yakugyo Jiho Co., Ltd.).
Der Ausdruck „Patient mit einer schweren Gehirnverletzung", wie hier im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet, bezieht sich auf einen Patienten in einem ernsten Zustand, vor allem in einem lebensbedrohlichen Zustand, auf Grund einer Hirnblutung auf Grund einer Gehirnverletzung durch Unfälle oder eine Subarachnoidalblutung oder ischämische cerebrovaskuläre Erkrankungen wie Hirninfarkt oder cerebrale Embolie.
Der Ausdruck „Hypothermiebehandlung" bezieht sich auf ein therapeutisches Verfahren, das durchgeführt wird, um eine irreversible Hirnnervenverletzung im Falle eines Unfalls oder einer Angiopathie zu verhindern, die dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Patient in einem anästhesierten Zustand mit einer Decke abgekühlt wird, die zirkulierendes kaltes Wasser enthält, so dass die Temperatur des Rückenmarks und des zentralen Nervensystems über einen bestimmten Zeitraum niedrig gehalten wird. Bei der Hypothermiebehandlung liegt die Temperatur im Allgemeinen zwischen 30 und 36°C.
Unter den Hypothermiebehandlungen ist die „milde Hypothermiebehandlung", die bei einer cerebralen Temperatur zwischen 32 und 36°C durchgeführt wird, die etwas niedriger ist als die normale cerebrale Temperatur, für die Anwendung des Medikaments der vorliegenden Erfindung am stärksten bevorzugt, da man die cerebrale Schutzwirkung erwarten kann, während das Eindringen in den ganzen Körper auf Grund der niedrigen Temperatur auf ein minimales Ausmaß reduziert wird. Die cerebrale Temperatur für die milde Hypothermiebehandlung kann genau genommen aus zwei Fällen ausgewählt werden, d.h. einmal 34 bis 36°C und einmal 32 bis 33°C, abhängig vom Zustand eines Patienten oder den medizinischen Möglichkeiten. Im ersteren Fall kann die cerebrale Schutzwirkung etwas reduziert sein, aber das Eindringen in den ganzen Körper könnte gering sein. Im letzteren Fall kann die gegenteilige Tendenz beobachtet werden.
Der Ausdruck „Immunfunktion" bedeutet eine Serie von Schutzmechanismen, die auf Stoffe reagieren, die als fremde Stoffe erkannt werden, sowie der eigene und der nicht eigene Erkennungsmechanismus eines lebenden Körpers. Bespiele von fremden Stoffen sind im Allgemeinen Mikroorganismen wie Bakterien, Pilze oder Viren, Parasiten, heterogene Tiere oder Pflanzen oder Protein- oder Zuckerketten oder ähnliches, die von Krebszellen stammen. Die Immunität kann grob in zwei Kategorien eingeteilt werden, das heißt (a) die humorale Immunität, wobei B-Lymphocyten Antikörper produzieren, die an ein Antigen binden und das antigene Protein inaktivieren können, oder eine Phagocytose durch Makrophagen hervorrufen können, um antigene Bakterien zu verschlingen; und (b) die zelluläre Immunität, wobei T-Lymphocyten aktivierende Faktoren (Lymphokine) freisetzen oder Antigene attackieren.
Der Ausdruck „die Immunfunktion potenzierende Wirkung" in der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine pharmakologische Aktion, die die Immunfunktion, die durch die Hypothermiebehandlung unterdrückt wird, fördert. Insbesondere bezieht sich der Ausdruck auf eine Aktivität zur Förderung der zellvermittelten Immunität durch eine Erhöhung der Blut-T-Zellen, die durch Zelloberflächenantigene wie CD4 (Helfer-/Inducer-T-Zellenoberflächenantigen) oder CD8 (cytotoxisches/Supprenor-T-Zellenoberflächenantigen) erkannt werden.
Der Ausdruck „die Mikroorganismusinfektion hemmende Wirkung" bedeutet eine Aktivität zur Hemmung oder Verringerung von durch Mikroorganismen vermittelten Infektionserkrankungen, die durch die Unterdrückung der Immunfunktion bei einer Hypothermiebehandlung verursacht werden. Typische Beispiele einer Mikroorganismusinfektionserkrankung, die während einer Hypothermiebehandlung auftreten kann, schließt Lungenentzündung und Septikämie ein.
Der Ausdruck „vor Lungenentzündung vorbeugende Wirkung" bedeutet eine Aktivität zur Vorbeugung oder Verringerung des Einsetzens einer Lungenentzündung, die oft durch eine Mikroorganismusinfektion bei einem Patienten in immununterdrücktem Zustand auf Grund einer Hypothermiebehandlung verursacht wird.
Es gibt viele ursächliche Mikroorganismen von Lungenentzündung, zum Beispiel Bakterien (Pneumococcus, Staphylococcus, hämolytischer Streptococcus, Influenzabazillus, Pseudomonas aeruginosa, etc.), Viren (Myxovirus, Adenovirus, etc.), Pilze (Candida, Aspergillus, Cryptococcus, etc.), Mycoplasma und Rickettsieae. Die „vor Lungenentzündung vorbeugende Wirkung" im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass es möglich ist, das Einsetzen einer Lungenentzündung vorzubeugen oder das Einsetzen einer Lungenentzündung zu verringern, die durch einen dieser Mikroorganismen verursacht wird.
Das hGH enthaltende Medikament der vorliegenden Erfindung kann subkutan, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden, jedoch wird die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung im Allgemeinen angewendet. Obwohl die Dosierung und die Zeiten für die Verabreichung von hGH geeigneterweise erhöht/reduziert werden soll, abhängig von den Bedingungen, dem Alter, dem Geschlecht oder ähnlichem, des Patienten, wird hGH normalerweise mit einer Dosierung von etwa 0,5 bis 50 E/Tag, vorzugsweise 2 bis 20 E/Tag am Anfang der Hypothermiebehandlung verabreicht. Im Allgemeinen sind eine ein- bis fünfmalige Verabreichung von 8 E hGH ausreichend, um das geplante Ziel zu erreichen. Wenn keine ausreichende Wirkung erzielt werden kann, kann die Dosierung oder die Zahl der Verabreichungen erhöht werden.
Die folgenden Beispiele stellen eine weitere Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung bereit.
Testbeispiel 1: Verringerung der hGH-Sekretion bei der Hypothermiebehandlung
Die hGH-Sekretionsfunktion eines Patienten, der einer Hypothermiebehandlung ausgesetzt ist, wurde durch Messen des hGH-Spiegels im Blut bestimmt. Wie in 1 gezeigt, verringerte sich die hGH-Konzentration im Blut fast linear im Verhältnis zur Verringerung der cerebralen Temperatur bei sieben Patienten, die sich einer Hypothermiebehandlung unterzogen. Die hGH-Sekretion war fast null bei einer cerebralen Temperatur von 32 bis 33°C, wobei die milde Hypothermiebehandlung die Wirkung am besten zeigen kann.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verringerung der cerebralen Temperatur die Reduzierung von hGH verursacht und klärt außerdem das Verhältnis zwischen dem Zustand der Immunschwäche und der Verringerung der hGH-Sekretion bei der Hypothermiebehandlung. Diese Ergebnisse stellen auch die theoretische Grundlage für die Wirksamkeit von exogenem hGH auf die Immunschwäche im Zusammenhang mit der Hypothermiebehanldung bereit.
Beispiel 1: Lyophilisierte Zubereitung
Eine lyophilisierte Zubereitung zur subkutanen oder intramuskulären Verabreichung, eines der typischen hGH enthaltenden Medikamente der vorliegenden Erfindung, kann wie folgt hergestellt werden.
Zu gereinigtem rekombinantem hGH (1 mg, etwa 3 Einheiten) wurden Glycin (0,34 mg), Mannit (9 g) und nichtionisches grenzoberflächenaktives Mittel (Polysorbat 80, 0,2 mg) zugegeben, und das Gemisch wurde in 1 ml Phosphatpuffer (pH 7,4, 5 mM) aufgelöst. Die Lösung wurde dann lyophilisiert, um die hGH-Zubereitung als Pulver zu erhalten. Das resultierende Medikament wird verwendet, um eine isotonische Lösung vor Anwendung herzustellen.
Beispiel 2: Lösung
Eine injizierbare Lösung zur subkutanen oder intramuskulären Verabreichung, eines der typischen hGH enthaltenden Medikamente der vorliegenden Erfindung, kann wie folgt hergestellt werden.
Gereinigtes hGH (5 mg, etwa 15 Einheiten) wurde in 1 ml Citratpuffer (pH 6,0, 10 mM) aufgelöst, der 150 mM Natriumchlorid und 0,01% Polysorbat 20 enthielt. Der Lösung wurde Phenol (2,5 mg) zugegeben, um eine injizierbare Lösung zu erhalten, die gereinigtes rekombinantes hGH enthält.
Beispiel 3: Erholung der Immunfunktion in einem Patienten, der sich einer Hypothermiebehandlung unterzieht.
Klinischer experimenteller Fall: Ein Patient (männlich, 58 Jahre alt) mit einer Hirnschädigung auf Grund einer Subarachnoidalblutung wurde stationär aufgenommen und am selben Tag mit einer Hypothermiebehandlung behandelt. Die Behandlung wurde über 22 Tage bei einer cerebralen Temperatur von 33 bis 34°C durchgeführt, während eine Argininlösung (300 ml/Tag) von Tag 12 bis 19 und hGH (GENOTROPIN^TM 4 IV, Pharmacia Upjohn, Inc.) von Tag 17 bis 21 verabreicht wurde. Das hGH (4 IE × 2/Tag) wurde intramuskulär injiziert. Über die Dauer der Behandlung wurde der Blutspiegel von CD4 und CD8, welche beide Indices der Immunfunktion sind, auf herkömmliche Weise gemessen, und gleichzeitig wurde der Befall durch Infektionserkrankungen beobachtet. Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt. Wie aus 2 zu erkennen ist, wurde die Konzentration sowohl von CD4 als auch CD8 als Indices der Immunfunktion dank der Verabreichung von hGH auf einem normalen Niveau gehalten. Weiterhin wurden während der Hypothermiebehandlung keine infektiösen Komplikationen beobachtet, und der Patient machte gute Fortschritte.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Das Medikament für die Hypothermiebehandlung der vorliegenden Erfindung kann die mögliche Immunsuppression hemmen, die in Zusammenhang mit der Hypothermiebehandlung steht, gegen die es noch keine wirksamen Maßnahmen gab, und kann dem Auftreten von Infektionserkrankungen vorbeugen oder dieses verringern. Als Ergebnis erlaubt das vorliegende Medikament, dass die Hypothermiebehandlung vollständig die ausgezeichneten klinischen Wirkungen aufweist, und es ermöglicht die Rettung des Lebens eines Patienten mit schweren Gehirnverletzungen, was ansonsten unmöglich gewesen wäre, wobei dies zur Entwicklung einer medizinischen Behandlung beiträgt.

Claims

Verwendung von menschlichem Wachstumshormon (hGH) für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei einer unterstützenden Therapie während einer Hypothermiebehandlung.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Hypothermiebehandlung zur Vorbeugung gegen cerebrale Durchblutungsstörung bei einem Patienten mit schwerer Gehirnverletzung durchgeführt wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Hypothermiebehandlung eine milde Hypothermiebehandlung ist, die durchgeführt wird, während die cerebrale Temperatur zwischen 32 und 36°C gehalten wird.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Hypothermiebehandlung eine milde Hypothermiebehandlung ist, die durchgeführt wird, während die cerebrale Temperatur zwischen 32 und 33°C gehalten wird.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Arzneimittel eine die Immunfunktion potenzierende Wirkung aufweist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Arzneimittel eine die Mikroorganismeninfektion hemmende Wirkung aufweist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Arzneimittel eine gegen Lungenentzündung vorbeugende Wirkung aufweist.