DE69725007T2 - Delta 1,6 bicyclo (4,4,0) basierte farbstoffe zur kontrastverstaerkung in der optischen bilderzeugung - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der tomographischen Darstellung. Insbesondere liegt die Erfindung auf dem Gebiet der optischen Darstellung. Noch genauer stellt die Erfindung Farbstoffe zur Verwendung im Gebiet der optischen Darstellung bereit.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Optische Darstellung mit Farbstoffen ermöglicht eine Visualisierung von biologischen Aktivitäten (Blasdel, G. G., Salama, G., Nature 1986, 321, 579; Grinvald, A., Frostig, E. L., Hildesheim, R., Physiological Reviews 1988, 68, 1285; Kauer, J. S., Nature 1988, 331, 166; Lieke, E. E., Frostig, R. D., Arieli, A., Ts'o, D. Y., Hildesheim, R. und Grinvald, A., Annu. Rev. Physiol. 1989, 51, 543). Farbstoffe, die gegenüber physikochemischen Umgebungen (wie etwa Druck, Zellmembranpotential, Ionenkonzentration, Acidität, Sauerstoftpartialdruck und etc.) sensitiv sind, unterliegen Veränderungen der Absorption oder Emission von Licht. Die resultierenden Veränderungen wirken als optische Sonden, um biologische Aktivitäten in optische Signale umzuwandeln, die zu optischen Darstellungen überführt werden können.
- Cyaninfarbstoffe mit intensiver Absorption und Emission im nahen IR-Bereich (600– 1300 nm) sind insbesondere geeignet, da biologische Gewebe in diesem Bereich optisch transparent sind. Indocyaningrün (ICG)(I), mit Absorptionsmaxima bei etwa 810 nm (dem isosbestischen Punkt von Hämoglobin/Desoxyhämoglobin), wurde beispielsweise verwendet um das Herzminutenvolumen, die Leberfunktion und den Leberblutfluss zu überwachen. Nach intravenöser Injektion wird ICG rasch von Plasmaproteinen gebunden und bleibt während eines Kreislaufs durch Herz und Lungen im Blut. ICG wird danach von Leberparenchymzellen aufgenommen und vollständig in die Galle sezerniert (Osol, A., Pratt, R., The United States Dispensatory, Philadelphia, Toronto: J. B. Lippincott Company, 1973, 615).
- Trotz der viel versprechenden Anwendung von ICG zersetzen sich wässrige Lösungen von Indocyaningrün rasch, wenn sie mit Glühlicht bestrahlt werden. ICG selbst reichert sich auch nicht in irgendeinem bestimmten Gewebe an.
- Indocyaningrün
- In Cyanin- und Indocyaninfarbstoffe können Targetinggruppen eingeführt werden, wenn essentielle Linker an einer günstigen Stelle vorhanden sind, welche die optische Aktivität nicht beeinträchtigen. Herkömmlicherweise wurden diese Abstandhalter am Stickstoffatom in der heterozyklischen Gruppe angefügt (Mujumdar, R. B., Ernst, L. A., Mujumdar, S. R., Lewis, C. J., Waggoner, A. S., Bioconjugate Chem. 1993, 4, 105). Um Targetinggruppen wirksam zu markieren, ist ein einziger Abstandhalter zwischen dem Farbstoff und der Targetinggruppe bevorzugt, und umfasst typischerweise eine Mehrschrittsynthese (Mujumdar, R. B., Ernst, L. A., Mujumdar, S. R., Lewis, C. J., Waggoner, A. S., Bioconjugate Chem. 1993, 4, 105).
- Zusätzliche Probleme entstehen auch aus der Photoinstabilität der langen Olefinkette (Matsuoka, M., in Infrared Absorbing Dyes, Plenum, New York, 1990, Kapitel 3). Cyaninfarbstoffe mit kürzeren Olefinketten sind relativ stabil, aber ihre Absorption und Emission fallen nicht in das für eine optische Darstellung erforderliche optische Fenster (600–1300 nm).
- Es besteht ein Bedarf, stabile Farbstoffe zu entwerfen, welche gewünschte photophysikalische Eigenschaften haben, stabil sind, und die Fähigkeit zum Targeting haben. Die vorliegende Erfindung überwindet die früher geäußerten technischen Probleme durch Einbau eines bifunktionellen Abstandhalters, und indem sie dem Polyen-Anteil der Cyanin- und Indocyaninfarbstoffe Steifheit vermittelt.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Diese Erfindung stellt funktionelle Farbstoffe der allgemeinen Formel:bereit, worin R1, R2 und R5 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxyl, Hydroxyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Alkoxyalkyl, C1-C10 Aryl, Carboxyl, C1-C10 Carboxylalkyl, Halogen, Nitro, C1-C10 Alkoxycarbonyl, Mercapto, C1-C10 Mercaptoalkyl, C1-C10 Alkylthio, Sulfonat und -(CH2)m-N(R6)(R7), worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl, C1-C10 Acyl sind, und R6 und R7 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe bilden können, die gegebenenfalls mit -O-, -NR8 oder -S- substituiert sein können; R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10 Alkyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Alkoxyalkyl, C1-C10 Aryl, C1-C10 Carboxylalkyl, C1-C10 Alkylsulfonat, Mercaptoalkyl und -(CH2)m-N(R6)(R7); W1 und W2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -S-, -O-, -Se-, -Te-, -NR8 und C(R9)(R10); und m etwa 0– 10 ist; R8, R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, C1-C10 Mercaptoalkyl, Hydroxyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Alkoxyalkyl, C1-C10 Aryl, C1-C10 Carboxylalkyl, C1-C10 Alkoxycarbonyl, C1-C10 Alkylthio und -(CH2)m-N(R6)(R7) sind; und A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -(CH2), -O-, -Soder -NR8. Es werden auch Verfahren einer Verwendung der erfindungsgemäßen Farbstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels für diagnostische Anwendung und Sichtbarmachung des Farbstoffs bereitgestellt.
- Cyaninfarbstoffe sind symmetrische Moleküle mit zwei heterozyklischen Basegruppen, die über eine konjugierte Kohlenstoffkette miteinander verbunden sind. Diese Farbstoffe absorbieren intensiv vom sichtbaren bis zum nahen Infrarot-Bereich (NIR, near-infrared), in starker Abhängigkeit von der Länge der Kohlenstoffkette. Bei wachsender Anzahl an C=C-Einheiten wird oft eine bathochrome Verschiebung festgestellt (Matsuoka, M., in Infrared Absorbing Dyes, Plenum, New York, 1990, Kapitel 2 & 3). Andere strukturelle Variationen, die eine bathochrome Verschiebung verursachen, können ebenfalls in diese Farbstoffe eingeführt werden. Typischerweise können Elektronen-spendende oder Elektronenabziehende funktionelle Gruppen wie etwa Alkyl, Alkoxyl, Alkylthio, Halogen, Cyan, Alkoxycarbonyl und Nitro an den entsprechenden Elektronen-reichen oder Elektronen-defizienten Zentren am Polyenabschnitt des Moleküls substutuiert sein.
- Die Cyaninfarbstoffe werden im Allgemeinen mittels Kondensationsreaktion zwischen quaternären Salzen einer heterozyklischen Base und dem Ketoaldehyd hergestellt (Keyes, G. H., US Patent Nr. 2,251,286, 1941; Heseltine, D. W., Brooker, L. G. S., US Patent Nr. 2,895,955, 1959; Reynolds, G. A., Drexhage, K. H., J. Org. Chem. 1977, 42, 885). Die bizyklischen Cyaninfarbstoffe der vorliegenden Erfindung können durch die Kondensation von Thiazolium (2) mit dem Diketon (3) hergestellt werden. Asymmetrische Farbstoffe mit Verbindungsgruppen können in ähnlicher Weise mit zusätzlichen Syntheseschritten hergestellt werden (Mujumdar, R. B., Ernst, L. A., Mujumdar, S. R., Lewis, C. J., Waggoner, A. S., Bioconjugate Chem. 1993, 4, 105).
-
- Die bizyklischen Schlüsselintermediate, wie etwa 4, 5 und 6 können durch die gut bekannten Vorgehensweisen, die in den Schemata 1–3 beispielhaft ausgeführt sind, hergestellt werden.
-
- Schema 1
- Schema 2
- Schema 3
- Vor kurzem haben Narayanan und Patonay die Synthese von neuen Cyaninfarbstoffen unter Verwendung von 2-Chlor-1-formyl-3-(hydroxymethylen)cyclohex-1-en als einem Templat gezeigt (Narayanan, N, Patonay, G., J. Org. Chem. 1995, 60, 2391). Verschiedene symmetrische Farbstoffe wurden in hohen Ausbeuten hergestellt. Wie Croconiumfarbstoffe enthält der zentrale Abschnitt dieser Farbstoffe einen zyklischen Ring mit einer C=C-Bindung und einem Chloratom. Ihre Ergebnisse zeigen, dass das Einführen einer Crocongruppe in die konjugierende Brücke die Absorption hin zu höheren Wellenlängen signifikant verschiebt.
- Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung einer Ring-Templat-Strategie, um stabile Cyaninfarbstoffe mit gewünschten photophysikalischen und Targeting-Eigenschaften zu synthetisieren. Eine einfache Kondensation zwischen einem quaternären Salz einer heterozyklischen Base und den zyklischen 1,5-Dicarbonylverbindungen ergibt erwünschte Farbstoffprodukte, die von der Konformation her steif sind. Das ausgedehnte konjugierte n-System über den bzw. die zentral angeordneten Ringe ergibt intensiv gefärbte Materialien. Mit geeigneten Kopplungsgruppen wie etwa Säurehalogeniden, Aktivestern, Alkoholen, Aldehyden, Aminen, Arylhalogeniden, Carbonsäuren, n-Carboxyanhydriden, Disulfiden, Hydraziden, Jodacetamiden, Isothiocyanaten, Imadaten, Maleimiden, Sulfonylchloriden und so weiter, kann die Farbstoffgruppe biologische Materialien wirksam markieren. Das Ringystem kann mindestens eine C=C-Bindung aufweisen. Das Ringsystem kann auch Elemente der Gruppe IV, V oder VI enthalten, um die Absorptionsmaxima weiter zu längeren Wellenlängen hin zu verschieben. Das Ringsystem kann auch eine fusionierte Ringstruktur mit fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ringen sein. Die Ringstruktur kann auch mit Säurehalogeniden, Aktivestern, Alkoholen, Aldehyden, Aminen, Arylhalogeniden, Carbonsäuren, n-Carboxyanhydriden, Disulfiden, Hydraziden, Jodacetamiden, Isothiocyanaten, Imadaten, Maleimiden, Nitrenen, Sulfonylchlorid und so weiter, die für eine Konjugation mit Targetinggruppen (Biomolekülen) essentiell sind, substituiert sein.
- Biomoleküle zur Verwendung mit den Farbstoffen bezeichnen alle natürlichen und synthetischen Moleküle, die in biologischen Systemen eine Rolle spielen. Biomoleküle umfassen Hormone, Aminosäuren, Peptide, Peptidmimetika, Glykomimetika, Vitamine, Kohlehydrate, Proteine, Desoxyribonukleinsäure (DNA), Ribonukleinsäure (RNA), Lipide, Albumine, polyklonale Antikörper, Rezeptormoleküle, Rezeptor-bindende Moleküle, monoklonale Antikörper und Aptamere. Spezifische Beispiele von Biomolekülen umfassen Insuline, Prostaglandine, Wachstumsfaktoren, Liposomen und Nukleinsäuresonden. Beispiele von synthetischen Polymeren umfassen Polylysin, Aborole, Dendrimere und Cyclodextrine. Die Vorteile einer Verwendung von Biomolekülen umfassen ein verbessertes Gewebetargeting durch Spezifität und zielgerichteten Transport. Eine Kopplung der Farbstoff an Biomoleküle kann durch mehrere bekannte Methoden bewirkt werden (z. B. Krejcarek and Tucker, Biochem. Biophys. Res. Comm. 30, 581 (1977); Hnatowich et al., Science 220, 613(1983)). Typischerweise wird eine nukleophile Gruppe mit einer elektrophilen Gruppe umgesetzt, wobei eine kovalente Bindung zwischen dem Biomolekül und dem Farbstoff gebildet wird. Beispiele von nukleophilen Gruppen umfassen Amine, Aniline, Alkohole, Phenole, Thiole und Hydrazine. Beispiele für elektrophile Gruppen umfassen Halogene, Disulfide, Epoxide, Maleimide, Säurechloride, Anhydride, gemischte Anhydride, aktivierte Ester, Imidate, Isocyanate und Isothiocyanate.
- Beispiele von geeigneten Alkylgruppen zur Verwendung mit der Erfindung umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Cyclohexyl, Heptyl und Octyl. Geeignete Alkoxygruppen umfassen Methoxyl, Ethoxyl, Propoxyl, Butoxyl, Pentoxyl, Hexoxyl, Heptoxyl und Octoxyl. Zur Verwendung mit der Erfindung geeignete Hydroxyalkylgruppen umfassen sowohl Mono- als auch Polyhydroxyalkyle wie etwa Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, Tris(hydroxymethyl)methyl und 2-Hydroxy-1-hydroxymethyl-ethyl. Geeignete Alkoxyalkylgruppen umfassen Methoxymethyl, 2,3-Dimethoxypropyl, Tris(methoxymethyl)methyl und 2-Methoxy-1-methoxymethyl-ethyl. Zur Verwendung mit der Erfindung geeignete Amingruppen umfassen Aminoalkyl wie etwa Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Hydroxyamino wie etwa 1-Amino-2,3-propandiol, 1-Amino-2-ethanol und 1-Amino-3-propanol, und Aminosäuren wie etwa Alanin, Asparaginsäure, Glycin und Lysin. Carboxyalkyle umfassen Acetat, Hexanoat, Propionat und Butyrat. Kohlehydrate, Monosaccharide und Polysaccharide, wie etwa Glucose, Maltose, Lactose und Amylose. Arylgruppen umfassen Phenyl und Naphthyl, Alkoxycarbonyl umfasst Methylester, Ethylester, Propylester und Butylethylester. Halogengruppen umfassen Chlor, Fluor, Brom und Jod. Alkylamidogruppen umfassen Gruppen wie etwa Methylamid, Ethylamid, Propylamid und Butylamid. Alkylthiogruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Butylthio. Aminoalkyle umfassen NR6R7, wobei R6 und R7 Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl sein können, und wobei R6 und R7 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe bilden können, die weiter durch ein Heteroatom wie etwa O, -NR8 oder S substituiert sein können, wobei R8 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylamido, Aryl, Carboxyl, Carboxyalkyl, Halogen, Nitro, Alkoxycarbonyl, Mercapto, Alkylthio und Alkylsulfonat ist.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zu diagnostischen Zusammensetzungen für enterale oder parenterale Verabreichung formuliert werden. Diese Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge des Farbstoffs zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern und Arzneimittelträgern, welche für den vorgesehen Verabreichungstyp geeignet sind. Beispielsweise enthalten parenterale Formulierungen vorteilhaft eine sterile wässrige Lösung oder Suspension des erfindungsgemäßen Farbstoffs. Parenterale Zusammensetzungen können direkt injiziert werden oder mit einem großen Volumen einer parenteralen Zusammensetzung für systemische Verabreichung gemischt werden. Derartige Lösungen können auch pharmazeutisch akzeptable Puffer und gegebenenfalls Elektrolyte wie etwa Natriumchlorid enthalten.
- Formulierungen für enterale Verabreichung können, wie in der Technik bekannt ist, stark variieren. Im Allgemeinen sind derartige Formulierungen Flüssigkeiten, die eine wirksame Menge des Farbstoffs in wässriger Lösung oder Suspension umfassen. Derartige enterale Zusammensetzungen können gegebenenfalls Puffer, oberflächenaktive Mittel, thixotrope Mittel und dergleichen umfassen. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können auch Geschmacksstoffe und andere Inhaltsstoffe zur Verbesserung der organoleptischen Qualitäten enthalten.
- Die diagnostischen Zusammensetzungen werden in Dosen verabreicht, welche wirksam sind um die gewünschte Verstärkung zu erreichen. Derartige Dosen können über einen breiten Bereich variieren, in Abhängigkeit von dem besonderen verwendeten Farbstoff, den Organen oder Geweben, die dem Darstellungsverfahren unterzogen werden sollen, dem Darstellungsverfahren, der verwendeten Darstellungsvorrichtung und dergleichen.
- Die erfindungsgemäßen diagnostischen Zusammensetzungen werden auf herkömmliche Weise verwendet. Die Zusammensetzungen können einem Patienten, typischerweise einem warmblütigen Lebewesen, entweder systemisch oder dem darzustellenden Organ oder Gewebe lokal verabreicht werden, und der Patient kann danach dem Darstellungsverfahren unterzogen werden.
- Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die spezifischen Ausführungsformen der in diesem Dokument beschriebenen Erfindung. Wie für den Fachmann ersichtlich sein würde, sind verschiedene Veränderungen und Modifikationen möglich und werden als im Schutzumfang der beschriebenen Erfindung umfasst erachtet.
- BEISPIELE
- Beispiel 1
- Synthese eines bizyklischen Cyaninfarbstoffs, worin A eine -CH2- Gruppe ist und R5 und R9 Wasserstoffe sind.
- Zu einem Gemisch von Verbindung 4 (2,2 g, 10 mMol) und 2 ml Triethylamin in 10 ml Acetonitril wird 1,2-Dimethylbenzothiazoliumjodid (3,0 g, 10,3 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Rückfluss während 16 Stunden erwärmt. Das Endprodukt wird mittels Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt.
- Beispiel II
- Synthese eines bizyklischen Cyaninfarbstoffs, worin A gleich -O- ist, und R5 und R9 Wasserstoffe sind.
- Zu einem Gemisch von Verbindung 5 (2,2 g, 10 mMol) und 2 ml Triethylamin in 10 ml Acetonitril wird 1,2-Dimethylbenzothiazoliumjodid (3,0 g, 10,3 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Rückfluss während 16 Stunden erwärmt. Das Endprodukt wird mittels Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt.
- Beispiel III
- Synthese eines Cyaninfarbstoffs, worin A gleich -N ist, R5 gleich -H ist und R8 eine – (CH2)CO2CH3 Gruppe ist.
- Zu einem Gemisch von Verbindung 6 (2,4 g, 10 mMol) und 2 ml Triethylamin in 10 ml Acetonitril wird 1,2-Dimethylbenzothiazoliumjodid (2,9 g, 10,3 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Rückfluss während 16 Stunden erwärmt. Das Endprodukt wird mittels Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt.
- Obwohl die Erfindung in Bezug auf spezifische Modifikationen beschrieben worden ist, sind deren Details nicht als Einschränkungen auszulegen, da offensichtlich sein wird, dass verschiedene Äquivalente, Veränderungen und Modifikationen vorgenommen werden können ohne vom Grundgedanken und dem Schutzumfang davon abzuweichen, und es wird verstanden, dass derartige äquivalente Ausführungsformen darin umfasst sein sollen.
Claims (10)
- Diagnostische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel:worin R1, R2 und R5 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxyl, Hydroxyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Alkoxyalkyl, C1-C10 Aryl, Carboxyl, C1-C10 Carboxylalkyl, Halogen, Nitro, C1-C10 Alkoxycarbonyl, Mercapto, C1-C10 Mercaptoalkyl, C1-C10 Alkylthio, Sulfonat und -(CH2)m-N(R6)(R7), worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl, C1-C10 Acyl sind, und R6 und R7 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe bilden können, die gegebenenfalls mit – O-, -NR8 oder -S- substituiert sein können; R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10 Alkyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Alkoxyalkyl, C1-C10 Aryl, C1-C10 Carboxylalkyl, C1-C10 Alkylsulfonat, Mercaptoalkyl und -(CH2)m-N(R6)(R7); W1 und W2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -S-, -O-, -Se-, -Te-, -NR8 und C(R9)(R10); und m etwa 0–10 ist; R8, R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, C1-C10 Mercaptoalkyl, Hydroxyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Alkoxyalkyl, C1-C10 Aryl, C1-C10 Carboxylalkyl, C1-C10 Alkoxycarbonyl, C1-C10 Alkylthio und -(CH2)m- N(R6)(R7) sind; und A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -(CH2)m, – O-, -S- oder -NR8, worin n gleich 0, 1 oder 2 ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R1, R2 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Hydroxyl, C1-C10 Alkoxyl, Carboxyl, Halogen, Nitro, Sulfonat oder -(CH2)m-N(R6)(R7) sind; worin m etwa 0–10 ist; R3 und R4 unabhängig voneinander C1-C10 Alkyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Carboxyalkyl oder -(CH2)m-N(R6)(R7) sind; R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Acyl und Hydroxyalkyl sind; W1 und W2 unabhängig voneinander -S- oder -C(R9)(R10) sind; worin R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Carboxyalkyl oder-(CH2)m-N(R6)(R7) sind; m etwa 1–10 ist; R8 Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Carboxyalkyl oder -(CH2)m-N(R6)(R7) ist; und A gleich -(CH2)m, -O-, -S- oder -NR8 sein kann, worin n gleich 0, 1 oder 2 ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist, R2 Wasserstoff ist, R3 Methyl ist, R4 Methyl ist, R5 Methoxycarbonyl ist, W1 gleich -S- ist, W2 gleich -S- ist, und A gleich -CH2 ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist, R2 Wasserstoff ist, R3 Methyl ist, R4 Methyl ist, R5 Methoxycarbonyl ist, W1 gleich -S- ist, W2 gleich -S- ist, und A gleich -O- ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist, R2 Wasserstoff ist, R3 Methyl ist, R4 Methyl ist, W1 gleich -S- ist, W2 gleich -S- ist, und A gleich – NR8 ist, worin R8 Carboxymethyl ist.
- Verwendung einer Verbindung der Formel:worin R1, R2 und R5 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxyl, Hydroxyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Alkoxyalkyl, C1-C10 Aryl, Carboxyl, C1-C10 Carboxylalkyl, Halogen, Nitro, C1-C10 Alkoxycarbonyl, Mercapto, C1-C10 Mercaptoalkyl, C1-C10 Alkylthio, Sulfonat und -(CH2)m-N(R6)(R7), worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl, C1-C10 Acyl sind, und R6 und R7 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe bilden können, die gegebenenfalls mit – O-, -NR8 oder -S- substituiert sein können; R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10 Alkyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Alkoxyalkyl, C1-C10 Aryl, C1-C10 Carboxylalkyl, C1-C10 Alkylsulfonat, Mercaptoalkyl und -(CH2)m-N(R6)(R7); W1 und W2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -S-, -O-, -Se-, -Te-, -NR8 und C(R9)(R10); und m etwa 0–10 ist; R8, R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, C1-C10 Mercaptoalkyl, Hydroxyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Alkoxyalkyl, C1-C10 Aryl, C1-C10 Carboxylalkyl, C1-C10 Alkoxycarbonyl, C1-C10 Alkylthio und -(CH2)m N(R6)(R7) sind; und A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -(CH2)m, – O-, -S- oder -NR8, worin n gleich 0, 1 oder 2 ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur diagnostischen Anwendung.
- Verwendung nach Anspruch 6, worin R1, R2 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Hydroxyl, C1-C10 Alkoxyl, Carboxyl, Halogen, Nitro, Sulfonat oder -(CH2)m-N(R6)(R7) sind; worin m etwa 0–10 ist; R3 und R4 unabhängig voneinander C1-C10 Alkyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Carboxyalkyl oder -(CH2)m-N(R6)(R7) sind; R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Acyl und Hydroxyalkyl sind; W1 und W2 unabhängig voneinander -S- oder -C(R9)(R10) sind; worin R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Carboxyalkyl oder -(CH2)m-N(R6)(R7) sind; m etwa 1–10 ist; R8 Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Hydroxyalkyl, C1-C10 Carboxyalkyl oder -(CH2)m-N(R6)(R7) ist; und A gleich – (CH2)n, -O-, -S- oder -NR8 sein kann, worin n gleich 0, 1 oder 2 ist.
- Verwendung nach Anspruch 6, worin R1 Wasserstoff ist, R2 Wasserstoft ist, R3 Methyl ist, R4 Methyl ist, R5 Methoxycarbonyl ist, W1 gleich -S- ist, W2 gleich -Sist, und A gleich -CH2- ist.
- Verwendung nach Anspruch 6, worin R1 Wasserstoff ist, R2 Wasserstoff ist, R3 Methyl ist, R4 Methyl ist, R5 Methoxycarbonyl ist, W1 gleich -S- ist, W2 gleich -Sist, und A gleich -O- ist.
- Verwendung nach Anspruch 6, worin R1 Wasserstoff ist, R2 Wasserstoff ist, R3 Methyl ist, R4 Methyl ist, W1 gleich -S- ist, W2 gleich -S- ist, und A gleich -NR8 ist, worin R8 Carboxymethyl ist.
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