DE69715606T2 - Elektrophile ketone zur behandlung von herpesvirus-infectionen - Google Patents

Elektrophile ketone zur behandlung von herpesvirus-infectionen

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Description

  • Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet von antiviralen Mitteln und betrifft insbesondere Verbindungen, Zusammensetzungen und Methoden zur Behandlung von Herpesvirus Infektionen.
  • Es besteht ein großer Bedarf an neuen Therapien, die wirksam sind bei der Behandlung von viralen Erkrankungen. Während bei der Entwicklung einer Vielzahl von Therapien zur Behandlung von bakteriellen Infektionen große Fortschritte gemacht worden sind, gibt es wenige brauchbare Therapien zur Behandlung von Herpesvirus. Ganciclovir, Aciclovir und Foscarnet wurden kürzlich angewandt zur Behandlung von Herpesvirus Infektionen, jedoch können diese Therapien wesentliche Nebenwirkungen haben auf der Basis ihrer schädlichen Wirkungen auf Wirtszellen DNA Replikation. Sie wirken außerdem auf eine begrenzte Anzahl an viralen Infektionen ein. Außerdem sind Viren dafür bekannt, Resistenzgegenüber Therapien zu entwickeln und solche Resistenz verursacht ein progressives Abfallen in ihrer Wirksamkeit.
  • Viren werden klassifiziert in breite Kategorien auf der Basis ob sie entweder RNA oder DNA enthalten. Wichtige Virenfamilien, die als RNA Typen klassifiziert werden umfassen Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Picornaviridae, Rhabdoviridae, Coronaviridae, Togaviridae, Bunyaviridae, Arenaviridae und Retroviridae. Wichtige Virenfamilien, die als DNA Typ klassifiziert werden umfassen Adenoviridae, Poxviridae, Papovaviridae und Herpesviridae.
  • Herpesviridae ist eine Familie von DNA Viren, die Herpes Simplexvirus Typ-1 (HSV-1), Herpes Simplexvirus Ty-2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Varicellα-Zoster Virus (VZV), Epstein- Barr Virus, Human Herpesvirus-6 (HHV-6), Human Herpesvirus-7 (HHV-7), Human Herpesvirus-8 (HHV-8), Pseudorabies und Rhinotracheitis unter anderem enthalten.
  • Es ist bekannt, dass Herpesviren replizieren, indem sie die Synthese auf eine Anzahl von Proteinen richten, die durch die Herpesvirus DNA in der Wirtszelle encodiert werden. Eines dieser wichtigen Virus encodierten Proteine ist gemacht als ein Fusionsproteinvorläufer bestehend aus einer Amino terminalen Protease und einem Carboxyl terminalem Capsid-Ansammlungsprotein. Dieser Vorläufer ist proteolytisch behandelt auf eine autokatalytische Weise an einer spezifischen Aminosäuresequenz, die als die "Freigabe"stelle bekannt ist, wobei getrennte Protease und Capsid- Ansammlungsprotein entstehen. Das Capsid-Ansammlungsprotein wird weiter gespalten durch die Protease in einer anderen spezifischen Aminosäuresequenz, bekannt als die "Reifungs"spaltungsstelle. U.S. Patent Nr. 5,478,727 von Roizman und Liu beschreibt eine Virus spezifische Serinprotease, die eine Rolle bei der HSV Replikation spielt. Liu und Roizman [J. Virol, 65, 5149 (1991)] beschreiben die Sequenz und Wirksamkeit einer Protease und das damit verbundene Ansammlungsprotein das durch UL26 von HSV-1 encodiert wird. Kürzlich beschreibt U.S. Patent Nr. 5,434,074 von W. Gibson und A. Welch eine Simian CMV Protease. A. Welch et al. [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 10792 (1991)] beschreiben die verwandte Protease (auch als Assemblin bekannt) und Ansammlungsprotein, die durch UL80 einer humanen CMV encodiert werden. Ein Versuch der kürzlich angestellt wurde zur potentiellen Verwendung bei der Behandlung von Herpesvirusinfektionen ist die Entwicklung von Inhibitoren von Herpesvirusproteasen.
  • Arylketone, enthaltend einen Tetrazolylcarbonylamino-Substituenten sind beschrieben worden. Europäische Veröffentlichung EP 337,701, veröffentlicht am 11. April 1988, beschreibt die Verwendung von 3-Acetyl-5-fluor-2-hydroxytetrazol-5-carboxanilid zur Behandlung von autoimmunen Störungen oder Arthritis.
  • Substituierte Arylharnstoffe sind beschrieben worden in der europäischen Veröffentlichung EP 355,819, veröffentlicht am 28. Februar 1990 als hoch intensive Süßemittel.
  • Aryltrihalomethylketone, kombiniert mit Wasserstoffperoxid sind beschrieben worden in Europäischer Patentveröffentlichung EP 298,020, veröffentlicht am 4. Januar 1989 als Reagenzien zur Epoxidierung von Steroiden. Deutsches Patent DE 4,201,435 beschreibt eine Methode zur Herstellung von Trifluormethylketonen aus den Alkoholen.
  • U.S. Patent Nr. 4,855,460 von M. Tordeux et al beschreibt die Bildung von einfachen Pseudosäuren auf dem Weg über Perfluoralkylierung von Säureanhydriden. Insbesondere wird Trifluoracetophenon beschrieben.
  • WO 92118475, veröffentlicht am 29. Oktober 1992 beschreibt Phenyl substituierte Pyrrolidine als Dopaminrezeptoragonist/Antagonisten. Aryltrifluormethylcarbinole sind beschrieben worden in U.S. Patent Nr. U.S. 4,285,943, erteilt an M. Vincent et al. als analgetische, antipyretische und entzündungshemmende Mittel.
  • Inhibierung von Serinproteasen durch elektrophile Carbonylderivate, insbesondere Peptidyldenvate, die ein elektrophiles Carbonyl oder eine Borgruppe besitzen, ist ein wohl dokumentiertes Verfahren. Frühere Arbeiten beschreiben, wo die P&sub1; Spaltungsstelle getarnt ist durch ein elektrophiles Aldehyd, alpha-Ketoester, Trifluormethylketon, alpha-Ketoamid oder Borsäureester. [Siehe J. Powers und J. Wade Harper "Inhibitoren von Serinproteasen", in Proteinase Inhibitoren, 55-152 (1986); R. Wiley und D. Rich, Medicinal Research Reviews, 13, 327-384 (1993).]
  • Beispielsweise werden die Verbindungen in der Europäischen Patentveröffentlichung EP 276,101, veröffentlicht am 27. Juli 1988 beschrieben, dass sie Humanleukozytelastase inhibieren (HLE). Im Allgemeinen bestehen die Inihibitoren aus einer Peptidyl-Sequenz auf Prolin-Basis, die durch ein Trifluormethylketon terminiert ist. Europäische Veröffentlichung EP 249,349, veröffentlicht am 16. Dezember 1987 beschreibt eine von einem Prolin stammende Peptid-Sequenz, die durch eine 2,2-Difluor-3-phenyl-1,3-dicarbonylgruppe terminiert ist. Europäische Veröffentlichung EP 204,571, veröffentlicht am 12. Dezember 1986 beschreibt eine von einem Prolin stammende Peptidsequenz, die aus ein bis drei Aminosäuren besteht und durch eine 2,2-Difluor-3-phenyl-1,3- dicarbonylgruppe terminiert ist.
  • Verschiedene Druckschriften haben Aryltrifluormethylketone beschrieben als Inhibitoren von Acetylcholinesterase, einer Serinesterase. Europäische Veröffentlichung EP 403,713, veröffentlicht am 27. Dezember 1990; beschreibt m-(Silyl)phenylfluorketone für die Behandlung von Alzheimer Erkrankung und seniler Demenz. U.S. Patent Nr. 5,166,181 beschreibt [m(Alkylaminoalkyl)aryl]- haloketonverbindungen als Acetylcholinesteraseinhibitoren. Insbesondere wird 1-[3-[1-(N,N- Dimethylamino)ethyl]phenyl]-2,2,2-trifluorethanon beschrieben.
  • US-A 5 166 181 beschreibt Verbindungen zur Inhibierung von Acetylcholinesterase.
  • WO-A 95/20389 beschreibt 2H-3,1-Benz-oxazinone zur Behandlung von AIDS.
  • Halosubstituierte Acetophenone sind zuvor nicht beschrieben worden als selektive Herpesvirus Protease Inhibitoren oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herpesvirus Infektion.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Halo substituierten Acetophenonen, die sich zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von viralen Infektionen eignen, wie durch Formel I definiert:
  • worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Alkyl, Aralkyl, Halo, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, N-Acylamino, Alkylsulfonyloxy, Aminosulfonyl, N-(Haloalkylcarbonyl)amino, Peptidyl, Aminosäurerest,
  • worin R&sup5; ausgewählt ist aus Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin R&sup5; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Halo, Nitro, N-Acylamino, Amino, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminosäurerest und Peptidyl;
  • worin R&sup6; ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin R&sup6; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem Rest ausgewählt aus Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Halo, Nitro, N-Acylamino, Amino, Alkylamino und Alkoxycarbonyl;
  • worin Y ausgewählt ist aus Fluoralkyl und
  • worin Q ausgewählt ist aus Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Aminosäurerest, Peptidyl und -NHR&sup7; und
  • worin R&sup7; ein Rest ist ausgwählt aus Alkyl, Aralkyl und Heterocyclylalkyl, worin R&sup7; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem Rest ausgewählt aus Amino, Stickstoff-haltigem Heterocyclyl und Alkylamino
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich als besonders wirksam gegen Herpetoviridae. Somit sind sie besonders geeignet für die Behandlung von Herpes Simplexviren (HSV-1, HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Varicella-Zostervirus (VZV), Epstein-Barr (EBV), Human Herpesvirus-6 (HHV-6), Human Herpesvirus-7 (HHV-7), Human Herpesvirus-8 (HHV-8), Pseudorabies und Rhinotracheitis unter anderem.
  • Die Erfindung umfaßt außerdem eine Methode zur Behandlung eines Subjektes mit einer viralen Infektion mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I. Vorzugsweise wird das Subjekt behandelt mit einem Herpesvirus Protease Inhibitor. Bevorzugter ist eine Methode, worin der virale Protease Inhibitor ein CMV Protease Inhibitor, EBV Protease, VZV Protease oder ein HSV Protease Inhibitor ist. Noch bevorzugter ist eine Methode, worin das Subjekt behandelt wird mit einem Inhibitor für CMV Protease, encodiert durch UL80, HSV-1 Protease oder HSV-2 Protease, encodiert durch UL26, wie die Halo substituierten Acetophenon Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Außer, dass sie zur menschlichen Behandlung geeignet sind, sind diese Verbindungen ebenfalls für veterinärische Behandlung von Tieren geeignet, einschließlich Haustieren und Vieh, wie Pferde, Hunde, Katzen, Kühe, Fische, Schafe und Schweine, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Die vorliegenden Verbindungen können außerdem verwendet werden in Co-Therapien, insbesondere oder vollständig anstelle von anderen üblichen antiviralen Verbindungen, wie zusammen mit antiviralen Mitteln, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, Ganciclovir, Docosanol, Trifluridin, Foscarnet, Ribavirin, Epervudin, Interferon, Thymostimulin, Ciba-Geigy CGP-16056, Sprofen, Efalith, Ibuprofen Piconol, Ufenamat, Thymopentin, Aciclovir, Valaciclovir, Edoxudin, Famciclovir, Idoxuridin, Vidarabin, Epavir, Zinkacetat, Tromantadin, Riodoxol, Sorivudin, Yakult Honsha LC-9018, Cidofovir, Bromvinyldeoxyuridin, Lidakol, Stega Phamraceutical Cytokin- Freigabemittel, CSL ISCOM, Penciclovir, Viraplex, Pharmacia & Upjohn THF, Boehringer Ingelheim BIRR-4, NIH Peptid T, Virend, Zinkglycerolat und Lobucavir.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus denjenigen der Formel I, worin jeweils R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Niederalkyl, Niederaralkyl, Halo, NiederAlkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Niederalkylamino, N-Acylamino, Niederalkylsulfonyloxy, Aminosulfonyl, Nieder-N-(haloalkylcarbonyl)amino, Aminosäureresten, Peptidyl,
  • worin R&sup5; ausgewählt ist aus Niederalkoxy, Phenyloxy, Niederaralkyloxy, Niederalkylthio, Phenylthio, Niederaralkylthio, Niederalkylamino, Arylamino, Niederaralkylamino, Niederalkyl, 6-10- gliedriges Aryl, Niederaralkyl, 5-10-gliedriges Heterocyclyl und Niederheterocyclylalkyl, worin R&sup5; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyloxy, Niederalkylthio, Phenylthio, Halo, Nitro, N-Acylamino, Amino, Niederalkylamino, Niederalkoxycarbonyl, Aminosäureresten und Peptidyl; worin R&sup6; ausgewählt ist aus Niederalkyl, 6-10-gliedrigem Aryl, Niederaralkyl, 5-10- gliedrigem Heterocyclyl und Niederheteroaralkyl, worin R&sup6; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem Rest ausgewählt aus Niederalkoxy, Phenyloxy, Niederalkylthio, Phenylthio, Halo, Nitro, N-Acylamino, Amino, Niederalkylamino und Niederalkoxycarbonyl; worin Y ausgewählt ist aus Niederfluoralkyl und
  • worin Q ausgewählt ist aus Niederalkoxy, Phenyloxy, Niederaralkyloxy, N- Aminosäureresten, N-Peptidyl und -NHR&sup7;; und worin R&sup7; ein Rest ist ausgewählt aus Niederalkyl, Niederaralkyl und Niederheteroaralkyl, worin R&sup7; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Amino, 5-6-gliedrigem Stickstoff-haltigen Heterocyclyl und Nieder-N,N-Dialkylamino oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
  • Eine bevorzugtere Klasse von Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel 1, worin Y ausgewählt ist aus Difluormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, 1,1-Difluorethyl und 1,1-Difluorpropyl; worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert- Butyl, Pentyl, Hexyl, Fluor, Chlor, Brom, iod, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoy, Butoxy, tert- Butoxy, Nitro und Amino; worin R&sup5; ausgewählt ist aus Phenylmethoxy, Phenylethoxy, Phenylpropoxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Phenyloxyethyl, Phenyloxypropyl, Phenyl, Phenylmethyl, Phenylethyl, Furyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl und Pyridyl, worin R&sup5; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position eines Phenyl- oder Heteroarylrestes mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Phenyloxy, Methylthio, Phenylthio, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, n-Formylamino, Acetylamino, Amino, N,N-Dimethylamino und Methoxycarbonyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
  • Eine bevorztere Klasse von Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel I, worin Y
  • worin Q ausgewählt ist aus Niederalkoxy, Phenyloxy, Niederaralkyloxy, N- Aminosäureresten, N-Peptidyl und -NNR&sup7;; und worin R&sup7; ein Rest ist ausgewählt aus Niederalkyl, Niederaralkyl und Niederheteroaralkyl, worin R&sup7; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem Rest ausgewählt aus Amino, 5-6-gliedrigem Stickstoff-haltigen Heterocyclyl und Nieder-N-,N-dialkylamino; worin jeweils R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Niederalkyl, Halo, Niederalkoxy, Nitro und Amino; und worin R&sup5; ausgewählt ist aus Phenylalkoxy, Niederalkyl, substituiert mit Halo oder Phenyloxy, Phenyl, Niederphenylalkyl und 5-10-gliedrigem Heteroaryl, worin R&sup5; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Steife des Phenyl- oder Heteroarylrestes mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyloxy, Niederalkylthio, Phenylthio, Halo, Nitro, N- Acylamino, Amino, Niederalkylamino, Niederalkoxycarbonyl, Aminosäureresten und Peptidyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
  • Eine andere noch bevorzugtere Klasse von Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel I, worin Y
  • worin Q ausgewählt ist aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Phenyloxy, Benzyloxy, Phenylethoxy und -NHR&sup7; und worin R&sup7; ein Rest ist ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Benzyl, Phenethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Oxazolinylmethyl, Oxazolinylethyl, Indolylethyl, Indolylmethyl, Pyridylmethyl, Thienylmethyl und Furylethyl, worin R&sup7; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem Rest ausgewählt aus Amino, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridyl, Pyrimidyl und N,N-Dimethylamino; worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Nydrido, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Nitro und Amino und worin R&sup5; ausgewählt ist aus Phenylmethoxy, Phenylethoxy, Phenylpropoxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Phenyloxyethyl, Phenyloxypropyl, Phenyl, Phenylmethyl, Phenylethyl, Furyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl und Pyridyl, worin R&sup5; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position an einem Phenyl- oder Neteroarylrest mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Phenyloxy, Methylthio, Phenylthio, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, N-Formylamino, N-Acetylamino, Amino, N-N-Dimethylamino und Methoxycarbonyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel II, worin
  • worin R¹, R² und R³ jeweils unabhänging voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Halo und Nitro;
  • worin R&sup8; ausgewählt ist aus Haloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Aralkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem Arylalkoxy und gegebenenfalls substituiertem Aryloxyalkyl;
  • worin Y ausgewählt ist aus Fluoralkyl und
  • worin R&sup9; Alkylamino ist
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel II, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom und Iod; worin R² ausgewählt ist aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom und Iod; worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro; worin R&sup8; ausgewählt ist aus Trifluormethyl, Phenyl, Phenylmethyl, Phenylethyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thienyl, Pyrrolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Phenylmethyloxy, (Phenyloxy)propyl und Phenyloxymethyl; worin Y ausgewählt ist aus Trifluormethyl und
  • worin R&sup9; ausgewählt ist aus Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino und N,N-Dimethylamino oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
  • Eine Familie von spezifischen Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel I und II besteht aus Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon wie folgt:
  • α-Phenoxy-N-[2-(2,2,2-trifluor-1-oxo- ethyl)phenyl]butanamid;
  • N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]furan-2- carboxamid;
  • N-[5-Fluor-2-(2,2,2-trifluor-1- oxoethyl)phenyl]benzolpropanamid;
  • N-[3-Chloro-2-(2,2,2-trifluor-1- oxoethyl)phenyl]benzolpropanamid;
  • N-[2-(2,2,2-Trifluor-1- oxoethyl)phenyl]benzolpropanamid;
  • N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]pyrazin-2- carboxamid;
  • Phenylmethyl N-[2-(2,2,2-trifluor-1- oxoethyl)phenyl]carbamat;
  • N-(5-Nitro-2-[2,2,2-trifluor-1- oxoethyl)phenyl]benzolpropanamid;
  • N-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluor-1- oxoethyl)phenyl]furan-2-carboxamid;
  • N-[2-(2,2,2-Tritluor-1-oxoethyl)phenyl]-1 benzothiophen-2-carboxamid;
  • α,α,α-Trifluor-N-[2-(2,2,2-trifluor-1- oxoethyl)phenyl]acetamid;
  • N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]pyridine-2- carboxamid;
  • N-[2-(2,2,2-Trif]uor-1-oxoethyl)phenyl]2- methoxybenzamid;
  • N-[4-Iod-2-(2,2,2-trifluor-1-oxoethyl)phenyl]furan- 2-carboxamid;
  • N [2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]4- chlorphenoxyacetamid;
  • N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]indolyl-2- carboxamid;
  • N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]benzofuranyl- 2-carboxamid und
  • N-[2-(3-(2-Propylamino)-3-oxo-2,2-difluor-1- oxopropyl)phenyl]2-methoxyphenylcarboxamid.
  • Wie erläutert, sind die interkonvertierenden Tautomeren der Formel I (I und I') von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
  • Der Ausdruck "Hydrido" bezeichnet ein einziges Wasserstoffatom (H). Dieser Hydridorest kann gebunden sein beispielsweise an ein Sauerstoffatom unter Bildung eines Hydroxylrestes oder zwei Hydridoreste können gebunden sein an ein Kohlenstoffatom unter Bildung eines Methylen (- CH&sub2;-) Restes. Da, wo es verwendet wird, entweder allein oder innerhalb anderer Ausdrücke wie "Haloalkyl", "Alkylthio", "Alkoxyalkyl" und "Aralkyl" umfaßt der Ausdruck "Alkyl" lineare oder verzweigte Reste mit einem bis etwa zwanzig Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise einem bis etwa zwölf Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Alkylreste sind "Niederalkyl"reste mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen. Am meisten bevorzugt sind Niederalkylreste mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, iso-Amyl, Hexyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halo" bedeutet Halogene wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Ausdruck "Fluoralkyl" umfaßt Reste, worin ein oder mehrere Alkylkohlenstoffatome substituiert sind mit Fluoratomen. Besonders umfaßt sind Monohaloalkyl, Dihaloalkyl und Polyhaloalkylreste. Ein Monohaloalkylrest kann beispielsweise entweder ein Fluoratom innerhalb des Restes aufweisen. Dihalo und Polyhaloalkylreste können zwei oder mehrere Fluoratome aufweisen. "Niederfluoralkyl" umfaßt Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für Fluoralkylreste umfassen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, 1,1-Difluorethyl und 1,1-Difluorpropyl. Der Ausdruck "Alkox" umfaßt lineare oder verzweigte Oxy-haltige Reste, wobei jedes Alkylteil mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen aufweist. Bevorzugtere Alkoxyreste sind "Niederalkoxy"reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und fert-Butoxy. Der Ausdruck "Aryl" allein oder in Kombination bedeutet ein carbocyclisches aromatisches System, enthaltend einen, zwei oder drei Ringe, worin solche Ringe miteinander verbunden sein können in abhängiger Weise oder kondensiert sein können. Der Ausdruck "Aryl" umfaßt aromatische Reste wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl. Arylgruppen können außerdem substituiert sein an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren, Substituenten, ausgewählt unabhängig einander von Alkyl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Acylamino, Peptidyl, Amino, Halo, Nitro, Alkoxycarbonyl und Aralkoxycarbonyl. Die Ausdrücke "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch" umfassen gesättigte, teilweise gesättigte und ungesättigte Heteroatom-haltige ringförmige Reste, worin die Heteroatome ausgewählt sein können aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. Beispiele von gesättigten heterocyclischen Resten umfassen gesättigte 5- bis 7-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatome [z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tropanyl, Homotropanyl, usw.]; gesättigte 5- bis 7-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [z. B. Morpholinyl, usw.]; gesättigte 5- bis 7-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [z. B. Thiazolidinyl, usw.]. Beispiele von teilweise gesättigten heterocyclischen Resten umfassen Dihydrothiophen, Dihydropyran, Oxazolinyl, Pyrrolinyl, Dihydrofuran und Dihydrothioazol. Beispiele von ungesättigten heterocyclischen Resten, ebenfalls bezeichnet als "Heteroaryl"reste umfassen ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heteromonocylische Gruppen, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatome, beispielsweise Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Azepinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl [z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, usw.] Tetrazolyl [z.B. 1H- Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, usw.], usw. ungesättigte heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 5 Stickstoffatome, beispielsweise Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolpyridazinyl [z. B. Tetrazol[1,g-b]pyridazinyl, usw], usw.; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend ein Sauerstoffatom, beispielsweise Furyl usw.; ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heteromonocylische Gruppen, enthaltend ein Schwefelatom, beispielsweise Thienyl usw.; ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome, beispielsweise Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl [z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, usw.] usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, usw.]; ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome, beispielsweise Thiazolyl, Thiadiazolyl [z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, usw.] usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl usw.] und dergleichen. Der Ausdruck Heteroaryl umfaßt außerdem Reste, worin heterocyclische Reste kondensiert sind mit Arylresten. Beispiele für solche kondensierten bicyclischen Reste umfassen Benzofuryl, Benzothienyl und dergleichen. Diese "Heterocyclyl"reste können außerdem substituiert sein an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt unabhängig voneinander aus Alkyl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Acylamino, Peptidyl, Amino, Halo, Nitro, Alkoxycarbonyl und Aralkoxycarbonyl. Bevorzugtere Heteroarylreste umfassen fünf bis sechs gliedrige Heteroarylreste. Der Ausdruck "Alkylthio" umfaßt Reste, enthaltend einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom. Bevorzugtere Alkylthioreste sind Niederalkylthio"reste mit Alkylresten mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylthioreste sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und Hexylthio. Der Ausdruck "Arylthio" umfaßt Reste, enthaltend einen Arylrest mit sechs bis etwa zehn Kohlenstoffatomen, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom. Beispiele für solche Arylthioreste sind Phenylthio und Naphthylthio. Der Ausdruck "Aralkylthio" umfaßt Reste, enthaltend einen Aralkylrest gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom. Bevorzugte Aralkylthioreste sind "Niederaralkylthioreste mit Alkylresten mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederaralkylthioreste sind Benzylthio und Phenylethylthio. Der Ausdruck "Sulfonyl", entweder allein oder verbunden mit anderen Ausdrücken wie Alkylsulfonyl, bezeichnet divalente Reste bzw. -SO&sub2;-. "Alkylsulfonyl" umfaßt Alkylreste, die an einen Sulfonylrest gebunden sind, wo Alkyl vorstehende Bedeutung hat. Bevorzugtere Alkylsulfonylreste sind "Niederalkylsulfonyl"reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylsulfonylreste umfassen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl. Die Ausdrücke "Sulfamyl", "Aminosulfonyl" und "Sulfonamidyl" bezeichnen NH&sub2;O&sub2;S-. Der Ausdruck "Acyl" bezeichnet einen Rest, der geliefert wird durch den Rest nach Entfernung von Hydroxyl aus einer organischen Säure. Beispiele für solche Acylreste umfassen Formyl-, Alkanoyl- und Aroylreste. Die Alkanoylreste können substituiert oder nicht-substituiert sein wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Trifluoracetyl und dergleichen, worin der bevorzugte Rest Formyl, Acetyl, Prionyl oder Trifluoracetyl ist. "Alkylsulfonyloxy" umfaßt Alkylsulfonylreste, gebunden an ein Sauerstoffatom, worin Alkylsulfonyl vorstehende Bedeutung hat. Bevorzugte Alkylsulfonyloxyreste sind "Niederalkylsulfonyloxy"reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylsulfonyloxyreste umfassen Methylsulfonyloxy und Ethylsulfonyloxy. Der Ausdruck "Carbonyl", entweder allein oder mit anderen Ausdrücken wie "Alkoxycarbonyl" bezeichnet -(C=O)-. Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bedeutet einen Rest, enthaltend einen Alkoxyrest wie vorstehend definiert, gebunden über ein Sauerstoffatom an einen Carbonylrest. Vorzugsweise umfaßt "Niederalkoxycarbonyl" Alkoxyreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche "Niederalkoxycarbonyl"esterreste umfassen substituiertes oder nicht substituiertes Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl. Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bedeutet einen Rest, enthaltend einen Alkoxyrest wie vorstehend definiert, gebunden über ein Sauerstoffatom an einen Carbonylrest. Vorzugsweise umfaßt "Niederalkoxycarbonyl" Alkoxyreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche "Niederalkoxycarbonyl"esterreste umfassen substituiertes oder nicht substituiertes Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl. Der Ausdruck "Aralkyl" umfaßt Aryl-substituierte Alkylreste. Bevorzugte Aralkylreste sind "Niederaralkyl"reste mit Arylresten, gebunden an Alkylreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl. Das Aryl in diesem Aralkyl kann außerdem substituiert sein wie vorstehend beschrieben. Die Ausdrücke Benzyl und Phenylmethyl sind austauschbar. Der Ausdruck "Aralkoxycarbonyl" bedeutet einen Rest, enthaltend einen Aralkoxyrest wie vorstehend definiert, gebunden über ein Sauerstoffatom an einen Carbonylrest. Vorzugsweise umfaßt "Niederaralkoxycarbonyl" Alkoxyreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche "Niederaralkoxycarbonyl"esterreste umfassen substituiertes oder nicht substituiertes Benzyloxycarbonyl. Der Ausdruck "Haloalkylcarbonyl" umfaßt Reste mit einem Haloalkylrest, wie vorstehend beschrieben, gebunden an einen Carbonylrest. Bevorzugtere Reste sind "Niederhaloalkylcarbonyl"reste, worin Niederhaloalkylreste wie vorstehend beschrieben gebunden sind an einen Carbonylrest. Der Ausdruck "Heterocyclylalkyl" umfaßt Heterocyclylsubstituierte Alkylreste. Bevorzugtere Heterocyclylalkylreste sind "Niederheterocyclylalkyl"reste mit fünf bis zehn gliedrigen Heterocyclylresten, gebunden an Niederalkylreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Imidazolylmethyl, imidazolylethyl, Oxazolinylmethyl, Oxazolinylethyl, Indolylethyl, Indolymethyl, Pyridylmethyl, Thienylmethyl und Furylethyl. Das Heteroaryl in diesem Heteroaralkyl kann außerdem substituiert sein wie vorstehend beschrieben. Der Ausdruck "Aryloxy" umfaßt Arylreste wie vorstehend definiert, gebunden an ein Sauerstoffatom. Das Aryl in diesem Aryloxy kann außerdem substituiert sein wie vorstehend beschrieben. Beispiele von solchen Resten umfassen Phenoxy. Die Ausdrücke "Aralkyloxy" und "Aralkoxy" umfassen Sauerstoffhaltige Aralkylreste, gebunden durch ein Sauerstoffatom an andere Reste. Bevorzugtere Aralkoxyreste sind »Niederaralkoxy"reste mit Phenylresten, gebunden an Alkoxyreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Benzyloxy und Phenylethoxy. Die "Aralkoxy"reste können außerdem substituiert sein an dem Arylringteil des Restes. Der Ausdruck "Aryloxyalkyl" umfaßt Alkylreste mit einem oder mehreren Aryloxyresten, gebunden an den Alkylrest, d. h. unter Bildung von Monoaryloxyalkyl- und Diaryloxyalkylresten. Die bevorzugteren Aryloxyalkylreste sind "Niederaryloxyalkyl"reste mit Aryloxyresten gebunden an ein bis sechs Kohlenstoffatome. Beispiele umfassen Phenoxymethyl und Phenoxypropyl. Der Ausdruck "Alkylamino" bezeichnet Aminogruppen, die substituiert worden sind mit einem oder zwei Alkylresten. Bevorzugte Alkylaminoreste sind "Niederalkylamino" mit Alkylresten mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, gebunden an das Stickstoffatom eines Amins.
  • Geeignetes "Niederalkylamino" kann Mono- oder Dialkylamino sein wie N-Methylamino, N- Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino oder dergleichen. Der Ausdruck "Arylamino" bezeichnet Aminogrupen, die substituiert worden sind mit einem oder zwei Arylresten, wie N- Phenylamino. Die "Arylamino"reste können weiter substituiert sein am Arylringteil des Restes. Der Ausdruck "Aralkylamino" bezeichnet Aminogruppen, die substituiert worden sind mit einem oder zwei Aralkytresten, wie N-Benzylamino. Die "Aralkylamino"reste können weiter substituiert sein am Arylringteil des Restes. Der Ausdruck "Acylamino" bezeichnet Aminogruppen, die substituiert worden sind durch das Carbonylkohlenstoff mit einem oder zwei Acylresten. Geeignetes "Acylamino" kann Mono- oder Diacylamino sein, wie N-Formylamino, N-Acetylamino oder dergleichen. Der Ausdruck "(Haloalkylcarbonyl)amino" bezeichnet Aminogruppen, die substituiert worden sind durch das Carbonylkohlenstoff mit einem oder zwei Haloalkylcarbonylresten, wie vorstehend definiert. Geeignetes "(Haloalkylcarbonyl)amino" kann Mono(haloalkylcarbonyl)amino sein wie N-Trifluormethylcarbonylamino oder dergleichen. "Aminosäurerest" bedeutet irgendeine der natürlich vorkommenden alpha-, beta- und gamma-Aminocarbonsäuren einschließlich ihrer D und L optischen Isomeren und razemischen Gemische davon, synthetische Aminosäuren und Derivate dieser natürlichen und synthetischen Aminosäuren. Der Aminosäurerest ist gebunden entweder durch eine Amino- oder eine Säure-funktionelle Gruppe der Aminosäure. Die natürlich vorkommenden Aminosäuren, die von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind, umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Cyclohexylalanin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, β-Alanin und γ-Aminobuttersäure. Derivate von Aminosäuren, die von der vorliegenden Erfindung umfaßt sein können, umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Aminosäuren mit geschützten und modifizierten Carbonsäuren, einschließlich Säureester und Amide, geschützte Amine und substituierte Phenylringe, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, Alkyl, Alkoxy und Halo substituiertes Tyrosin und Phenylalanin. Der Ausdruck "Peptidyl" bezeichnet einen Rest mit zwei oder drei natürlich vorkommenden Aminosäureresten, die miteinander verbunden sind durch Amidbindungen. Wenn der Aminosäurerest oder Peptidylrest gebunden ist von seinem N-Aminoterminus, werden solche Reste bezeichnet als N-Aminosäurerest bzw. N-Peptidyl.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Adjuvant oder Verdünnungsmittel.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem eine Methode zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung einer Herpesvirus Infektion in einem Subjekt, wobei die Methode die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I umfaßt, an ein Subjekt, das eine solche Herpesinfektion aufweist.
  • Außerdem sind von der Familie der Verbindungen der Formel I deren Stereoisomeren und Tautomeren umfaßt. Erfindungsgemäße Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und sind somit in der Lage in Form von optischen Isomeren als auch in Form von razemischen oder nicht-razemischen Gemischen davon zu existieren. Demgemäß können einige der erfindungsgemäßen Verbindungen in razemischen Gemischen vorliegen, die ebenfalls von dieser Erfindung umfaßt sind. Die optischen Isomeren können erhalten werden durch Spaltung der razemischen Gemische gemäß üblichen Verfahren, beispielsweise durch Bildung von diastereoisomeren Salzen durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base. Beispiele für geeignete Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und Kamphersulfonsäure und dann Trennung des Gemischs von Diastereoisomeren durch Kristallisation, gefolgt durch Freisetzung der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen. Ein unterschiedliches Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren umfaßt die Verwendung einer chiralen Chromatographiesäule, die optimal ausgewählt wird, um die Trennung der Enantiomeren zu maximieren. Noch eine andere verfügbare Methode umfaßt Synthese von kovalenten diastereosimeren Molekülen durch Umsetzung einer Aminfunktionalität eines Vorläufers zu den Verbindungen der Formel I mit einer optisch reinen Säure in einer aktivierten Form oder einem optisch reinen Isocyanat. Wahlweise können diastereomere Derivate hergestellt werden durch Umsetzung einer Carboxylfunktionalität eines Vorläufers zu den Verbindungen der Formel I mit einer optisch reinen Aminbase. Die synthetisierten Diastereoisomeren können getrennt werden durch übliche Maßnahmen wie Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation und dann hydrolisiert werden, um die enantiomer reine Verbindung zu liefern. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden durch Verwendung voh optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Diese Isomeren können in Form einer freien Säure, einer freien Base, einem Ester oder einem Salz vorliegen.
  • Ebenfalls umfaßt von der Familie der Verbindungen der Formel 1 sind die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt Salze, die gewöhnlich verwendet werden zur Bildung von Alkalimetallsalzen und zur Bildung von Additionssalzen von freien Säuren oder freien Basen. Die Art des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass es pharmazeutisch verträglich ist. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können hergestellt werden aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt sein aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocylischen, carbocyclischen und Sulfonsäureklassen von organischen Säuren, Beispiele davon sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbirisäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pyruvinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Mesylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamoinsäure), Methansulfonsäure, Ethylsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Sulfanilsäure, Stearinsäue, Cyclohexylaminosulfonsäure, Algensäure, β-Hydroxybuttersäure, Salicylsäure, Galactarsäure und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I umfassen Metallsalze, hergestellt aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Cholin, Chlorprocain, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Alle diese Salze können hergestellt werden durch übliche Maßnahmen aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I durch Umsetzung beispielsweise der geeigneten Säure oder Base mit der Verbindung der Formel I.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können synthetisiert werden aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien gemäß den folgenden Verfahren der Schemen I-IX, worin die R¹-R&sup9; Substituenten die Bedeutung haben wie vorstehend für die Formeln I-II definiert, außer, wenn etwas weiteres angegeben wurde. Schema I
  • Die erfindungsgemäßen antiviralen Mittel können hergestellt werden nach der in Schema I gezeigten Methode. Die antiviralen Mittel 2 werden erhalten durch Oxidation des entsprechenden Alkohols 1, wie durch Behandlung mit Periodinan (Dess Martin Reagent) [D. Dess und J. Martin. J. Amer. Chem. Soc., 113, 7277 (1991)] oder mit einem modifizierten Pfitzner-Moffatt Reagenz (DMSO/DCC) (A. Doherty et al., J. Med. Chem., 35,2 (1992)]. Schema II
  • Der Alkohol 1 kann erhalten werden, wie in Schema II dargestellt. Das Orthonitroarylcarbinol 3 kann reduziert werden zum entsprechenden Anilinderivat 4 durch katalytische Hydrierung wie durch Verwendung von Palladium auf Kohle [Rylander, Hydrogenation Methods, Chap. 8, (1985)] oder alternative Methoden (Zinnchloridreduktion oder mit dem anionischen Hydrid [Hfe(CO)&sub4;]-]. Siehe P. Gaus et al., Tetrahedron Letters, 29, 5083 (1988). Das Anilincarbinolderivat 4 kann diacyliert werden mit dem entsprechenden Säurechlorid in hoher Ausbeute. Das dabei entstehende Esteramid 5 kann selektiv gespalten werden an der Estergruppe, wie durch (1) schwache Basenbehandlung (z. B. Hydroxidion), welche den Alkohol 1 ergibt oder durch (2) eine geeignete Esterase. Schema III
  • Das Ortho-Nitroarylcarbinol 7 kann erhalten werden, wenn Y = CF&sub3; ist (p = 0) durch Behandlung des entsprechenden Aldehyds 6 mit Trifluormethyltrimethylsilan (CF&sub3;-TMS) und katalytischem Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) [Olah et al., J. Amer Chem. Sac., 111, 393 (1989)]. Alternativ können homologe Perfluoralkylanionen (p = 1 - 3) erzeugt werden durch Verwendung des geeigneten Fluoriodalkans und eines Organolithiums unter transmetallierenden Bedingungen [J. Begue und D. Delpon, Tetrahedron, 47, 3207 (1991)]. Schema IV
  • Das Ortho-Nitroarylcarbinol 9 kann erhalten werden, wenn Y eine Difluoracetamidogruppe ist wie in Schema IV dargestellt. Das entsprechende Aldehyd 6 kann umgesetzt werden mit einem Reformatsky Reagenz, hergestellt aus einem α-Brom-α,α-difluoracetylester [Fried et al., 1 Amer. Chem. Soc., 114, 8464 (1992); Thaisrivongs et al., J. Med. Chem., 29, 2080 (1986)] unter Bildung von Ester 8. Der Ester 8 kann direkt umgesetzt werden mit primären Aminen [H&sub2;NR&sup7;] unter Bildung von sekundären Amiden 9 durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF oder THF. Schema V
  • Wahlweise kann der Ester 8 gespalten werden zur freien Säure 10 und an ein primäres Amin, wie H&sub2;NR&sup7;, Aminosäurerest oder ein Peptid gebunden werden unter Anwendung von standard Aminosäurekupplungsbedingungen, beispielsweise DSC, DCC, EDC oder BOP unter Bildung von Verbindung 9. Siehe Bodansky, Principles of Peptid Synthesis, 1984. Schema VI
  • Eine alternative Sequenz beginnt mit einer handelsüblichen Anthranilsäure 11, wie in Schema VI dargestellt. Die Carbonsäure 11 wird reduziert zum Benzylalkohol 12, wie mit Boran/THF Reagenz [Brom and Korytnyk, J. Amer. Chem. Soc., 82, 3866 (1960)]. Der Benzylalkohol 12 wird diacyliert unter Bildung von 13. Anschließende selektive Esterspaltung [siehe Schema II] ergibt den Alkohol 14. Der Alkohol 14 kann oxidiert werden zum Aldehyd 15 durch bekannte Methoden (z. B. Swern Oxidation - Oxalylchlorid, DMSO, Triethylamin; oder Schwefeltrioxid/Pyridin). Der Aldehyd 15 kann umgesetzt werden mit Nucleophilen (wie in Schema III oder Schema IV gezeigt) unter Bildung von Carbinol 1. Schema VII
  • Einige spezifische Beispiele von antiviralen Mitteln, erhalten durch die Anwendung von Schemen I-VI werden in Schemen VII-IX erläutert. Das antivirale Mittel, Verbindung 21 (Beispiel 1) wird erhalten in fünf Stufen, ausgehend von Ortho-Nitrobenzaldehyd 16, wie in Schema VII gezeigt. Das Aldehyd 16 wird umgesetzt mit TF&sub3;-TMSITBAF unter Bildung von Carbinol 17. Reduktion der Nitrogruppe ergibt das Anilin 18. Bis-Acylierung des Anilinocarbinolderivates 18 erfolgt durch Behandlung mit zwei Äquivalenten 2-Furoylchlorid unter Bildung von Ester 19. Der Ester 19 wird selektiv gespalten über das Amid durch Behandlung mit einem Äquivalent Natriumhydroxid bei Raumtemperatur unter Bildung von Verbindung 20. Das Carbinol 20 wird oxidiert durch Behandlung mit Periodinan unter Bildung von Verbindung 21. Schema VIII
  • Das antivirale Mittel, Verbindung 27 (Beispiel 17), wird erhalten in sechs Stufen aus Ortho- Nitrobenzaldehyd 16 wie in Schema VIII dargestellt. In der ersten Stufe wird Carbinol 22 erhalten durch eine Reformatsky Reaktion unter Verwendung von Ethylbromdifluoracetat und Zink. In der zweiten Stufe erfolgt Amidolyse des Ethylesters von 22 durch Erhitzen von Verbindung 22 in Gegenwart von überschüssigem Isopropylamin in THF unter Bildung von Verbindung 23. Die Ortho- Nitrogruppe der Verbindung 23 wird reduziert durch Hydrierung unter Bildung des Anilins 24. Diacylierung von 24 mit o-Anisolylchlorid ergibt Verbindung 25. Der Ester von Verbindung 25 wird selektiv gespalten durch Behandlung mit einem Äquivalent Natriumhydroxid unter Bildung von Carbinol 26, das oxidiert wird durch Periodinan (Dess-Martin Reagenz) Behandlung unter Bildung von Verbindung 27. Schema IX
  • Das antivirale Mittel, Verbindung 34 (Beispiel 2) wird erhalten in sechs Stufen aus 4-Fluor-2- aminobenzoesäure 28 wie in Schema IX dargestellt wird. In der ersten Stufe wird die Benzoesäure 28 reduziert zu Benzylalkohol 29 durch Behandlung mit Boran-THF. Verbindung 29 wird diacyliert mit Hydrocinnamoylchlorid unter Bildung von Ester 30, der selektiv gespalten wird am Ester durch Behandlung mit einem Äquivalent Natriumhydroxid bei Raumtemperatur unter Bildung von Verbindung 31. Der Benzylalkohol von 31 wird umgewandelt zum Benzaldehyd 32 durch Swernoxidation. Behandlung von 32 mit TF&sub3;-TMS/TBAF ergibt Carbinol 33. Carbinol 33 wird oxidiert zu Keton 34 durch Behandlung mit Periodinan (Dess-Martin Oxidation).
  • Die nachstehenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I-II. Diese detaillierten Beschreibungen dienen der Erläuterung der vorstehend beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die einen Teil der Erfindung bilden. Diese detaillierten Beschreibungen dienen der Erläuterung.
  • Alle Teile sind Gewichtsteile und Temperaturen sind Grad Celsius, außer, wenn etwas anderes angegeben wurde.
  • Die nachstehenden Abkürzungen wurden verwendet:
  • EtOAc - Ethylacetat
  • HCl - Salzsäure
  • DMSO - Dimethylsulfoxid
  • CHCl&sub3; - deutenertes Chloroform
  • CHCl&sub3; - Chloroform
  • Et&sub2;O - Diethylether
  • MgSO&sub4; - Magnesiumsulfat
  • NaHCO&sub3; - Natriumbicarbonat
  • KHSO&sub4; - Kaliumhydrogensulfat
  • Na&sub2;SO&sub4; - Natriumsulfat
  • Na&sub2;S&sub2;O&sub4; - Natriumthiosulfat
  • DMF - Dimethylformamid
  • NaOH - Natriumhydroxid
  • Pd/C - Palladium auf Kohle
  • DCC - Dicyclohexylcarbodümid
  • DSC - Disuccinimidylcarbonat
  • BOP - Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
  • EDC - 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid HCl
  • BOC - tert-Butyloxycarbonyl
  • MeOH - Methanol
  • EtOH - Ethanol
  • CH&sub2;Cl&sub2; - Methylenchlorid
  • h - Stunde
  • min - Minuten
  • THF - Tetrahydrofuran
  • IR - infrarot
  • MS - Massenspektrum Beispiel 1 N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]furan-2-carboxamid
    • Stufe 1: Herstellung von 1,1-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-nitrophenyl)ethan
  • Einem Gemisch aus 2-Nitrobenzaldehyd (4,25 g, 28,12 mMol) und Tetrahydrofuran (75 ml) unter Argon bei 0ºC wurde Trifluormethylsilan (5,00 ml) zugesetzt, gefolgt durch Tetrabutylammoniumfluorid (1 M Lösung in THF, 75 ml) und die Reaktion wurde erwärmt auf 23ºC. Nach 2 Stunden bei 23ºC wurde die Reaktion behandelt mit 3 N HCl (125 ml). Nach 4 Stunden wurde die Reaktion verdünnt mit Ether (75 ml), gewaschen mit Kochsalzlösung (2 · 100 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Einengen im Vakuum ergab ein braunes Öl(5,45 g, 87,6%), das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung übernommen wurde: ¹H NMR (CHCl&sub3; δ 6,18 (q, J = 6 Hz), 7,56 (dd, J = 6 Hz, 6 Hz), 7,75 (dd, J = 6 Hz, 6 Hz), 7,97 (d, J = 6 Hz), 8,05 (d, J = 6 Hz); ¹³C NMR (CHCl&sub3;) 66,6 (q, J = 33 Hz), 121,9, 124,9, 127,2 (q, J = 280 Hz), 129,3 130,1, 133,6. IR (rein) 3550-3300 cm&supmin;¹. Analyse berechnet für C&sub8;H&sub6;NO&sub3;F&sub3;: C, 43,45; H, 2,73; N, 6,33. Gefunden: C, 43,05; H, 2,49; N, 6,02.
    • Stufe 2: Herstellung von 1,1,1-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-aminophenyl)ethan
  • Eine Lösung von 1,1-Tnfluor-2-hydroxy-2-(2-nitrophenyl)ethan von Stufe 1 (5,45 g, 24,64 mMol) in 90 ml Ethanol wurde hydriert über 200 mg Raney Nickel bei 5 psi Wasserstoff binnen 8 Stunden bei 23ºC. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration, Einengen im Vakuum ergab eine quantitative Ausbeute von 1,1,1-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-ammophenyl)ethan als einen orangegelben Feststoff: ¹H NMR (CHCl&sub3;) δ 4,32 (br s), 5,03 (q, J = 6 Hz), 6,28 (br s), 6,67-6,78 (m), 7,08- 7,23 (m); ¹³C NMR (CHCl&sub3;) 66,6 (q, J = 33 Hz), 121,9, 124,9, 127,2 (q, J = 280 Hz), 129,3, 130,1, 133,6; MS (EI) 191 (M&spplus;), 173, 122. IR (rein) 3395, 3325, 3400-3100. Analyse berechnet für C&sub8;H&sub8;NOF&sub3;: C, 50,26; H, 4,22; N, 7,33. Gefunden: C, 50,47; H, 4,57; N, 7,05
    • Stufe 3: Herstellung von N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]furan-2-carboxamid
  • Einer Lösung von 1,1,1-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-aminophenyl)ethan von Stufe 2 (600 mg, 3,14 mMol), Methylenchlorid (10 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (893 mg, 6,91 mMol) zugesetzt, gefolgt durch 2-Furoylchlorid (902 mg, 6,91 mMol) tropfenweise binnen 5 Minuten unter einer Argonatmosphäre bei 23ºC. Nach 18 Stunden wurde die Reaktion verdünnt mit Ether (100 ml), gewaschen mit KHSO&sub4; (1 N, 1 · 80 ml), gesättigtem NaHCO&sub3; (1 · 80 ml), Kochsalzslösung (1 · 80 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Einengen im Vakuum wurde der rohe Rückstand in der nächsten Stufe aufgenommen. Der Rückstand wurde verdünnt in Ethylacetat (300 ml), gewaschen mit KHSO&sub4; (2 · 50 ml) und mit Kochsalzlösung (1 · 50 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Zu einer Lösung des Rückstands und Methanol (3 ml) wurde NaOH (1,5 N, 3 ml) bei 23ºC unter Argon zugesetzt. Nach 2 Stunden bei 23ºC wurde die Reaktion eingeengt im Vakuum, verdünnt mit Ether (150 ml), gewaschen mit Kochsalzlösung (100 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand gereinigt durch Schnellchromatographie (Ethylacetat : Hexan 1 : 3) unter Bildung von N-[2-(2,2,2-Tritluor-1-hydroxyethyl)phenyl]furan-2-carboxamid (717 mg, 80%) als ein Öl: ¹H NMR (CHCl&sub3; δ 5,14 (q, J = 6 Hz), 6,55 (m), 7,16-7,58 (m), 8,25 (m); ¹³C NMR (CHCl&sub3;) 72,7 (q, J = 280 Hz), 129,7, 136,8, 144,7, 149,5, 169,6. MS (EI) 285 (M&spplus;), 245, 216. IR (rein) 3500- 3000, 1650 cm&supmin;¹. Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;NO&sub3;F&sub3;: C, 54,74; H, 3,53; N, 4,91. Gefunden: C, 54,63; H, 3,50; N, 4,90
    • Stufe 4: Herstellung von N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]furan-2-carboxamid
  • Einer Lösung von N-[2-(2,2,2-Tnfluor-1-hydroxyethyl)phenyl]furan-2-carboxamid von Stufe 3 (336 mg, 1,18 mMol) und Methylenchlorid (31 ml) wurde 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2- benziodoxyl-3(1H)-on (2,00 g, 4,72 mMol) zugesetzt, gefolgt durch tert-Butanol (3,1 ml) unter einer Argonatmosphäre bei 23ºC. Nach 18 Stunden würde gesättigtes NaHCO&sub3; (31 ml) zugesetzt, gefolgt durch festes Natriumthiosulfat (5,20 g, 32,9 mMol). Nach einer Stunde bei 23ºC wurde die organische Schicht abgetrennt von der wässrigen. Die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Ether (2 · 100 ml) und die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen mit gesättigtem NaHCO&sub3; : gesättigtem Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (3 · 80 ml) und Kochsalzlösung (1 · 80 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Einengen im Vakuum wurde der rohe Rückstand gereinigt durch Schnellchromatographie (Ethylacetat : Hexan 1 : 3) unter Bildung von 312 mg) als ein gelbes Gummi: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 6,60 (m), 7,20-7,35 (m), 7,67 (br s), 7,75 (m), 8,03 (m), 9,01 (d, J = 6 Hz), 11,93 (br s); ¹³C NMR (CHCl&sub3;) 112,5, 114,6, 115,4, 116,1, 118,4, 121,2, 122,4 (q, J = 280 Hz), 122,8, 131,8, 131,9, 137,6, 143,1, 145,2, 156,7. MS (EI) 283 (M&spplus;), 258, 256, 214. IR (rein) 1674 cm&supmin;¹. Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub8;NO&sub3;F&sub3;: C, 55,13; H, 2,85; N, 4,95. Gefunden: C, 51,01; H, 2,66; N, 4,52. Beispiel 2 N-[5-Fluor-2-(2,2,2-trifluor-1-oxoethyl)phenyl]benzolpropanamid
    • Stufe 1: Herstellung von 2-Amino-4-fluorbenzylalkohol
  • Einer Lösung von 2-Amino-4-fluorbenzoesäure (3,00 g, 19,3 mMol) und THF (40 ml) bei 0ºC unter Argon wurde Boran-THF Komplex (1 M THF Lösung, 77,0 mMol) tropfenweise binnen 30 Minuten zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion auf 23ºC erwärmt. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch langsam (5 Minuten) Ethanol (77 ml) zugemischt. Nach 20 Minuten wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt, verdünnt mit gesättigtem NaHCO&sub3; (100 ml), extrahiert mit Ethylacetat (2 · 100 ml), gewaschen mit Kochsalzlösung (1 · 100 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand gereinigt, indem man ihn durch ein Silicagelpolster schickte (1 : 1 Ethylacetat : Hexan). Einengen im Vakuum ergab 2,02 g 2-Amino-4- fluorbenzylalkohol als einen gelben Feststoff, der rein genug war, um ihn in der nächsten Stufe zu verwenden: ¹H NMR (CHCl&sub3;) δ 4,54 (br s), 6,28-6,47 (m), 6,93-7,05 (m); ¹³C NMR (CHCl&sub3;) δ 62,7, 101,9 (J = 24 Hz), 103,4 (J = 21 Hz), 121,5, 130,1 (J = 10 Hz), 149,1, 163 (J = 360 Hz). MS (EI) 141 (M&spplus;), 124, 110. IR (rein) 3500-3000 cm&supmin;¹.
    • Stufe 2: Herstellung von N-[5-Fluor-2-hydroxymethylphenyl]benzolpropanamid
  • Einer Lösung von 2-Amino-4-fluorbenzylalkohol von Stufe 1 (2,00 g, 14,17 mMol) und Methylenchlorid (45 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (3,70 g, 28,34 mMol) zugesetzt, gefolgt durch Hydrocinnamoylchlorid (4,78 g, 28,34 mMol) tropfenweise binnen 15 Minuten unter einer Argonatmosphäre bei 23ºC. Nach 16 Stunden wurde die Reaktion verdünnt mit Methylenchlorid (100 ml), gewaschen mit KHSO&sub4; (1 N, 1 · 80 ml), gesättigtem NaHCO&sub3; (1 · 80 ml), Kochsalzlösung (1 · 80 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Einengen im Vakuum wurde der rohe Rückstand gelöst in Methanol (14 ml) und NaOH (1,5 N, 14 ml) wurde bei 23ºC unter Argon zugesetzt. Nach 2 Stunden bei 23ºC wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt, verdünnt mit Ether (150 ml), gewaschen mit Kochsalzlösung (100 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand gereinigt durch Schnellchromatographie (Ethylacetat : Hexan 1 : 3) unter Bildung von N-[5-Fluor-2- hydroxymethylphenyl]benzolpropanamid (3,40 g, 87,8%) als ein Öl: ¹H NMR (CHCl&sub3;) δ 2,65 (t, J = 7 Hz), 3,05 (t, J = 7 Hz), 4,48 (s), 6,68-6,74 (m), 7,00-7,34 (m), 7,83-7,91 (m) 8,72 (br s). MS (EI) 273, 255, 212. IR (rein) 3500-3150, 1667 cm&supmin;¹. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;NO&sub2;F: C, 70,31; H, 5,90; N, 5,13 Gefunden: C, 70,26; H, 6,11; N, 5,03.
    • Stufe 3: Herstellung von N-[5-Fluor-2-oxomethylphenyl]benzolpronanamid
  • Einer Lösung von Oxalylchlorid (4,46 g, 35,13 mMol) und Methylenchlorid (300 ml) bei -78ºC wurde Dimethylsulfoxid (3,29 g, 42,14 mMol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Nach 15 Minuten bei -78ºC wurden N-[5-Fluor-2-hydroxymethylphenyl]benzolpropanamid von Stufe 2 (3,20 g, 11,7 mMol) und Methylenchlorid (300 ml) binnen 10 Minuten zugesetzt. Nach 45 Minuten bei -78ºC wurde Triethylamin (8,53 g, 84,3 mMol) zugesetzt und die Reaktion wurde auf 23ºC erwärmt. Nach 20 Minuten bei 23ºC wurde die Reaktion gewaschen mit gesättigtem NaHCO&sub3; (2 · 100 ml), Kochsalzlösung (1 · 100 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Einengen im Vakuum wurde der rohe Rückstand gereinigt durch Schnellchromatographie (Ethylacetat : Hexan 1 : 3) was den Aldehyd als ein Öl ergab (2,71 g, 85,4%): ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,79 (t, J = 7 Hz), 3,06-3,16 (m), 6,85-6,93 (m), 7,17- 7,37 (m), 7,63-7,69 (m), 8,52-8,58 (m), 9,84 (s).
    • Stufe 4: Herstellung von N-[5-Fluor-2-(2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]benzolpropanamid
  • Einem Gemisch aus Aldehyd von Stufe 3 (252 mg, 0,929 mMol) und THF (8 ml) unter Argon bei 0ºC wurde Trifluormethylsilan (132 mg, 0,929 mMol) zugesetzt, gefolgt durch Tetrabutylammoniumfluorid (1 M Lösung in THF, 50 ml). Die Reaktion wurde erwärmt auf 23ºC. Nach 2 Stunden bei 23ºC wurde die Reaktion behandelt mit 3 N HCl (125 ml). Nach 4 Stunden wurde die Reaktion verdünnt mit Ether (75 ml), gewaschen mit Kochsalzlösung (2x 100 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Einengen im Vakuum ergab ein braunes Öl (214 mg, 67,4%) das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung aufgenommen wurde: ¹H NMR (CHCl&sub3;) δ 2,63 (t, J = 7 Hz), 2,97 (t, J = 7 Hz), 4,68 (br s), 4,88 (q, J = 6 Hz), 6,73-6,82 (m), 7,11-7,35 (m), 7,83-7,92 (m), 8,85 (br s). IR (rein) 3450-3050, 1667 cm&supmin;¹. MS (EI) 341 (M&spplus;), 323, 209, 140. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub2;F&sub4;: C, 59,82; H, 4,43; N, 4,10. Gefunden: C, 59,81; H, 4,57; N, 4,08.
    • Stufe 5: Herstellung von N-[5-Fluor-2-(2,2,2-tritluor-1-oxoethyl)phenyl]benzolpropanamid
  • Einer Lösung von N-[5-Fluor-2-(2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl)phenyl]benzolpropanamid von Stufe 4 (178 mg, 0,521 mMol) und Methylenchlorid (15 ml) wurde 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2- benziodoxyl-3(1H)-on (885 mg, 2,08 mMol) zugesetzt, gefolgt durch tert-Butanol (15 ml) unter einer Argonatmosphäre bei 23ºC. Nach 18 Stunden wurde gesättigtes NaHCO&sub3; (31 ml) zugesetzt, gefolgt durch festes Natriumthiosulfat (5,20 g, 32,9 mMol). Nach einer Stunde bei 23ºC wurde die organische Schicht von der wässrigen Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Ether (2 · 100 ml) und die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen mit gesättigtem NaHCO&sub3; : gesättigtem Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (3 · 80 ml), Kochsalzlösung (1 · 80 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Einengen im Vakuum wurde der rohe Rückstand gereinigt durch Schnellchromatographie (Ethylacetat : Hexan 1 : 3) und ergab N-[5-Fluor-2-(2,2,2-trifluor-1-oxoethyl)phenyl]benzolpropanamid (80 mg) als einen gelben Gummi: ¹H NMR (CHCl&sub3;) δ 2,78 (t, H = 7 Hz), 3,07 (t, J = 7 Hz), 6,82-6,91 (m), 7,17-7,33 (m), 7,92-8,03 (m), 8,67-8,73 (m), 11,11 (br s); ¹³C NMR (CHCl&sub3;) δ 31,0, 40,2, 108,2 (d, J = 27,8 Hz), 110,45 (d, J = 22,5 Hz), 111,6, 116,4 (q, J = 290 Hz), 126,4, 128,2, 128,5, 134,5 (d, J = 5 Hz), 139,9, 139,9, 146,2 (d, J = 14 Hz), 167,9 (d, J = 258 Hz), 171,6, 181,9. MS (EI) 339 (M&spplus;), 320, 270, 207. IR (rein) 1712, 1677 cm&supmin;¹. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;NO&sub2;F&sub4;: C, 60,18; H, 3,86; N, 4,13. Gefunden: C, 59,82; H, 4,08; N, 3,94. Beispiel 3 N-[3-Chlor-2-(2,2,2-trifluor-1-oxoethyl)phenyl]benzolrpopanamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 1, wobei 2-Nitro-6-chlorbenzaldehyd anstelle von 2-Nitrobenzaldehyd in Stufe 1 und Hydrocinnamoylchlorid anstelle Furoylohlorid in Stufe 3 verwendet wurden. Reinigung durch Schnellchromatographie ergab die Titelverbindung als ein Öl: ¹H NMR (CHCl&sub3;) δ 2,64 (t, J = 7 Hz), 3,03 (t, J = 115,4 (a, J = 290 Hz), 117,1, 122,6, 126,4, 126,6, 128,2, 128,6, 132,8, 136,1, 139,8. MS (EI) 355 (M&spplus;), 286, 258, 223. IR (rein) 1734, 1662 cm&supmin;¹. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;NO&sub2;F&sub3;Cl: C, 57,39; H, 3,68; N, 3,94; Cl, 9,97. Gefunden: C, 57,07; H, 3,79; N, 3,83; Cl, 9,21. Beispiel 4 N-[2(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]benzolpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 1, wobei 2-Nitro-6-chlorbenzaldehyd anstelle von 2-Nitrobenzaldehyd in Stufe 1 und Hydrocinnamoylchlorid anstelle Furoylchlorid in Stufe 3 verwendet wurden. Reinigung durch Schnellchromatographie ergab die Titelverbindung als ein Öl: ¹H NMR (CHCl&sub3;) δ 2,78 (t, J = 7 Hz), 3,09 (t, J = 7 Hz), 7,14-7,35 (m), 7,71 (m), 7,96 (br d, J = 7 Hz), 8,84 (d, J = 7 Hz); ¹³C NMR (CHCl&sub3;) δ 31,2, 40,2, 115,1, 117,1 (q, J = 290 Hz), 121,2, 122,6, 126,3, 128,2, 128,5, 131,6, 131,7, 137,6, 140,1, 143,3, 171,4, 181,4 (q, J = 63 Hz). MS (EI) 321 (M&spplus;), 252, 189. IR (rein) 3346, 1682 cm&supmin;¹. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;NO&sub2;F&sub3;Cl: C, 63,55; H, 4,39; N, 4,36. Gefunden: C, 63,36; H, 4,34; N, 4,16. Beispiel 5 N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]pyrazin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 1, wobei Pyrazin-2-carbonylchlorid anstelle von Furoylchlorid in Stufe 3 verwendet wurde. Reinigung durch Schnellchromatographie ergab die Titelverbindung als ein Öl: ¹H NMR (CHCl&sub3;) δ 7,30 (td, J = 8,1 Hz), 7,80 (td, J = 8,1 Hz), 8,06 (dp, J = 8,1 Hz), 8,77 (dd, J = 2,1 Hz), 8,85 (d, J = 2 Hz), 9,07 (dd, J = 8,1 Hz), 9,51 (d, J = 1 Hz); ¹³C NMR (CHCl&sub3;) δ 116,4, 116,4 (q, J = 290 Hz), 121,5, 123,4, 131,9, 137,4, 142,1, 142,9, 144,4, 144,8, 147,7, 162,4. MS (EI) 295 (M&spplus;), 226, 198. IR (rein) 3244, 1689 cm&supmin;¹. Beispiel 6 Phenylmethyl N-[2-(2,2,2-trifluor-1-oxoethyl)phenyl]carbamat
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 1, wobei Benzylchlorformiat anstelle Furoylchlorid in Stufe 3 verwendet wurde. Reinigung durch Schnellchromatographie ergab die Titelverbindung als ein Öl: ¹H NMR (CHCl&sub3;) δ 5,24 (s), 7,05-7,96 (m), 8,61 (d, J = 8 Hz); ¹³C NMR (CHCl&sub3;) 567,3, 114,8, 117,3 (q, J = 290 Hz), 119,6, 121,8, 128,2, 128,3, 131,6, 135,6, 137,4, 143,8, 153,1, 182,2 (q, J = 53 Hz). MS (EI) 323 (M&spplus;), 298,91. IR (Rein) 3312, 1741, 1682 cm&supmin;¹. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;NO&sub3;F&sub3;: C, 59,44; H, 3,74; N, 4,33. Gefunden C, 58,75; H, 3,66; N, 4,22. Beispiel 7 N-[5-Nitro-2-[2,2,2-trifluor-9-oxoethyl)phenyl]benzolpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 2, wobei 2-Amino-4-nitrobenzoesäure anstelle von 2-Amino-4-fluorbenzoesäure in Stufe 1 verwendet wurde. Reinigung durch Schnellchromatographie ergab die Titelverbindung als ein Öl: ¹H NMR (4 : 1 Gemisch von Tautomeren, CHCl&sub3;) δ 2,64 (t, J = 7 Hz), 2,73 (t, J = 7 Hz), 2,94 (t, J = 7 Hz), 3,07 (t, J = 7 Hz), 6,50 (br s), 7,14-7,33 (m), 7,71-8,14 (m), 9,14 (br d, J = 1 Hz), 9,56 (br d, J = 1 Hz), 10,72 (br s); ¹³C NMR (CHCl&sub3;) δ 31,8 (unbedeutend), 32,0 (bedeutend), 40,5 (unbedeutend), 41,0 (bedeutend), 117,0, 117,2, 117,5, (q, J = 290 Hz), 117,7, 117,8, 127,4, 129,1, 129,2, 129,5, 129,6, 131,4, 132,7, 133,6, 139,2, 140,7, 144,6, 149,8, 153,0, 172,9, 183,8 (q, J = 63 Hz). Beispiel 8 N-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluor-1-oxoethyl)phenyl]furan-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 2, wobei 2-Furoylchlond anstelle von Hydrocinnamoylchlorid in Stufe 2 verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde gereinigt durch Schnellchromatographie (Ethylacetat : Hexan 1 : 3) unter Bildung der Titelverbindung. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 6,61 (dd, J = 3,2 Hz), 6,93 (ddd, J = 9,8,2,5 Hz), 7,34 (dd, J = 3,1 Hz), 7,66 (dd, J = 2,1 Hz), 8,06 (ddq, J = 8,7,2), 8,82 (dd, J = 12,5, 2,5), 12,17 (br s); ¹³C NMR (CHCl&sub3;) δ 108,4 (d, J = 28,5 Hz), 110,75 (d, J = 22,5 Hz), 112,8, 114,3 (q, J = 290 Hz), 116,8, 118,5, 126,4, 134,8 (d, J = 3 Hz), 145,6, 146,4 (d, J = 5 Hz), 147,3, 156,9, 168,0 (d, J = 262 Hz), 181,9 (q, J = 63 Hz). Beispiel 9 N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 1, wobei 2-Thianaphthenencarbonylchlond anstelle von Furoylchlorid in Stufe 3 verwendet wurde. Reinigung durch Schnellchromatographie ergab die Titelverbindung als ein Öl: ¹H NMR (CHCl&sub3;) δ 7,42 (m), 7,75-7,83 (m), 7,86-7,99 (m), 8,05-8,11 (m), 9,03 (br d). MS (EI) 349 (M&spplus;), 280, 248, 161. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;NO&sub2;F&sub3;S plus 1,25 H&sub2;O: C, 54,91; H, 3,39; N, 3,77. Gefunden: C, 54,57; H, 3,02; N, 3,21. Beispiel 10 α,α,α-Trifluor-N-[2-(2,2,2-trifluor-1-oxoethyl)phenyl]acetamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 1, wobei Trifluoressigsäureanhydrid anstelle von Furoylchlorid in Stufe 3 verwendet wurde und K&sub2;CO&sub3; anstelle 1 N NaOH in Stufe 3. Reinigung durch Schnellchromatographie ergab die Titelverbindung als ein Öl: ¹H NMR (CHCl&sub3;) δ 7,34-7,44 (m), 7,76-7,83 (m), 8,05-8,12 (m), 8,76 (d). Beispiel 11 N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]pyridin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 1, wobei Picolinoylchlorid anstelle von Furoylchlond in Stufe 3 verwendet wurde. Reinigung durch Schnellchromatographie ergab die Titelverbindung als ein Öl: Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub9;N&sub2;O&sub2;F&sub3;: C, 57,15; H, 3,08; N, 9,52. Gefunden: C, 56,53; H, 2,93; N, 9,34. Beispiel 12 N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]2-methoxybenzamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 1, wobei 2-Methoxybenzoylchlorid anstelle von Furoylchlorid in Stufe 3 verwendet wurde. Reinigung durch Schnellchromatographie ergab die Titelverbindung als ein Öl: MS (EI) 323 (M&spplus;). Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;NO&sub3;F&sub3;: C, 59,44; H, 3,74; N, 4,33. Gefunden: C, 59,27; H, 3,99; N, 3,66. Beispiel 13 N-[4-Iod-2-(2,2,2-trifluor-1-oxoethyl)phenyl]furan-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 2, wobei 5-Iod-2-aminobenzoesäure anstelle von 2-Amino-4-fluorbenzoesäure in Stufe 1 verwendet wurde und Furoylchlorid anstelle Hydrocinnamoylchlorid in Stufe 2. Reinigung durch Schnellchromatographie ergab die Titelverbindung als ein Öl. Beispiel 14 N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]4-chlorphenoxyacetamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 1, wobei 4-Chlorphenoxyacetylchlorid anstelle von Furoylchlond in Stufe 3 verwendet wurde. Reinigung durch Schnellchromatographie ergab die Titelverbindung als einen beige-farbigen Feststoff: Schmelzpunkt 134-135ºC. MS (EI) 357 (M&spplus;), 288, 230, 202. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;ClF&sub3;NO&sub3;: C, 53,72; H, 3,10; N, 3,92. Gefunden: C, 53,80; H, 3,14; N, 3,77. Beispiel 15 N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]indolyl-2-carboxamid
    • Stufe 1: Herstellung von Indol-2-carbonylchlorid:
  • Einer Lösung von Indol-2-carbonsäure (960 mg, 6,0 mMol), 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 2 Tropfen DMF unter Argon bei 0ºC wurde Oxalylchlorid (2,68 ml, 24,0 mMol) tropfenweise zugesetzt. Die Reaktion wurde gerührt bei 23ºC 3,5 Stunden lang und dann im Vakuum eingeengt unter Bildung eines gelben Öles, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung aufgenommen wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von N-[2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl]phenyl]indolyl-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei Indol-2-carbonylchlorid von Stufe 1 anstelle von Furoylchlorid in Beispiel 1, Stufe 3 verwendet wurde. Reinigung der Titelverbindung durch Schnellchromatographie ergab einen gelben Feststoff: Schmelzpunkt 188- 193ºC. MS (EI) 332 (M&spplus;), 144. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub2; plus 0,35 Mol H&sub2;O: C, 60,30; H, 3,48; N, 8,27. Gefunden: C, 60,22; H, 3,56; N, 7,83. Beispiel 16 N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]benzofuranyl-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 1, wobei 2-Benzofurancarbonylchlond anstelle von Furoylchlorid in Stufe 3 verwendet wurde. Das 2-Benzofurancarbonylchlorid wurde wie in Beispiel 15, Stufe 1 hergestellt, wobei 2-Benzofurancarbonsäure anstelle von Indol-2-carbonsäure verwendet wurde. Reinigung der Titelverbindung durch Schnellchromatographie ergab einen gelben Feststoff: Schmelzpunkt 130-132ºC. MS (EI) 333 (M&spplus;), 264, 145. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;F&sub3;NO&sub3;: C, 61,27; H, 3,02; N, 4,20. Gefunden: C, 60,94; H, 2,76; N, 4,11. Beispiel 17 N-[2-(3-(2-Propylamino)-3-oxo-2,2-difluor-1-oxopropyl)phenyl]2-methoxyphenylcarboxamid
    • Stufe 1: Herstellung von 2-(3-Ethoxy-3-oxo-2,2-difluor-1-hydroxyropyl)nitrobenzol
  • Einer Schlemme von aktiviertem Zink (6,25 g, 99,2 mMol) in 75 ml wasserfreiem THF wurde Ethylbromdifluoracetat (11,0 ml, 85,8 mMol) zugesetzt und das Gemisch auf Rückfluß erhitzt. Nachdem eine sichtbare Reaktion erfolgte wurde 2-Nitrobenzaldehyd (5,0 g, 33,1 mMol) in 30 ml wasserfreiem THF tropfenweise zugesetzt, um den Rückfluß aufrechtzuerhalten. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion auf 23ºC abgekühlt, verdünnt mit EtOAc (50 ml), gewaschen mit 1 M KHSO&sub4; (2 · 50 ml) und Kochsalzlösung (1 · 50 ml) und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Einengen im Vakuum ergab einen Rückstand, der durch Schnellchromatographie gereinigt wurde (Chloroform : EtOH, 99 : 1) unter Bildung von 2-(3-Ethoxy-3-oxo-2,2-difluor-1-hydroxypropyl)nitrobenzol (8,28 g, 91%) als ein orange- farbiges Öl, das in der nächsten Stufe ohne weitere Kennzeichnung aufgenommen wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von 2-(3-(2-Propylamino)-3-oxo-2,2-difluor-1-hydroxypropyl)nitrobenzol
  • Einer Lösung des Esters von Stufe 1 (1,50 g, 5,45 mMol) in EtOH (20 ml) wurde Isopropylamin (1,86 ml, 21,8 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde auf Rückfluß 20 Stunden lang erhitzt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Einengen unter einer Stickstoffatmosphäre ergab das Amid quantitativ: Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;F&sub2;N&sub2;O&sub4; plus 0,15 Mol H&sub2;O: C, 49,54; H, 4,95; N, 9,63. Gefunden: C, 49,52; H, 5,52; N, 9,46.
    • Stufe 3: Herstellung von 2-(3-(2-Proovlamino)-3-oxo-2,2-difluor-1-hydroxypropvl)anilin
  • Eine Lösung des Amids von Stufe 2 (2,0 g, 7,25 mMol) in 50 ml EtOH wurde hydriert über 4% Pd/C bei 5 psi 1 Stunde lang bei 23ºC. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration, Einengen im Vakuum ergab eine quantitative Menge des Amins als ein braunes Öl, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung aufgenommen wurde.
    • Stufe 4: Herstellung von N-[2-(3-(2-Propylamino)-3-oxo-2,2-difluor-1-hydroxypropyl)phenyl]- 2-methoxyohenylcarboxamid
  • Einer Lösung des Amins von Stufe 3 (750 mg, 3,0 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde N,N- Diisopropylethylamin (0,52 ml, 3,0 mMol) zugesetzt und nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde o- Anisolylchlorid (0,44 ml, 3,0 mMol) tropfenweise zugesetzt. Nach Rühren unter Argon 0,5 Stunden lang wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde verdünnt mit EtOAc (75 ml), gewaschen mit 1 M KHSO&sub4; (2 · 50 ml), gesättigtem NaHCO&sub3; (2 · 50 ml) und Kochsalzlösung (1 · 50 ml) und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Einer Lösung des Rückstands in MeOH/1,4-Dioxan 1 : 1 (10 ml) wurde 1M NaOH (5 ml) zugesetzt. Nach 10 minütigem Rühren bei 23ºC wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde verdünnt mit EtOAc (20 ml), gewaschen mit H&sub2;O (2 · 10 ml) und Kochsalzlösung (1 · 10 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand gereinigt durch Schnellchromatographie (EtOAc : Hexan 2 : 8) unter Bildung von N-[2-(3-(2- Propylamino)-3-oxo-2,2-difluor-1-hydroxypropyl)phenyl]-2-methoxyphenylcarboxamid (475 mg, 40%) als ein rosanes Öl: MS (EI) 392 (m+), 372, 257. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;F&sub2;N&sub2;O&sub4; plus 0,1 Mol H&sub2;O: C, 60,94; H, 5,68; N, 7,11. Gefunden: C, 60,90; H, 5,78; N, 6,78.
    • Stufe 5: Herstellung von N-[2-(3-(2-Propylamino)-3-oxo-2,2-difluor-1-oxopropyl)phenyl]2- methoxyphenylcarboxamid
  • Einer Lösung von N-[2-(3-(2-Propylamino)-3-oxo-2,2-difluor-1-hydroxypropyl)phenyl]-2- methoxyphenylcarboxamid von Stufe 4 (200 mg, 0,51 mMol), CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) und tert-Butanol (5 ml) wurde 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxyl-3(1 H)-on (1,5 g, 3,54 mMol) unter Argon bei 23ºC zugesetzt. Nach 18 Stunden wurde gesättigtes NaHCO&sub3; (10 ml) zugesetzt, gefolgt durch festes Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (1,0 g, 6,3 mMol). Nach 2 Stunden heftigem Rühren bei 23ºC wurde die organische Schicht abgetrennt, gewaschen mit gesättigtem NaHCO&sub3; (2 · 10 ml), gesättigtem Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (2 · 10 ml) und Kochsalzlösung (1 · 10 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Einengen im Vakuum und Triturierung mit Ethylether erhielt man die Titelverbindung (100 mg) als einen gelben Feststoff: Schmelzpunkt 131,5-132ºC. ¹H NMR (CHCl&sub3;) δ 1,27 (d), 4,13 (S), 4,13-4,20 (m), 6,32 (br d), 7,04 (m), 7,10 (m), 7,19 (m), 7,51 (m) 7,67 (m), 8,11 (m), 8,22 (m), 8,90 (m), 12,01 (br s). MS (EI) 390 M+), 254, 135. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;F&sub2;N&sub2;O&sub4; plus 0,25 Mol H&sub2;O: C, 60,83; H, 5,23; N, 7,09. Gefunden: C, 60,75; H, 5,00; N, 6,95.
    • BIOLOGISCHE BEWERTUNG
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten antivirale Wirkung wie durch Inhibierung in vitro von Herpesvirus Protease und CMV Infektivität angezeigt wurde. Die antivirale Wirksamkeit der in den Beispielen dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch folgende Methoden bestimmt.
    • Enzymatischer Versuch für HCMV Protease (Assemblin) Inhibitoren
  • Assemblin-Protease-Wirksamkeit wurde bestimmt unter Verwendung eines chromogenen para-Nitroanilid (pNA) Substrats auf der Basis der hCMV Reifungsspaltungsstelle, Succinyl-AGVVApara-nitroanilid. Inkubierung dieses Substrats mit Assemblin resultierte in der Spaltung der Alanylpara-nitroanilidamidbindung, wobei freies para-Nitroanilin freigesetzt wurde, das durch Absorbanz bei 405 nm bestimmt werden konnte. Potentielle Protease Inhibitoren wurden gelöst in DMSO und 10ul wurden den Näpfchen einer 96-Näpfchenplatte zugesetzt (Dynatech, Immulon 1). Enzym wurde verdünnt auf 4,8 ug/ml im Versuchspuffer (10 mM Natriumphosphat, pH 7,4, 150 mM Natriumacetat, 0,1% CHAPS, 20% Glycerin) und 100 ul wurden jedem Näpfchen zugesetzt. Nach einer 30 minütigen Inkubation bei Raumtemperatur wurde 50 ul Substrat (1 Teil 20 mM Succinyl-AGVVNA- paranitroanilid (SEQID: 1) in DMSO plus 9 Teile Versuchspuffer) zugesetzt und periodische Ablesungen in einem Mikroplattenableser vorgenommen bei 405 nM relativ zu 650 nM. Die Wirksamkeiten wurden ausgedrückt als Milliabsorbanzeinheit (mAU) Veränderung je Minute. Die Inhibitorpotenz wurde bestimmt durch Vergleich mit Inkubationen ohne Inhibitor, die unter diesen Bedingungen einen Anstieg von 0,5-1 mAU/Minute ergaben. Kein Anstieg war zu sehen, wenn das Enzym weggelassen wurde. Die Ergebnisse [IC&sub5;&sub0; (uM)] sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
    • Versuchskomponenten: Rekombinante HCMV Protease:
  • HCMV Protease wurde gereinigt aus E. coli, wobei eine DNA Konstruktion exprimiert wurde, die die Protease Domäne eines offenen Leserasters der UL80 des Humancytomegalovirus Stammes AD169 encodiert. Die Konstruktion encodierte außerdem sechs weitere Histidinreste am Aminoterminus der Protease. Diese weiteren Histidinreste lieferten einen Affinitätsliganden, durch den es gereinigt wurde unter Verwendung von Nickel-Nitriloessigsäureagarose (Qiagen).
  • Die gereinigte Protease wurde aufbewahrt als eine 1-3 mg/ml Vorratslösung in 20 mM HEPES Puffer, pH 7,4; enthaltend 20% (V/V) Glycerin. Dieser Vorrat wurde verdünnt mit Versuchspuffer auf 4,8 ug/ml. Ein 100 uL Aliquot dieser Lösung wurde in der Enzymreaktion verwendet.
  • Ein spezifisches Substrat wurde synthetisiert auf der Basis der Spaltungsspezifizität von HCMV Protease der "Reifungsstelle" des Ansammlungsproteins (F. Liu und B. Roizman, J. Virol., 65, 5149 (1991) und A. Welch, et al. J. Virol., 65, 4091 (1991)). Diese Ansammlungsproteinreifungsstelle hat die Sequenz...AGVVNA*SCRLATA...; Das verwendete Substrat war Succinyl-AGWNA- PNA (SEQ ID: 1), welches hergestellt wurde durch standard Peptidsynthesemethoden, wie diejenige, wie sie beschrieben wurde in Bodansky und Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis" (1984) und wurde aufbewahrt als Vorratslösung bei 20 mM in Dimethylsulfoxid. Diese wurde auf das 10- fache verdünnt mit Versuchspuffer unter Bildung einer Konzentration von 2 mM direkt vor der Verwendung. Eine aliquote Menge von 50 ul wurde in der Reaktion verwendet.
  • Ein Versuchspuffer (10 mM Natriumphosphatpuffer, pH 7,4; 150 mM Natriumacetat; 0,1% CHAPS und 20% (VN) Glycerin) wurde verwendet, um die Vorratslösungen von Enzym und Substrat zu verdünnen.
    • Antiviralversuche
  • Diese sich ergänzenden Versuche testeten die Fähigkeit einer Verbindung, die Produktion von neuem Virus zu inhibieren und die Toxizität der Verbindung gegenüber den Wirtszellen. Es war wichtig, dass beide Versuche gleichzeitig durchgeführt wurden, um die Ergebnisse direkt zu vergleichen, da Toxizität indirekt die virale Ausbeute reduzieren kann.
    • Abkürzungen:
  • DNEM - Dulbecco's Modified Eagle Medium; im Handel erhältlich.
  • FBS - Fötales Rinderserum; im Handel erhältlich und enthält unbekannte Faktoren, die für das Wachstum von Zellen in der Kultur erforderlich sind.
  • PBS - Phosphat gepufferte Kochsalzlösung: 10 mM Natriumphosphatpuffer, pH 7,4, 120 mM Natriumchlorid, 2,7 mM Kaliumchlorid.
  • Die virale Ausbeute wurde bestimmt durch Messen der Menge an einem viralen Antigen, produziert 4 Tage nach der Infektion mit einem monoklonalen Antikörper gegenüber einem abundanten "sofort frühen" viralen Protein. Ein Enzym gebundener (Meerrettichperoxidase) sekundärer Antikörper, spezifisch gegenüber dem primären (Maus) Antikörper wurde verwendet, um die Menge an viralem Antigen zu messen. Testverbindungen wurden auf das 2-fache der gewünschten Endkonzentration verdünnt in DMEM + 5% FBS. Einhundert Mikroliter dieser Lösung wurden in jedes Näpfchen einer 96 Näpfchenplatte getan. Dies erfolgte einmal für die antivirale 96 Näpfchenplatte und nochmals für eine Cytotoxizitätsplatte. Zwei Kontrollen wurden außerdem eingefügt für beide Platten; eine Kontrolle ohne Arzneimittel und eine Kontrolle ohne Virus. Ganciclovir wurde routinemäßig getestet in antiviralen und Cytotoxizitätsplatten als Bezugsstandard, da es eine bekannte antivirale Aktivität für HCMV besitzt. Alle Zellen wurden präpariert, in denen Humanvorhautfibroblasten geerntet wurden, mit Trypsin und resuspensiert in einer Konzentration von 5 · 10&sup5; Zellen je ml in DMEM. Infizierte Zellen wurden präpariert durch Infizieren derselben mit HCMV (Stamm AD169) mit einer Vielzahl von Infektionen = 0,2. Einhundert Mikroliter nicht infizierter Zellen (5 · 10&sup4; Zellen) wurde diesen entsprechenden Näpfchen der Toxizitätsplatte zugesetzt. Auf ähnliche Weise wurden 100 ul von infizierten Zellen (5 · 10&sup4; Zellen) den entsprechenden Näpfchen der antiviralen Platte zugesetzt. Außerdem wurden nicht infizierte, nicht mit Testverbindung behandelte Zellen als Kontrollen auf der antiviralen Platte eingefügt. Die Platten wurden 96 Stunden lang bei 37ºC inkubiert in 5% CO&sub2; Atmosphäre und behandelt, um die Menge an Viralantigen und Toxizität zu messen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
    • Enzym Linked ImmunoSorbant Assay (ELISA) für HCMV Antigene:
  • Folgendes wurde nur auf der antiviraien Platte durchgeführt. Die Medien wurden entfernt und die Zellen wurden fixiert mit 1 : 1 Aceton : Methanol 15 Minuten lang bei -20ºC. Das Fixativ wurde entfernt und die Zellen wurden einmal mit PBS gewaschen, das 0,05% Tween20 enthielt. Um die nicht spezifische Bindung der Antikörper zu blockieren, wurde jedes Näpfchen inkubiert mit PBS, enthaltend 3% (G/V) Rinderserumalbumin (BSA) 1 Stunde lang bei 22ºC. Die blockierende Lösung wurde entfernt und die Zellen wurden einmal gewaschen mit PBS, enthaltend 0,05% Tween20 vor der Inkubation mit 1 : 100 Verdünnung von primärem Antikörper in PBS, enthaltend 3% BSA 2 Stunden lang bei 22ºC. Der primäre Antikörper war ein monoclonaler Antikörper (Mausquelle) spezifisch gegenüber dem sofortfrühen nuclearen Antigen von HCMV und war im Handel erhältlich (Dupont). Die 1º Antikörperlösung wurde entfernt und die Platte wurde fünfmal gespült mit PGS, enthaltend 1% (V/V) Triton X-100 (PBST) vor dem Inkubieren mit sekundärem Antikörper, verdünnt 1 : 1000 in PBS, enthaltend 3% BSA 2 Stunden lang bei 22ºC. Der sekundäre Antikörper (Herkunft Ziege) erkannte die Murin spezifischen Determinanten des 1º Antikörpers und war kovalent gebunden an die Meerrettichperoxidase (Sigma). Die Platte wurde fünfmal gespült mit PBST und einmal mit entionisiertem Wasser vor der Zugabe von 100 ul TMB Substratlösung und 30 minütigem Inkubieren bei 22ºC. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 100 ul Phosphorsäure und die OD bei 450 nm aufgezeichnet. TMB (3,3',5,5' Tetramethylbenzidin) war das Substrat für die Meerrettichperoxidase, gebunden an den 2º Antikörper. Es wurde hergestellt aus einem handelsüblichen Kit (Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc.). Die antivirale Wirksamkeit wurde berechnet durch Vergleichen der Menge an viralem Antigen, produziert in den mit dem Medikament behandelten Näpfchen mit derjenigen produziert in Näpfchen ohne Medikament. Die Ergebnisse (EC&sub5;&sub0;/TD&sub5;&sub0;) sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
    • Rekombinanter Humancytomegalovirus antiviraler Versuch
  • In diesem Versuch wurde HCMV Replikation beobachtet durch die Produktion von E. coli betα-Galactosidase durch das gentechnisch veränderte Virus RC256 [Spaete und Mocarski, Proc.Nat.Acad.Sci., 84, 7213 (1987)]. Ein Antiviralversuch und ein Cytotoxizitätsversuch erfolgten für jede Verbindung. Verdünnungen der Testverbindungen und Infektion von Zellen in einer 96- Näpfchenplatte waren im wesentlichen wie vorstehend für den HCMV ELISA beschrieben, außer folgendem. Humanvorhautfibroblasten bei 3,5 · 10&sup5; Zellen je Milliliter wurden infiziert in Lösung mit RC256 bei 0,05 pfu je Zelle. Verbindungen und Zellen wurden 3 Tage inkubiert und an 2 Tagen nach der Infektion behandelt. Für die beta Galactosidasefeststellung wurde der Überstand von den antiviralen Versuchsplatten abgesaugt und 50 ul Reporter Lysis Puffer (Promega, verdünnt auf 1 · mit Wasser) wurde je Näpfchen zugesetzt. Die Platten wurden inkubiert bei Raumtemperatur mindestens 30 Minuten lang und die Platten wurden eingefroren bei -20º zu diesem Zeitpunkt für die weitere Behandlung. 50 ul 2 · Versuchspuffer [120 mM Na&sub2;HPO&sub4;, 80 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 2 mM MgCl&sub2;, 100 mM 2-Mercaptoethanol, 4,4 mM ONPG (Sigma)] wurden je Näpfchen zugesetzt und bei Raumtemperatur 30 bis 45 Minuten lang inkubiert. Die Reaktion wurde gestoppt mit 100 ul 1 M CAPS Puffer, pH = 11,0 je Näpfchen und die optische Dichte wurde bei 410 Nanometern abgelesen. Ganciclovir wurde verwendet als eine positive Kontrolle und die EC&sub5;&sub0; wurde bestimmt wie vorstehend für den HCMV ELISA beschrieben. Die Ergebnisse (EC&sub5;&sub0;/TD&sub5;&sub0;) sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
    • Chymotrypsin Versuch
  • Der Chymotrypsin Versuch wurde modifiziert aus der Methode von Delmar et al [Anal. Biochem., 99, 316-320 (1979)]. Rinderpanereas α-Chymotrypsin (Typ II, Sigma) wurde gelöst in 0,001 N HCl bei 1 mg/ml und weiterhin verdünnt 1/600 in Versuchspuffer (0,1 M Tris, pH 7,8, enthaltend 0,1 M CaCl&sub2;) vor der Verwendung. 20 ul der Testverbindung in DMSO (oder DMSO alleine), 100 ul Versuchspuffer und 30 ul Enzym wurden den 96 Näpfchenplatten zugesetzt, vermischt und vorinkubiert 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur. Die Reaktion wurde eingeleitet durch Zugabe von 50 ul 0,2 mM N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid (Sigma; 2 mM in DMSO verdünnt 1/10 im Versuchspuffer vor der Verwendung). Der Anstieg in der Absorbanz bei 405 nM wurde 10 Minuten lang verfolgt mit einem Biotek EL340 Plattenableser. Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
    • Humanteukocytenelastase-Versuch
  • Humanleukocytenelastase (HLE) (eine Spende von R. Senior, Washington University) wurde gelöst in Kochsalzlösung bei 1 mg/ml und weiter verdünnt 1/20 in Versuchspuffer (0,2 M Tris, pH 8,0) vor der Verwendung. 10 ul der Testverbindung in DMSO (oder DMSO allein), 100 ul Versuchspuffer und 50 ul Enzym wurden den 96 Näpfchenplatten zugesetzt, vermischt und vorinkubiert 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur. Die Reaktion wurde eingeleitet durch Zugabe von 40 ul 2,5 mM Methoxysuccinyl-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid (Sigma; 25 mM in DMSO verdünnt 1/10 im Versuchspuffer vor der Verwendung). Der Anstieg in der Absorbanz bei 405 nM wurde beobachtet 10 Minuten lang mit einem Biotek EL340 Plattenableser. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben. TABELLE 1
  • Außerdem wird von dieser Erfindung eine Klasse von pharmazeutischen Zusammensetzungen umfaßt, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1 zusammen mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (zusammenfassend im vorliegenden als "Träger"- Materialien bezeichnet) und gegebenenfalls andere Wirkstoffe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verabreicht werden auf jedem geeigneten Weg, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an solch einen Weg angepaßt ist, und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können beispielsweise oral, intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von beispielsweise einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit hergestellt, enthaltend eine bestimmte Menge des Wirkstoffs. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Der Wirkstoff kann außerdem durch Injektion verabreicht werden als eine Zusammensetzung, worin beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als ein geeigneter Träger verwendet werden können.
  • Die Menge der verabreichten therapeutisch wirksamen Verbindung und der Dosierungsplan zur Behandlung eines krankhaften Zustandes mit Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand des Patienten, der Schwere der Erkrankung, der Verabreichungsroute und der Häufigkeit der Verabreichung und der jeweiligen verwendeten Verbindung, und kann deshalb weitestgehend schwanken. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können den Wirkstoff im Bereich von etwa 0,1 bis 2000 mg enthalten, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis 500 mg und am meisten bevorzugt zwischen 1 und 100 mg. Eine tägliche Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und 50 mg/kg Körpergewicht und am meisten bevorzugt von etwa 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht, kann geeignet sein. Die Tagesdosis kann in einer oder vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
  • Für therapeutische Zwecke weren die erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich kombiniert mit einem oder mehreren Adjuvantien, die sich für die angegebene Verabreichungsroute eignen. Wenn per os verabricht wird, können die Verbindungen vermischt werden mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phbsphor- und Schwefelsäuren, Gelatin, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyyrolidon und/oder Polyvinylalkohol und dann tablettiert oder verkapselt werden zur einfachen Verabreichung. Solche Kapseln oder Tabletten können eine kontrollierte Freigabeformulierung enthalten, wie sie gegeben sein kann in einer Dispersion der wirksamen Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose. Formulierungen für die parenterale Verabreichung können in Form von wässrigen oder nichtwässrigen isotonischen sterilen Injektionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können hergestellt werden aus sterilen Pulvern oder Granulaten mit einem oder mehreren Träger- oder Verdünnungsmittel, wie sie genannt wurden für die Verwendung in den Formulierungen für orale Verabreichung. Die Verbindungen können gelöst sein in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamäl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern. Andere Adjuvantien und Arten der Verabreichung sind in der pharmazeutischen Technik gut und weitestgehend bekannt.
  • Für Infektionen der Augen oder anderen äußeren Geweben z. B. Mund und Haut werden die Formulierungen vorzugsweise als eine topische Salbe oder Creme angewandt, enthaltend den odär die Wirkstoffe in einer Gesamtmenge von beispielsweise 0,075 bis 30% G/G, vorzugsweise 0,2 bis 20% G/G und am bevorzugtesten 0,4 bis 15% G/G. Wenn als Salbe formuliert, können die Wirkstoffe verwendet werden entweder mit paraffinischen oder Wasser mischbaren Salbenbasen. Wahlweise können die Wirkstoffe formuliert werden in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser Cremebasis. Gegebenenfalls kann die wässrige Phase der Cremebasis beispielsweise mindestens 30% G/G eines mehrwertigen Alkohols enthalen wie Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglycol und Gemische davon. Die topische Formulierung kann gegebenenfalls eme Verbindung enthalten, die die Absorbtion oder Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder andere befallene Bereiche erhöht. Beispiele für solche dermale Penetrationserhöher umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoge. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem verabreicht werden durch eine transdermale Vorrichtung. Vorzugsweise wird die topische Verabreichung erfolgen unter Verwendung eines Pflasters entweder vom Typ eines Reservoirs oder einer porösen Membran oder einer festen Matrixvarietät. In jedem Falle wird der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Microkapseln abgegeben durch eine Membran in das Adhesiv, das für den Wirkstoff durchlässig ist, welches in Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut des Empfängers steht. Falls der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird ein kontrollierter oder vorbestimmter Fluß des Wirkstoffs an den Empfänger abgegeben. Im Falle von Mikrokapseln kann das Verkapselungsmittel außerdem als die Membran funktionieren.
  • Die ölige Phase von Emulsionen dieser Erfindung kann aus bekannten Bestandteilen auf bekannte Weise zusammengesetzt sein. Während die Phase nur einen Emulgator enthalten kann, kann es auch ein Gemisch von mindestens einem Emulgator mit einem Fett oder Öl enthalten oder mit sowohl Fett als auch Öl. Vorzugsweise wir ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator eingearbeitet, der als ein Stabilisator wirkt. Es wird außerdem vorgezogen, sowohl Öl als auch Fett einzuarbeiten. Zusammen machen der oder die Emulgatoren mit oder ohne Stablisator oder Stabilisatoren das sogenannte emulgierende Wachs aus und das Wachs zusammen mit dem Öl und dem Fett machen die sogenannte emulgierende Salbenbasis aus, die die ölige dispergierte Phase der Cremeformulierung bilden. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die sich zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Formulierung eignen, enthalten Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerinmonostearat und Natriumlaurylsulfat unter anderem.
  • Die Wahl von geeigneten Ölen oder Fetten für die Formulierung basiert auf der Erzielung der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit des Wirkstoffs in meisten Ölen, die in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen verwendet werden sehr gering ist. Somit sollte die Creme vorzugsweise ein nicht fettiges, nicht fleckendes und waschbares Produkt sein mit geeigneter Konsistenz, um Auslaufen aus Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden. Gerad- oder verzweigtkettige, mono- oder dibasische Alkylester wie Di-isoadipat, Isocetylstearat, Propylenglycoldiester und Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch aus verzweigtkettigten Estern können verwendet werden. Diese können allein oder in Kombination verwendet werden in Abhängigkeit von den erforderlichen Eigenschaften. Wahlweise können hoch schmelzende Lipide wie weißes Paraffinwachs und/oder Paraffinöl oder andere Mineralöle verwendet werden.
  • Formulierungen, die sich zur topischen Verabreichung an das Auge eignen, enthalten außerdem Augentropfen, worin die Wirkstoffe gelöst oder suspendiert sind in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel für die Wirkstoffe. Die antiviral wirksamen Bestandteile liegen vorzugsweise in solchen Formulierungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20%, vorteilhafterweise 0,5 bis 10% und insbesondere etwa 1,5% G/G vor.

Claims (18)

1. Eine Verbindung der Formel I
worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Alkyl, Aralkyl, Halo, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, N-Acylamino, Alkylsulfonyloxy, Aminosulfonyl, N-(Haloalkylcarbonyl)amino, Peptidyl, Aminosäurerest,
worin R&sup5; ausgewählt ist aus Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin R&sup5; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Halo, Nitro, N-Acylamino, Amino, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminosäurerest und Peptidyl;
worin R&sup6; ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin R&sup6; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem Rest ausgewählt aus Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Halo, Nitro, N-Acylamino, Amino, Alkylamino und Alkoxycarbonyl;
worin Y ausgewählt ist aus Fluoralkyl und
worin Q ausgewählt ist aus Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Aminosäurerest, Peptidyl und -NHR&sup7; und
worin R&sup7; ein Rest ist ausgwählt aus Alkyl, Aralkyl und Heterocyclylalkyl, worin R&sup7; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem Rest ausgewählt aus Amino, Stickstoff-haltigem Heterocyclyl und Alkylamino
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
2. Verbindung des Anspruchs 1, worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, N-Acylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyloxy, Aminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;- N-(Haloalkylcarbonyl)amino, Aminosäurerest, Peptidyl,
worin R&sup5; ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyloxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Phenylthio, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Arylamino, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, 6- 10-gliednges Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, 5-10-gliedriges Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, 5-10-gliedriges Heterocyclyl und 5-10-gliedriges Heterocyclyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, worin R&sup5; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Phenylthio, Halo, Nitro, N-Acylamino, Amino, C&sub1;-C&sub6;- Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Aminosäurerest und Peptidyl; worin R&sup6; ausgewählt ist aus C&sub1;- C&sub1;&sub0;-Alkyl, 6-10-gliedriges Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, 5-10-gliedriges Heterocyclyl und 5-10-gliedriges Heterocyclyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, worin R&sup6; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem Rest ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Phenylthio, Halo, Nitro, N- Acylamino, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl; worin Y ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub6;- Fluoralkyl und
worin Q ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyloxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, N- Aminosäurerest, N-Peptidyl und -NHR&sup7;; und worin R&sup7; ein Rest ist ausgewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Aryl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl und 5-10-gliedriges Heterocyclyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, worin R&sup7; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Amino, 5-6- gliedrigem Stickstoff-haltigem Heterocyclyl und C&sub1;-C&sub6;-N,N-Dialkylamino oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
3. Verbindung des Anspruchs 2, worin Y C&sub1;-C&sub6;-Fluoralkyl ist; worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Nitro und Amino und worin R&sup5; ausgewählt ist aus Phenylalkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, substituiert mit Halo oder Phenyloxy, Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl und 5-10-gliedrigem Heteroaryl, worin R&sup5; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position eines Phenyl- oder Heteroarylrestes mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Phenyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Phenylthio, Halo, Nitro, N-Acylamino, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Aminosäurerest und Peptidyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
4. Verbindung des Anspruchs 3, worin Y ausgewählt ist aus Difluormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, 1,1-Difluorethyl und 1,1-Difluorpropyl; worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydndo, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoy, Butoxy, tert-Butoxy, Nitro und Amino; worin R&sup5; ausgewählt ist aus Phenylmethoxy, Phenylethoxy, Phenylpropoxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Phenyloxyethyl, Phenyloxypropyl, Phenyl, Phenylmethyl, Phenylethyl, Furyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl und Pyridyl, worin R&sup5; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position eines Phenyl- oder Heterosrylrestes mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert- Butyl, Pentyl, Hexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Phenyloxy, Methylthio, Phenylthio, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, n-Formylamino, Acetylamino, Amino, N,N- Dimethylamino und Methoxycarbonyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
5. Verbindung des Anspruchs 2, worin Y ausgewählt ist aus
worin Q ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyloxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, N- Aminosäurerest, N-Peptidyl und -NHR&sup7;; und worin R&sup7; ein Rest ist ausgewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Aryl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl und Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, worin R&sup7; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem Rest ausgewählt aus Amino, 5-6-gliedrigem Stickstoff-haltigen Heterocyclyl und C&sub1;-C&sub6;-N-,N-Dialkylamino; worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Nitro und Amino und worin R&sup5; ausgewählt ist aus Phenylalkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, substituiert mit Halo oder Phenyloxy, Phenyl, Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl und 5-10-gliedrigem Heteroaryl, worin R&sup5; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position eines Phenyl- oder Heteroarylrestes mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Phenylthio, Halo, Nitro, N-Acylamino, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Aminosäurerest und Peptidyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
6. Verbindung des Anspruchs 5, worin Y
worin Q ausgewählt ist aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Phenyloxy, Benzyloxy, Phenylethoxy und -NHR&sup7; und worin R&sup7; ein Rest ist ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Benzyl, Phenethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Oxazolinylmethyl, Oxazolinylethyl, Indolylethyl, Indolylmethyl, Pyridylmethyl, Thienylmethyl und Furylethyl, worin R&sup7; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem Rest ausgewählt aus Amino, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridyl, Pyrimidyl und N,N-Dimethylamino; worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Nitro und Amino und worin R&sup5; ausgewählt ist aus Phenylmethoxy, Phenylethoxy, Phenylpropoxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Phenyloxyethyl, Phenyloxypropyl, Phenyl, Phenylmethyl, Phenylethyl, Furyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl und Pyridyl, worin R&sup5; gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position an einem Phenyl- oder Heteroarylrest mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Phenyloxy, Methylthio, Phenylthio, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, N-Formylamino, N-Acetylamino, Amino, N-N-Dimethylamino und Methoxycarbonyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
7. Eine Verbindung der Formel II
worin R¹, R² und R³ jeweils unabhänging voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Halo und Nitro;
worin R&sup8; ausgewählt ist aus Haloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Aralkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem Arylalkoxy und gegebenenfalls substituiertem Aryloxyalkyl;
worin Y ausgewählt ist aus Fluoralkyl und
worin R&sup9; Alkylamino ist
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
8. Verbindung des Anspruchs 7, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom und Iod, worin R² ausgewählt ist aus Hydndo, Fluor, Chlor, Brom und Iod; worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro; worin R&sup8; ausgewählt ist aus Trifluormethyl, Phenyl, Phenylmethyl, Phenylethyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thienyl, Pyrrolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Phenylmethyloxy, (Phenyloxy)propyl und Phenyloxymethyl; worin Y ausgewählt ist aus Trifluormethyl und
worin R&sup9; ausgewählt ist aus Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino und N,N-Dimethylamino oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon.
9. Verbindung des Anspruchs 8 ausgewählt aus Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen der Gruppe bestehend aus
α-Phenoxy-N-[2-(2,2,2-trifluor-1-oxo- ethyl)phenyl]butanamid;
N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]furan-2- carboxamid;
N-[5-Fluor-2-(2,2,2-trifluor-1- oxoethyl)phenyl]benzolpropanamid;
N-[3-Chloro-2-(2,2,2-trifluor-1- oxoethyl)phenyl]benzolpropanamid;
N-[2-(2,2,2-Trifluor-1- oxoethyl)phenyl]benzolpropanamid;
N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]pyrazin-2- carboxamid;
Phenylmethyl N-[2-(2,2,2-trifluor-1- oxoethyl)phenyl]carbamat;
N-[5-Nitro-2-[2,2,2-trifluor-1- oxoethyl)phenyl]benzolpropanamid;
N-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluor-1- oxoethyl)phenyl]furan-2-carboxamid;
N-[2-(2,2,2-Tnfluor-1-oxoethyl)phenyl]-1 benzothiophen-2-carboxamid;
α,α,α-Trifluor-N-[2-(2,2,2-trifluor-1- oxoethyl)phenyl]acetamid;
N-[2-(2,2,2-Tnfluor-1-oxoethyl)phenyl]pyridine-2- carboxamid;
N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]2- methoxybenzamid;
N-(4-Iod-2-(2,2,2-trifluor-1-oxoethyl)phenyl]furan- 2-carboxamid;
N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]4- chlorphenoxyacetamid;
N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]indolyl-2- carboxamid;
N-[2-(2,2,2-Trifluor-1-oxoethyl)phenyl]benzofuranyl- 2-carboxamid und
N-[2-(3-(2-Propylamino)-3-oxo-2,2-difluor-1- oxopropyl)phenyl]2-methoxyphenylcarboxamid.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
11. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Tautomer davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Herpes viraler Infektion in einem Subjekt.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11, worin das Subjekt infiziert ist mit einem Herpesvirus ausgewählt aus Herpes-Simplex-Virus Typ -1 (HSV-1), Herpes-Simplex-Virus Typ-2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Varicellα-Zoster-Virus (VZV), Epstein-Barr Virus, Herpesvirus-6 (HHV-6), Herpesvirus-7 (HHV-7), Herpesvirus-8 (HHV-8), Pseudorabies und Rhinotracheitis.
13. Verwendung einer Verbindung des Anspruchs 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung einer viralen Protease.
14. Verwendung des Anspruchs 13, worin die virale Protease eine Herpesvirusprotease ist.
15. Verwendung des Anspruchs 13, worin die virale Protease ausgewählt ist aus CMV Protease, einer HSV-1 Protease und einer HSV-2 Protease.
16. Verwendung des Anspruchs 15, worin die virale Protease eine CMV Protease ist, die durch UL80 kodiert ist.
17. Verwendung einer Verbindung des Anspruchs 1 zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen Behandlung von Herpes viraler Infektion in einem Subjekt.
18. Verwendung gemäß Anspruch 17, worin das Herpesvirus ausgewählt ist aus Herpes-Simplex-Virus Typ -1 (HSV-1), Herpes-Simplex-Virus Typ-2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Varicella-Zoster-Virus (VZV), Epstein-Barr Virus, Herpesvirus-6 (HHV-6), Herpesvirus-7 (HHV-7), Herpesvirus-8 (HHV-8), Pseudorabies und Rhinotracheitis.
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