DE69712474T2 - Verfahren zur Herstellung von Diphosphonat-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Diphosphonat-DerivatenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Diphosphonat-Derivaten. Diese Verbindungen sind in der US 5.128.331 als Medikamente offenbart, die zur Absenkung von Plasma-Lipid-Pegeln oder des Blutdruckes anwendbar sind. Eine bevorzugte Verbindung hat die folgende Formel:
- Methylendiphosphonsäure-Verbindungen sind in der EP-A-0 449 809 als entzündungshemmende und antirheumatische Medikamente offenbart. Verfahren zur Herstellung von Diphosphonat-Verbindungen sind weiterhin ind der US 5 128 331 offenbart. Diese Verfahren leiden jedoch an einer Anzahl von Nachteilen, beispielsweise mäßigem Ertrag, sie erfordern die Verwendung von Reagenzien, wie z. B. Titantetrachlorid, die für Anwendungen in großem Maßstab nicht ideal sind, und sie erzeugen übermäßige zu entsorgende Abfälle, u. s. w.
- Daher besteht ein Bedarf an weiteren Verfahren zur Herstellung dieser Art von Verbindung, die in der Massenanwendung einfach sind und das Produkt mit hoher Ausbeute und Reinheit liefern. Es wurde nunmehr festgestellt, daß Diphosphonat- Verbindungen der vorstehenden Struktur in einem "Eintopf-" Verfahren über reaktive Chinonmethid-Zwischenverbindungen hergestellt werden können, die an der 7- Position unsubstituiert sind
- Gemäß einem ersten Gesichtspunkt ergibt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
- bei der
- R¹ und R² unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen sind;
- bei der
- R³ Hydroxy ist; und bei der
- R&sup4; und R&sup5; unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen sind; wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel (II):
- bei der R¹, R² und R³ wie in Formel (I) definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist, die aus Hydroxy und Dialkylamino ausgewählt ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
- umfaßt, bei der R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind, in Gegenwart einer Base, und das optionale nachfolgende Bilden eines Salzes.
- Gemäß der Erfindung wird X aus Hydroxy- und Dialkylamino-Gruppen ausgewählt, beispielsweise Dimethylamin.
- Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base ausgeführt. Beispiele schließen Metallhydride, wie zum Beispiel Natrium- und Lithiumhydride, und Metallhydroxide, insbesondere Alkalimetallhydroxide, wie z. B. Natriumhydroxid und Metallalkoxide, wie z. B. Natrium-t-butoxid, ein. Andere geeignete Basen sind organometallische Basen, beispielsweise Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumhalogenide und Organolithium-Basen, wie Alkyl- und Aryl- Lithium-Verbindungen, beispielsweise Methyllithium, Butillithium und Phenyllithium.
- Vorzugsweise wird die Reaktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel ausgeführt. Das organische Lösungsmittel ist allgemein ein nicht-protisches Lösungsmittel, das polar oder nicht-polar sein kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel schließen Alkane, wie zum Beispiel Hexan oder Heptan, zyklische und azyklische Mono- und Di-Ether, wie Dimethoxyethan (DME) und Tetrahydrofuran (THF) und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol ein. Die Reaktion kann bei verringerter Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur ausgeführt werden.
- Das Lösungsmittel ist vorzugsweise im Wesentlichen frei von Wasser.
- Optimale Reaktionsbedingungen hängen von der Art der Abgangsgruppe X, der Reaktionstemperatur und dem Lösungsmittel ab.
- Wenn X Hdroxy oder Dialkylamino ist, so schließen bevorzugte Lösungsmittel 1,2- Dimethoxyethan und Heptan ein. Vorzugsweise wird die Kopplungsreaktion bei erhöhter Temperatur ausgeführt, besonders bevorzugt bei der Reflux-Temperatur der Mischung.
- Am stärksten bevorzugt ist X Dialkylamino, insbesondere Dimethylamino, und die Reaktion wird bei einer Temperatur von ungefähr 100ºC ausgeführt. Am bevorzugtesten wird die Reaktion in Heptan unter Reflux in Gegenwart von Natrium- t-butoxid ausgeführt.
- In Verbindungen der Formeln (I) bis (II) können die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen geradkettig oder verzweigt sein.
- In geeigneter Weise sind R¹ und R² C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen, und sie können gleich oder unterschiedlich sein. Vorzugsweise sind R¹ und R² identisch. Besonders bevorzugt sind R¹ und R² beide t-Butyl.
- In geeigneter Weise ist R³ Hydroxy.
- In geeigneter Weise sind R&sup4; und R&sup5; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen, die gleich oder unterschiedlich sein können. Vorzugsweise sind R&sup4; und R&sup5; beide Propyl, besonders bevorzugt Isopropyl.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel (I), die unter Verwendung des Verfahrens nach der Erfindung hergestellt werden können, schließen Tetraisopropyl 2-(3,5-di-t- butyl-4-hydroxyphenyl)ethyl-1,1-diphosphonat oder Salze hiervon ein.
- Der Fachmann wird erkennen, daß Verbindungen der Formel (II) reaktive Chinonmethid-Verbindungen der Formel (IV) in Gegenwart einer geeigneten Base bilden:
- In der R¹ und R² wie in Formel (i) definiert sind. Diese Verbindungen sind äußerst reaktiv und nich üblicherweise isoliert. Daher umfaßt die vorliegende Erfindung eine Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (III), wie dies vorstehend definiert ist.
- Verbindungen der Formel (IV) können auch in situ aus Verbindungen der Formel (V) und (VI) erzeugt werden:
- worin R¹, R² und R³ so sind, wie dies in Formel (I) definiert ist, und R&sup6; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist. Verbindungen der Formeln (V) und (VI) werden 2 bzw. 3 Äquivalenten der Verbindungen der Formel (III) und einer Basis zur Reaktion gebracht.
- Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind im Handel erhältlich oder können unter Verwendung üblicher Verfahren hergestellt werden.
- Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch annehmbare Salze, die unter Verwendung üblicher Verfahren hergestellt werden können.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die beste Ausführungsform der Erfindung, die den Erfindern derzeit bekannt ist, ist im Beispiel 3 ausgeführt.
- Tetraisopropylmethylendiphosphonat (3.44 g, 0,01 mol) wurde über 5 Minuten zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,42 g, 0,01 mol einer 60% w/w Dispersion in Öl) in 1,2-Dimethoxyethan (20 mL) bei 20ºC hinzugefügt. 2,6-di-t-butyl-4- hydroxymethylphenol (1,18 g, 0,005 mol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur über 21 Stunden gerührt, wobei über diese Zeit keine Reaktion eintrat. Nach 45 Minuten bei Reflux zeigte eine HPLC-Analyse einen vollständigen Verbrauch der Ausgangsmaterialien. Die gekühlte Mischung wurde in eine 2 M wässrige Salzsäure (20 mL)gegossen und mit n-Hexan (2 · 20 mL) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um eine Ausbeute von 2,52 g, 90%, der im Titel angegebenen Verbindung zu erzielen.
- ¹ NMR übereinstimmend mit Bezugsspektrum.
- Tetraisopropylmethylendiphosphonat (19,9 g, 0,055 mol) in n-Heptan (100 mL) wurde über 5 Minuten zu einer Suspension von Natriumhydrid (2,3 g einer 60% Dispersion in Öl, 0,0575 mol) in n-Heptan (100 mL) hinzugefügt. Nach Rühren über 5 Minuten wurde eine Lösung von 2,6-di-t-butyl-α-(dimethylamino)-4-cresol (13,15 g, 0,05 mol) in n-Heptan (150 mL) hinzugefügt und die resultierende Mischung unter Reflux über 22 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf 50ºC wurde vedünnte Salzsäure (100 mL) hinzugefügt und die Mischung getrennt. Die organische Phase wurde mit warmen Wasser (2 · 100 mL) gewaschen und auf das halbe Volumen bei Athosphärendruck konzentriert und gekühlt. Das Produkt wurde abgefiltert, mit kaltem n-Heptan gewaschen und getrocknet und ergab eine Ausbeute von 21,5 g, 76,4% der im Titel angegebenen Verbindung.
- ¹ NMR übereinstimmend mit Bezugsspektrum.
- Eine gerührte Suspension von Natrium-t-butoxid ((5,28 g, 0,055 mol) in n-Heptan (100 mL) unter Stickstoff wurde über 5 Minuten mit einer Lösung von Tetraisopropylmethylendiphosphonat (21,5 g mit 96% Reinheit, 0,06 mol) in n- Heptan (100 mL) geschaffen. Nach vollständiger Hinzufügung wurde die Mischung über weitere 5 Minuten gerührt und dann mit 2,6-di-t-butyl-α-dimethylamino-4-cresol (13.15 g, 0,05 mol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde über 20 Stunden gerührt und unter Reflux aufgekocht, wobei eine langsame Stickstoff-Spülung über die Reaktion hinweggeleitet wurde. 1 M Salzsäure (100 mL) wurde dann zu der heißen Reaktion hinzugefügt und die Mischung wurde extrahiert und getrennt. Die organische Phase wurde mit heißem Wasser (2 · 50 mL) gewaschen, dann durch azeotrope Destillation mit einem Dean und Stark-Kopf getrocknet. Die Lösung wurde bei 5ºC über eine Stunde gekühlt und gerührt. Nach einer Filtration wurde der Rüchstand mit kaltem n-Heptan gewaschen und in Luft getrocknet, und ergab eine Ausbeute von 25,3 g, 90% der im Titel angegebenen Verbindung.
- ¹ NMR übereinstimmend mit Bezugsspektrum.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
bei der
R¹ und R² unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen sind; bei der
R³ Hydroxy ist; und bei der
R&sup4; und R&sup5; unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen sind;
wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel
(II):
bei der R¹, R² und R³ wie in Formel (I) definiert ist und X
eine Abgangsgruppe ist, die aus Hydroxy und Dialkylamino
ausgewählt ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
umfaßt, bei der R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind, in
Gegenwart einer Base.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Base ein
Metallhydrid, ein Metallhydroxid oder ein Metallalkoxid ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Base aus
Natriumhydrid, Lithiumhydrid und Alkalimetallhydroxiden ausgewählt ist.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem
das Lösungsmittel ein Alkan, ein aromatischer
Kohlenwasserstoff, Dimethylformamid (DMF) oder ein zyklischer oder
azyklischer Mono- oder Di-Ether ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem das Lösungsmittel aus
Hexan, Heptan, Dimethoxyethan (DME), Dimethylformamid (DMF),
Tetrahydrofuran (THF) und Toluol ausgewählt ist.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem
R&sup4; und R&sup5; beide Isopropyl sind.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem
die hergestellte Verbindung Tetraisopropyl 2-(3,5-di-t-butyl-
4-hydroxyphenyl)ethyl-1,1-diphosphonat oder ein Salz hiervon
ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von
Tetraisopropyl 2-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxypenyl)ethyl-1,1-diphosphonat,
das ein zur Reaktion bringen von
Tetraisopropylmethylendiphosphonat in einem Alkan wie beispielsweise n-Heptan mit
2,6-di-t-butyl-α-dimethylamino-4-cresol in Gegenwart einer
Base wie beispielsweise Natrium-t-butoxid umfaßt.
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