DE69712065T2 - Verwendung eines dehydroepiandrosterone derivates für die steigerung oder beschleunigung der weiderepithelialisierung oder endothelialisierung eines gewebes - Google Patents

Verwendung eines dehydroepiandrosterone derivates für die steigerung oder beschleunigung der weiderepithelialisierung oder endothelialisierung eines gewebes

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Dehydroepiandrosteron (DHEA)-Derivats gemäß der vorliegenden Beschreibung, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Beschleunigung der Reepithelisierung oder Reendothelisierung von Gewebe bei Patienten mit entsprechendem Bedarf. Beispiele für Reepithelisierungen, für die sich die Erfindung besonders eignet, beinhalten (a) Haut nach einer Operationswunde, (b) Hautabschürfungen verursacht durch mechanisches Trauma, ätzende Substanzen oder Verbrennungen (c) Kornea nach einer Kataraktoperation oder einem Korneatransplantat, (d) Schleimhautepithel (respiratorisch, gastrointestinal, urogenital, der Brust, der Mundhöhle, okkuläres Gewebe, Leber oder Niere) nach Infektion, nichtpathologischer Ätiologie oder medikamentöser Therapie, (e) Haut nach Transplantation und (f) renale Tubuli nach akuter Tubulusnekrose, ohne darauf beschränkt zu sein. Beispiele für Reendothelisierungen, für welche sich die Erfindung besonders eignet, beinhalten Reendothelisierung (oder erneutes Wachstum des Endothels) in Blutgefäßen nach einer Angioplastik, Lyse eines Fibrinklots oder Lyse bzw. mechanische Zerstörung in Koronararterien. Die Erfindung ist insbesondere zur Reepithelisierung von Spenderstellen, aus denen epidermales Gewebe entnommen wurde, um es an verbrannten Stellen zu verwenden bzw. zur Wiederherstellung von Gewebe und Mikrogefäßen thermisch verletzter Haut, geeignet. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Zeit bis zur vollständigen Reepithelisierung oder Reendothelisierung durch Verabreichung eines Dehydroepiandrosteron (DHEA)-Derivats verkürzt bzw. beschleunigt.
  • Die hier verwendeten Publikationen und anderen Materialien, um den Hintergrund der Erfindung zu erläutern und in manchen Fällen auch zusätzliche Details zur praktischen Verwendung zu liefern, sind zur Erleichterung im folgenden Text nummeriert und geordnet in der beigefügten Bibliografie angegeben.
  • Nach Auftreten einer Läsion in der Epidermis ist es überlebensnotwendig, dass der Zugang der Umgebung zur Haut ohne Verzögerung unterbunden wird. In diesem Falle vollzieht der Körper den Wundverschluss in zwei zeitlich zusammenhängenden Schritten: Innerhalb von Minuten durch die Bildung eines Blutklumpens, der eine vorübergehende Barriere wiederherstellt, und dann innerhalb von Stunden bis Tagen durch das Vordringen des verbliebenen Epithels unter den Klumpen und über der darunterliegenden Dermis - der Prozess der Reepithelisierung. Der erste Schritt, welcher die Blutklumpenbildung und seine Abhängigkeit von der Gefäßwand, von Thrombozyten und Koagulationsproteinen umfasst, ist Gegenstand einer neueren Arbeit (1).
  • Charakteristisch für alle Epithelzellen ist die Neigung, eine freie Oberfläche zu bedecken. Natürlich müssen Epithelzellen (1) sich bewegen, und (2) über das verwundete Gebiet wachsen, um eine bloßgelegte Oberfläche zu bedecken. Obwohl beide Prozesse durch die Verwundung stimuliert werden, ist der wichtigere Prozess des schnellen Wundverschlusses die Zellmigration, welche von der Zellteilung unabhängig ist (2- 6). In der Tat hat die Blockierung der Zellteilung keinen Effekt auf die Rate der Epithelialzell-Bewegung oder des Wundverschlusses (7-9). Die wandernden Zellen entstehen aus dem Restepithel in der Peripherie der Läsion oder häufiger von restlichen Haar- oder Schweißstrukturen an der Wundbasis. Bei großen, tiefen Hautwunden entsteht das Epithelgewebe zur Bedeckung der Wunde aus der Wundperipherie. Bei kleinen, oberflächlichen Hautwunden jedoch entsteht der Großteil des Epithels aus den restlichen behaarten Stellen oder ekkrinen Strukturen (5, 10, 11). Neuere Beobachtungen weisen jedoch darauf hin, dass sich unter bestimmten Umständen mesenchymale Zellen umformen und ein Teil des regenerierenden Epithels werden (12), wenngleich dieses Phänomen wahrscheinlich eine geringere Rolle im Verschluss der meisten Wunden spielt.
  • Reepithelisierung tritt am schnellsten bei oberflächlichen Wunden vor, bei denen die Basismembranzone intakt bleibt. Bei der Reparatur von Sogblasen beispielsweise, bei denen der Untergrund der Wunde aus intakter Lamina densa besteht (Sog verursacht die Trennung der Epidermis von der Dermis in der Zona lucida), wachsen kurze Zungen von Epithelialzellen schnell (innerhalb von 12 bis 24 Stunden) von der restlichen Epithelstruktur aus (13). Innerhalb von 24 bis 72 Stunden sind die meisten der Wundfundamente von einer dünnen Schicht von Epithel bedeckt, und nach vier Tagen ist sie von geschichteten Keratozyten bedeckt (13, 14).
  • In allen Systemen ist es die Basalzelle, also die mit dem Substratum verbundene Zelle, die auf die Verwundung reagiert und die Migration initiiert. Diese Marginalzellen flachen in Richtung Wunde ab und ziehen zytoplasmatische Vorsprünge über das Substratum (15, 16). In der Vorbereitung ihrer Bewegung verlieren die Zellen ihre interzelluläre Bindung sowie ihre Bindung an das Substratum. Sie haben hemidesmosomale Verbindungen, ihre Tonofilamente ziehen sich von der Zellperipherie zurück, und ihre Basismembranzone wird weniger scharf umgrenzt (13, 17-19). Zusätzlich werden die Zellen an den äußersten Bereichen phagozytär und nehmen Gewebsreste sowie Erythrozyten auf. Diese phagozytäre Eigenschaft der Epidermalzellen kann im Labor veranschaulicht werden, indem man fluoreszinbeschichtete Perlen oder Thorotrast-Partikel verwendet, welche durch die epidermalen Zellen aufgenommen werden (16, 17, 20). Diese Eigenschaft wird durch das Fibronektin in der Wundflüssigkeit verbessert (21).
  • Innerhalb von ein oder zwei Tagen beginnen die Zellen hinter der Migrationsfront zu proliferieren und erzeugen dabei eine neue Zellpopulation, um die Wunde zu bedecken (6, 13). Wenn die Epithelisierung abgeschlossen ist und das Wundareal bedeckt ist, kehren die Epithelialzellen zu ihrem normalen Prototyp zurück und nehmen ihre interzellulären Verbindungen sowie die Verbindungen zur Basismembran wieder auf.
  • Reepitheliseirung über jede Art von Wunde vollzieht sich durch die Bewegung einer Schicht von Epithelialzellen, wie ein unaufgerollter Teppich oder ein militärischer Phalanx. Wenn man den dichten interzellulären Zusammenhalt, welchen Epithelzellen gemein ist, betrachtet, ist es nicht verwunderlich, dass diese Zellen nicht als Einzelzellen über die Wunde wandern, sondern als kleine Haufen oder Schichten. Wenn solche Schichten von Epithelialzellen direkt beobachtet werden, scheinen die Zellen am Rand der sich bewegenden Fläche aktiv beweglich zu sein, während die Zellen hinter den Randzellen (oder in darüber geschichteten Lagen) passiv mitgeschleppt werden (22, 23). Wenn die Verbindung der Randzelle zum Substrat gestört wird, wird sich die unter Spannung stehende, wandernde Schicht zurückziehen. Diese Art der Schichtbewegung, auch als das Schiebemodell des Wundverschlusses bezeichnet, wurde direkt für Epithelzellen in Gewebekulturen (22), für embryonale Epithelbewegung (24), für Wundverschluss bei Amphibien (23) und für kornealen Wundverschluss (25) demonstriert.
  • Es ist wegen der Dicke und Undurchsichtigkeit der Dermis viel schwieriger, den Wundverschluss von Säugetierhaut direkt zu studieren. Außerdem ist die sich bewegende Epithelialschicht von Säugetierepidermis vielschichtig und daher komplexer als jene, die durch das Schiebemodell darstellbar ist. Hinsichtlich der Reparatur von Säugetierepidermis schlug Winter (26) das "Springfrosch"- Modell oder auch epidermale Schichtbewegung vor. Dieses Modell wurde indirekt von ultrastrukturellen morphologischen Daten abgeleitet, welche besagen, dass Zellen an der Migrationsfront dem Substrat nur anhaften, um durch darüber und dahinter liegende Zellen an der Front ersetzt zu werden. Somit scheinen submarginale Zellen über die neuen anhaftenden Basalzellen in Springfroschart zu kriechen. Zur Unterstützung dieses Modells wurden Zellmarkierungsstudien präsentiert, denen zu Folge Keratin-Antigene, die in suprabasalen Zellen der intakten Dermis (K10, K1) gefunden werden, in den Basalzellen der Migrationspitze nachgewiesen wurden. Wenngleich man diese Ergebnisse der Zellbewegung zuschreiben kann, können diese Veränderungen auch durch die Fähigkeit der Keratinozyten erklärt werden, ihre Differenzierungsmuster nach einer Verletzung für die Exprimierung eines Keratins zu ändern, welches normalerweise nicht bei Zellen in der Basalschicht (28) gefunden wird. Obwohl die Daten indirekt sind, hat das Springfroschmodell des Wundverschlusses von Säugerepidermis viele Anhänger (6, 13, 27-30). Da die Frage noch nicht beantwortet ist, ist es momentan vernünftig zu behaupten, dass einfaches Epithel sich durch das Schiebemodell bewegt, während vielschichtiges Epithel einem komplexeren Muster folgt. In Säugern dürften entweder einer oder beide Mechanismen (Schiebe oder Springfrosch) beim Wundverschluss auftreten, abhängig vom Zustand und Typ des betroffenen Epithels (31).
  • Man will nun Komponenten identifizieren, welche die Rate der Reepithelisierung oder Reendothelisierung erhöhen oder diese beschleunigen und folglich die Reepithelisierung oder Reendothelisierung der oben genannten Gewebe unterstützen.
  • DHEA ist ein endogenes androgenes Steroid, das als primärer Vorläufer in der Biosynthese von sowohl Androgenen als auch Östrogenen (32) dient und das eine unglaubliche Vielzahl von biologischen Aktivitäten zeigt. Es wurde, berichtet, dass DHEA eine mildernde Rolle in Fettleibigkeit, Diabetes, Karzinogenese, Autoimmunität, neurologischem Verlust des Gedächtnisses (33-36) und hinsichtlich negativer Effekte von GCS in der IL-2 Produktion der murinen T-Zellen spielt. Arano et al. hat gezeigt, dass die Verabreichung von DHEA an Mäusen mit Verbrennungen innerhalb einer Stunde nach der Verletzung in einer Aufrechterhaltung der normalen immunologischen Kompetenz resultierte, inklusive einer normalen Fähigkeit zur Produktion von T-Zell-abgeleiteten Lymphokinen, zur Erzeugung zellulärer Immunantwort und der Fähigkeit, einer induzierten Infektion zu widerstehen. Eich et al. (39, 40) beschreibt die Verwendung von DHEA zur Reduzierung der Aggregationsgeschwindigkeit von Thrombozyten bzw. die Verwendung von DHEA oder DHEA Sulfat (DHEA-S) zur Reduktion der Produktion von Thromboxanen.
  • Nestler et al. (41) zeigte, dass die Verabreichung von DHEA in der Lage war, in menschlichen Patienten die Körperfettmasse zu reduzieren, die Muskelmasse zu erhöhen, LDL-Cholesterinwerte ohne Beeinflussung des HDL- Cholesterinspiegels zu senken, den Serum-Apolipoprotein-B- Spiegel zu senken und die Gewebssensitivität für Insulin nicht zu beeinträchtigen. Kent (42) berichtete über DHEA als "Wunderdroge", welche Fettleibigkeit, Alterung, Diabetes mellitus und Herzerkrankungen verhindern könne. DHEA wurde für viele Jahre weithin als Arzneimittelbehandlung verschrieben. Dennoch hat die Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) die Verwendung kürzlich eingeschränkt. DHEA ist durch die Wirkung intrazellulärer Sulfatasen und Sulfotransferasen leicht in sein Sulfatester DHEA-S umwandelbar.
  • Daynes et al. (43) zeigt, dass die Verabreichung von gewissen DHEA-Derivaten zur Reduzierung oder zur Prophylaxe von Gewebsnekrose, Reperfusionsverletzungen, bakteriellen Translokationen und respiratorischem Erschöpfungssyndrom bei Erwachsenen nützlich ist. Daynes et al. (44) zeigt, dass die Verabreichung von DHEA-S und anderer DHEA-Derivate ebenfalls für diese Verwendungen geeignet sind. Schließlich zeigt Araneo et al. (45), dass DHEA-Derivate zur Reduzierung oder Prävention von Lungenhypertension nützlich sind. Trotz der berichteten Vielzahl an biologischen Aktivitäten von DHEA- Derivaten wurde für DHEA-Derivate keinerlei Auswirkung auf die Reepithelisierung berichtet.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Dehydroepiandrosteron (DHEA)-Derivats gemäß der vorliegenden Beschreibung, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Beschleunigung der Reepithelisierung oder Reendothelisierung von Gewebe bei Patienten mit entsprechendem Bedarf. Beispiele für Reepithelisierungen, für die sich die Erfindung besonders eignet, beinhalten (a) Haut nach einer Operationswunde, (b) Hautabschürfungen verursacht durch mechanisches Trauma, ätzende Substanzen oder Verbrennungen (c) Kornea nach einer Kataraktoperation oder einem Korneatransplantat, (d) Schleimhautepithel (respiratorisch, gastrointestinal, urogenital, der Brust, der Mundhöhle, okkuläres Gewebe, Leber oder Niere) nach Infektion, nichtpathologischer Ätiologie oder medikamentöser Therapie, (e) Haut nach Transplantation und (f) renale Tubuli nach akuter Tubulusnekrose, ohne darauf beschränkt zu sein. Beispiele für Reendothelisierungen, für welche sich die Erfindung besonders eignet, beinhalten Reendothelisierung (oder erneutes Wachstum des Endothels) in Blutgefäßen nach einer Angioplastik, Lyse eines Fibrinklots oder Lyse bzw. mechanische Zerstörung in Koronararterien. Die Erfindung ist insbesondere zur Reepithelisierung von Spenderstellen, aus denen epidermales Gewebe entnommen wurde, um es an verbrannten Stellen zu verwenden bzw. zur Wiederherstellung von Gewebe und Mikrogefäßen thermisch verletzter Haut, geeignet. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Zeit bis zur vollständigen Reepithelisierung oder Reendothelisierung durch Verabreichung eines Dehydroepiandrosteron (DHEA)-Derivats verkürzt bzw. beschleunigt.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
  • Abb. 1 zeigt den Effekt von DHEAS auf den Wundverschluss in Mäusen. Abb. 1 zeigt die Resultate für erwachsene Mäuse ( ), alten Mausen ( ) und alten Mausen mit DHEAS- Behandlung ( ).
  • Abb. 2 zeigt die Wirkung von DHEAS auf die Heilung von keratektomierten Stellen von Schweinen, ausgedrückt durch % Reepithelisierung pro Stelle pro Tag. Abb. 2 zeigt die Ergebnisse der Kontrollgruppe (Träger, ), 4 mg/kg-Dosis von DHEAS ( ) und 12 mg(kg-Dosis von DHEAS ( ).
  • Abb. 3 zeigt eine graphische Darstellung der Ergebnisse des Keratektomie-induzierten Wundverschlusses. Die Ergebnisse in Abb. 3 sind wie in Abb. 2.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Dehydroepiandrosteron (DHEA)-Derivats gemäß der vorliegenden Beschreibung, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Beschleunigung der Reepithelisierung oder Reendothelisierung von Gewebe bei Patienten mit entsprechendem Bedarf. Beispiele für Reepithelisierungen, für die sich die Erfindung besonders eignet, beinhalten (a) Haut nach einer Operationswunde, (b) Hautabschürfungen verursacht durch mechanisches Trauma, ätzende Substanzen oder Verbrennungen (c) Kornea nach einer Kataraktoperation oder einem Korneatransplantat, (d) Schleimhautepithel (respiratorisch, gastrointestinal, urogenital, der Brust, der Mundhöhle, okkuläres Gewebe, Leber oder Niere) nach Infektion, nichtpathologischer Ätiologie oder medikamentöser Therapie, (e) Haut nach Transplantation und (f) renale Tubuli nach akuter Tubulusnekrose, ohne darauf beschränkt zu sein. Beispiele für Reendothelisierungen, für welche sich die Erfindung besonders eignet, beinhalten Reendothelisierung (oder erneutes Wachstum des Endothels) in Blutgefäßen nach einer Angioplastik, Lyse eines Fibrinklots oder Lyse bzw. mechanische Zerstörung in Koronararterien. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird in Patienten mit Bedarf an Reepithelisierung bzw. Reendothelisierung die Zeit bis zur vollständigen Reepithelisierung oder Reendothelisierung durch, bevorzugt intravenöse Verabreichung eines Dehydroepiandrosteron (DHEA)- Derivats verkürzt bzw. beschleunigt.
  • Beispiele von DHEA-Derivaten beinhalten Verbindungen der allgemeinen Formel I, ohne darauf beschränkt zu sein:
  • worin
  • X ein H oder Halogen ist;
  • R¹, R² und R³ unabhängig voneinander =O, -OH, -SH, H, ein Halogen, pharmazeutisch geeignete Ester, pharmazeutisch geeignete Thioester, pharmazeutisch geeignete Äther, pharmazeutisch geeignete Thioäther, pharmazeutisch geeignete anorganische Ester, pharmazeutisch geeignete Monosacharide, Disacharide oder Oligosacharide, Spirooxirane, Spirothirane, -OSO&sub2;R&sup4; oder -OPOR&sup4;R&sup5; sind;
  • R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander -OH, pharmazeutisch geeignete Ester oder pharmazeutisch geeignete Äther sind; und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
  • Weitere Beispiele für DHEA-Derivate beinhalten Verbindungen mit der allgemeinen Formel II und III sowie deren pharmazeutisch geeigneten Salze, ohne darauf beschränkt zu sein:
  • besitzt, worin
  • R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²&sup4; unabhängig voneinander H, -OH, ein Halogen, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl sind;
  • R¹&sup0; ein H, -OH, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl oder OSO&sub2;R²&sup5; ist;
  • R²&sup0; (1) H, ein Halogen, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxyl ist, wenn R²¹ gleich -C(O)OR²&sup6; ist, oder
  • (2) H, ein Halogen, OH oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl ist, wenn R²¹ gleich H, Halogen, OH oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl ist oder
  • (3) H, Halogen, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkynyl, Formyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoyl oder Epoxy ist, wenn R²¹ gleich OH ist; oder
  • R²&sup0; und R²¹ zusammengenommen =O sind;
  • R²² und R²³ unabhängig voneinander (1) H, -OH, Halogen, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl sind, wenn R²¹ gleich H, OH, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder -C(O)OR²&sup6; ist oder
  • (2) H, (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl)nAmino, (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)nAmino-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, (Halogen)m- C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoyl, Formyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Carbalkoxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoyloxy sind, wenn R²&sup0; und R²¹ zusammen =O sind;
  • oder
  • R²² und R²³ zusammen =O sind oder zusammen mit dem Kohlenstoff, an dem sie gebunden sind, einen 3-6- gliedrigen Ring mit 0 oder 1 Sauerstoffatom bilden; oder
  • R²&sup0; und R²² gemeinsam mit dem Kohlenstoff, an dem sie gebunden sind, einen Epoxidring bilden;
  • R²&sup5; ein OH, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder ein pharmazeutisch geeigneter Äther ist;
  • R²&sup6; ein H, (Halogen)m-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl ist;
  • n gleich 0, 1 oder 2 ist; und
  • m gleich 1, 2 oder 3 ist,
  • unter den Bedingungen, dass (a) R¹&sup0; kein H, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxyl oder OSO&sub2;R²&sup5; ist, falls R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²² gleich H sind und R¹&sup6; gleich H, Halogen, OH oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl sind und R²³ gleich H oder Halogen ist und R sowie R²¹ zusammengenommen =O sind; und
  • (b) R¹&sup0; kein H, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl oder OSO&sub2;R²&sup5; falls R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, und R²² gleich H sind und R¹&sup6; gleich H, Halogen, OH oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl ist und R²³ gleich H oder Halogen ist und R²&sup0; gleich H ist und R²¹ gleich H, OH oder Halogen ist.
  • Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, existieren in vielen Stereoisomeren und die Formel soll diese verschiedenen Stereoisomere umfassen. Beispiele geeigneter DHEA-gleichartiger Substanzen der Formel 1 beinhalten Verbindungen, in welchen:
  • (1) R² gleich =O ist, R³ und X jeweils H sind und R¹ gleich =O, -OH, pharmazeutisch geeigneten Estern davon, pharmazeutisch geeigneten Ether davon oder pharmazeutisch geeigneten Salzen ist;
  • (2) R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, X ein Halogen ist und R¹ gleich =O, -OH, pharmazeutisch geeigneten Estern davon, pharmazeutisch geeigneten Ether davon oder pharmazeutisch geeigneten Salzen ist;
  • (3) R² gleich =O ist, R³ und X jeweils H sind und R¹ gleich -SH, pharmazeutisch geeigneten Thioestern davon, pharmazeutisch geeigneten Thioether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze ist;
  • (4) R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, X ein Halogen ist und R¹ gleich -SH, pharmazeutisch geeigneten Thioestern davon, pharmazeutisch geeigneten Thioether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze ist;
  • (5) R² gleich =O ist, X gleich H ist und R¹ und R³ unabhängig voneinander =O, -OH, pharmazeutisch geeignete Ester davon, pharmazeutisch geeignete Ether davon oder pharmazeutisch geeignete Salze sind;
  • (6) R² gleich =O ist, X ein Halogen ist und R¹ und R³ unabhängig voneinander =O, -OH, pharmazeutisch geeignete Ester davon, pharmazeutisch geeignete Ether davon oder pharmazeutisch geeignete Salze sind;
  • (7) R² gleich =O ist, X gleich H ist und R¹ und R³ unabhängig voneinander -SH, pharmazeutisch geeignete Thioester daraus, pharmazeutisch geeignete Thioether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze sind;
  • (8) R² gleich =O ist, X ein Halogen ist und R¹ und R³ unabhängig voneinander -SH, pharmazeutisch geeignete Thioester daraus, pharmazeutisch geeignete Thioether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze sind;
  • (9) R² gleich -OH ist, R³ und X jeweils H sind und R¹ gleich =O, -OH, pharmazeutisch geeignete Ester davon, pharmazeutisch geeignete Ether davon oder pharmazeutisch geeignete Salze ist;
  • (10) R² gleich -OH ist, R³ gleich H ist, X ein Halogen ist und R¹ gleich =O, -OH, pharmazeutisch geeignete Ester davon, pharmazeutisch geeignete Ether davon oder pharmazeutisch geeignete Salze ist;
  • (11) R² gleich -OH ist; R³ und X jeweils H sind und R¹ gleich -SH, pharmazeutisch geeignete Thioester daraus, pharmazeutisch geeignete Thioether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze ist;
  • (12) R² gleich -OH ist, R³ gleich H ist, X ein Halogen ist und R¹ gleich -SH, pharmazeutisch geeignete Thioester daraus, pharmazeutisch geeignete Thioether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze ist;
  • (13) R² gleich -OH ist, X gleich H ist und R¹ und R³ unabhängig voneinander =O, -OH, pharmazeutisch geeignete Ester daraus, pharmazeutisch geeignete Ether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze sind;
  • (14) R² gleich -OH ist, X ein Halogen ist und R¹ und R³ unabhängig voneinander =O, -OH, pharmazeutisch geeignete Ester daraus, pharmazeutisch geeignete Ether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze sind;
  • (15) R² gleich -OH ist, X gleich H ist und R¹ und R³ unabhängig voneinander -SH, pharmazeutisch geeignete Thioester daraus, pharmazeutisch geeignete Thioether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze sind;
  • (16) R² gleich -OH ist, X ein Halogen ist und R¹ und R³ unabhängig voneinander -SH, pharmazeutisch geeignete Thioester daraus, pharmazeutisch geeignete Thioether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze sind;
  • (17) R² gleich -SH ist, R³ und X jeweils H sind und R¹ gleich =O, -OH, pharmazeutisch geeigneten Ester davon, pharmazeutisch geeigneten Ether davon oder pharmazeutisch geeignete Salze ist;
  • (18) R² gleich -SH ist, R³ gleich H ist, X ein Halogen ist und R¹ gleich =O, -OH, pharmazeutisch geeignete Ester davon, pharmazeutisch geeignete Ether davon oder pharmazeutisch geeignete Salze ist;
  • (19) R² gleich -SH ist, R³ und X jeweils H sind und R¹ gleich -SH, pharmazeutisch geeignete Thioester davon, pharmazeutisch geeignete Thioether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze ist;
  • (20) R² gleich -SH ist, R³ gleich H ist, X ein Halogen ist und R¹ gleich -SH, pharmazeutisch geeignete Thioester davon, pharmazeutisch geeignete Thioether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze ist;
  • (21) R² gleich -SH ist, X gleich H ist und R¹ und R³ unabhängig voneinander =O, -OH, pharmazeutisch geeignete Ester davon, pharmazeutisch geeignete Ether davon oder pharmazeutisch geeignete Salze sind;
  • (22) R² gleich -SH ist, X ein Halogen ist und R¹ und R³ unabhängig voneinander =O, -OH, pharmazeutisch geeignete Ester davon, pharmazeutisch geeignete Ether davon oder pharmazeutisch geeignete Salze sind;
  • (23) R² gleich -SH ist, X gleich H ist und R¹ und R³ unabhängig voneinander -SH, pharmazeutisch geeignete Thioester daraus, pharmazeutisch geeignete Thioether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze sind;
  • (24) R² gleich -SH ist, X ein Halogen ist und R¹ und R³ unabhängig voneinander -SH, pharmazeutisch geeignete Thioester daraus, pharmazeutisch geeignete Thioether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze sind;
  • (25) X gleich H ist und R² und R³ unabhängig voneinander =O, -OH, ein Zuckerrest, pharmazeutisch geeignete Ester daraus, pharmazeutisch geeignete Ether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze sind, wobei mindestens einer von R¹, R² und R³ ein Zuckerrest ist.
  • (26) X ein Halogen ist und R¹, R² und R³ unabhängig voneinander =O, -OH, ein Zuckerrest, pharmazeutisch geeignete Ester daraus, pharmazeutisch geeignete Ether daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze sind, wobei mindestens einer von R¹, R² und R³ ein Zuckerrest ist.
  • (27) X gleich H ist und R¹, R² und R³ unabhängig voneinander =O, -OH, pharmazeutisch geeignete anorganische Ester daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze sind, wobei mindestens einer von R¹, R² und R³ ein anorganischer Ester ist.
  • (28) X ein Halogen ist und R¹, R² und R³ unabhängig voneinander =O, -OH, pharmazeutisch geeignete anorganische Ester daraus oder pharmazeutisch geeignete Salze sind, wobei mindestens einer von R¹, R² und R³ ein anorganischer Ester ist.
  • Pharmazeutisch geeignete Esther oder Thioester beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Ester oder Thioester mit der Formel -OOCR oder -SOCR, worin R ein pharmazeutisch geeignetes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Alkylaryl, Arylalkyl, Sphingosin oder substituierte Sphingolipid-Gruppen, wie Proprionat, Enanthat, Cypionat, Sukkinat, Decanoat und Phenylproprionatester ist.
  • Pharmazeutisch geeignete Ether oder Thioether beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Ether oder Thioether mit der Formel -OR oder -SR, wobei R wie oben definiert wird, oder Enol ist, oder -OR ein unsubstituiertes oder substituiertes Spiroxan ist, oder -SR ein Spirothian ist.
  • Geeignete Zuckerreste beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Monosacharide, Disacharide und Oligosacharide, wie Glukuronat.
  • Pharmazeutisch geeignete anorganische Ester beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, anorganische Ester der Formel -OSO&sub2;R&sup4; oder -OPOR&sup4;R&sup5;, wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander -OH, pharmazeutisch geeignete Ester, pharmazeutisch geeignete Ether oder pharmazeutisch geeignete Salze sind.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel II und III werden wie in den US-Patenten 4.898.694, 5.001.119, 5.028.631 und 5.175.154 beschrieben hergestellt. Die Verbindungen, die durch die allgemeinen Formeln II und III dargestellt werden, existieren in vielen Steroisomeren und diese Formeln sollen die verschiedenen Steroisomere einschließen. Beispiele repräsentativer Verbindungen, welche in den Bereich der allgemeinen Formel II und II fallen, beinhalten die folgenden:
  • 5α-Androstan-17-on;
  • 16α-Fluor-5α-Androstan-17-on;
  • 3β-Methyl-5α-Androstan-17-on;
  • 16α-Fluor-5α-Androstan-17-on;
  • 17β-Brom-5-Androsten-16-on;
  • 17β-Fluor-3β-Methyl-5-Androstan-16-on;
  • 17β-Fluor-5α-Androstan-16-on
  • 3β-Hydroxy-5-Androsten-17-on;
  • 17β-Mehtyl-5α-Androstan-16-on;
  • 16α-Methyl-5-Androsten-17-on;
  • 3β,16α-Dimethyl-5-Androsten-17-on;
  • 3β,17α-Dimethyl-5-Androsten-16-on;
  • 16α-Hydroxy-5-Androsten-17-on;
  • 16α-Fluor-16β-Methyl-5-Androsten-17-on
  • 16α-Methyl-5α-Androstan-17-on
  • 16-Dimethylaminomethyl-5α-Androstan-17-on;
  • 16β-Methoxy-5-Androsten-16-on;
  • 16α-Fluormethyl-5-Androsten-17-on;
  • 16-Methylen-5-Androsten-17-on;
  • 16-Cyclopropyl-5α-Androstan-17-on;
  • 16-Cyclopropyl-5-Androsten-17-on;
  • 16-Hydroxymethylen-5-Androsten-17-on;
  • 3α-Brom-16α-Methoxyl-5-Androsten-17-on;
  • 16-Oxymethylen-5-Androsten-17-on
  • 3β-Methyl-16ξ-Trifluormethyl-5α-Androstan-17-on;
  • 16-Carbomethoxy-5-Androsten-17-on;
  • 3β-Methyl-16β-Methoxy-5α-Androstan-17-on;
  • 3β,16,16-Trimethyl-5-Androsten 17α-Methyl-5-Androsten-17β- ol;
  • 17α-Ethynyl-5α-Androstan-17β-ol;
  • 17β-Formyl-5α-Androstan-17β-ol;
  • 20,21 Epoxy-5α-Pregnan-17α-ol;
  • 3β-Hydroxy-20,21 Epoxy-5α-Pregnan-17α-ol;
  • 16α-Fluor-17α-Ethenyl-5-Androsten-17β-ol;
  • 16α-Hydroxy-5-Androsten-17α-ol;
  • 16α-Methyl-5α-Androstan-17α-ol;
  • 16α-Methyl-16β-Fluor-5α-Androsten-17α-ol;
  • 16α-Methyl-16β-Fluor-3β-Hydroxy-5-Androsten-17α-ol;
  • 3β,16β-Dimethyl-5-Androsten-17β-ol
  • 3β,16,16-Trimethyl-5-Androsten-17β-ol
  • 3β,16,16-Trimethyl-5-Androsten-17-on
  • 3β-Hydroxy-4α-Methyl-5-Androsten-17α-ol;
  • 3β-Hydroxy-4α-Methyl-5-Androsten-17-on;
  • 3α-Hydroxy-1α-Methyl-5-Androsten-17-on;
  • 3α-Ethoxy-1α-5α-Androstan-17-ol;
  • 5α-Pregnan-20-on;
  • 3β-Methyl-5α-Pregnan-20-on;
  • 16α-Methyl-5-Pregnen-20-on;
  • 16α-Methyl-3β-Hydroxy-5-Pregnen-20-on;
  • 17α-Fluor-5-Pregnen-20-on;
  • 21-Fluor-5α-Pregnan-20-on;
  • 17α-Methyl-5-Pregnen-20-on;
  • 20-Acetoxy-Cis-17(20)-5α-Pregnen;
  • 3α-Methyl-16,17-Epoxy-5-Pregnen-20-on
  • Erste Untersuchungen zeigten, dass die Verabreichung von DHEA oder DHEAS die T-Zellantwort auf den Thrombozytenhergeleiteten Wachstumsfaktor (platelet derived growth factor, PDGF) wiederherstellten. Man weiß, dass PDGF und verschiedene andere Wachstumsfaktoren in die Wundheilung, die Angiogenese und andere Reparaturvorgänge eingreifen. In unten näher beschriebenen Studien wurde gefunden, dass die Verabreichung von DHEAS an ältere Mäuse die Rate des Wundverschlusses nach einer Schnittwunde, welche die gesamte Dicke der dorsalen Schwanzhaut erfasste, erhöhte. In weiteren, unten beschriebenen Studien wurde gefunden, dass die Verabreichung von DHEAS oder DHEA an Mäuse die Repithelisierung nach einer Verbrühung der dorsalen Rumpfhaut erhöhte. In den letzten unten erwähnten Studien wurde die Erhöhung oder Beschleunigung des Repithelisierungsprozesses an Schweinen bei der Partialtiefen-Wundheilung gezeigt.
  • Es wurde entdeckt, dass die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge eines DHEA-Derivats in einem physiologisch geeigneten Träger an Patienten so früh als möglich nach einem Ereignis, welches physiologische oder mechanische Zerstörung der epithelialen oder endothelialen Oberfläche hervorruft, in einer Erhöhung und Beschleunigung der Reepithelisierung oder Reendothelisierung resultiert. Es ist dabei vorteilhaft, das DHEA-Derivat innerhalb von 4 bis 12 Stunden, besser 4 bis 6 Stunden, nach dem Ereignis zu verabreichen. Die Beschleunigung der Reepithelisierung oder Reendothelisierung resultiert in früherem Wundverschluss, was, wie bereits oben erwähnt wurde, wichtig für das Überleben ist. Obwohl die Verabreichung des DHEA-Derivats innerhalb von 4 bis 6 Stunden nach dem Ereignis zu bevorzugen ist, kann das DHEA-Derivat auch später verabreicht werden, um dennoch die Reepithelisierung oder Reendothelisierung zu erhöhen bzw. zu beschleunigen. Die Anfangsphase jeder Wundheilung erfordert die Entstehung einer neuen Oberfläche (Epithel oder Endothel), welche als Barriere zwischen sterilem, vitalem Gewebe und der äußeren Umgebung des Blutstromes dient. Der Prozess des erneuten Wachstums ist das Resultat zweier anderer Prozesse, der Migration und Proliferation von Zellen, welche das Epithel oder Endothel bilden. Die Verabreichung von therapeutisch effektiven Mengen von DHEA-Derivaten erhöht und beschleunigt den Prozess des erneuten Wachstums, um so die Gesamtzeit des Wundverschlusses zu reduzieren.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die DHEA-Derivate als aktiven Inhaltsstoff in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, können gemäß konventioneller pharmazeutischer Kombinierungstechniken hergestellt werden. Das kann etwa in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage (1985, Mack Publishing Co., Easton, PA) nachgeschlagen werden. Der Träger kann eine Vielzahl von Formen haben, abhängig von der Form des Präparats für die gewünschte Verabreichung, z. B. intravenös oder oral. In der Zubereitung der Zusammensetzung für oraler Dosierung können alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und ähnliches im Falle einer oralen flüssigen Zubereitung (wie zum Beispiel Suspensionen, Elexiere und Lösungen); oder Träger wie Kohlenhydrate, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulationsagentien, Gleitmittel, Bindemittel, Lösungsmittel und ähnliches im Falle einer oralen festen Zubereitung (wie zum Beispiel Pulver, Kapseln und Tabletten). Falls erwünscht, können die Tabletten durch Standardmethoden mit Zucker oder Darm umhüllt werden. Der Träger kann steriles Wasser beinhalten, es können aber auch andere Inhaltsstoffe verwendet werde, etwa um die Löslichkeit zu erhöhen oder zu Konservierungszwecken. Injizierbare Lösungen oder Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in diesem Fall geeignete flüssige Träger, suspendierende Substanzen und ähnliches verwendet werden. Vorzugsweise wird der aktive Inhaltsstoff durch intravenöse Injektion verabreicht.
  • Die Dosis des DHEA-Derivats basiert auf bewährten pharmazeutisch geeigneten Prinzipien, um eine dem DHEAS äquivalente Dosis von z. B., 2-500 mg/kg, vorzugsweise 2-200 mg/kg, besser 5-200 mg/Kg und im Idealfalle 5-50 mg/kg zu gewährleisten. Eine speziell gewünschte DHEAS-äquivalente Dosis ist 5-40 mg/kg. Im allgemeinen ist die Dosis eines DHEA-Derivats, welche notwendig ist, um diese Schwelle der DHEAS-Dosis oder der DHEAS-Äquivalenzdosis zu erreichen, 1- 1000 mg/kg, besser 2-800 mg/kg und am besten 2-500 mg/kg. Die Dosis von DHEA-Derivaten kann unter Verwendung konventioneller Methoden festgesetzt werden und wird im allgemeinen im Bereich der Dosis, welche für DHEAS bestimmt wurde, liegen. Für ungeschützte Verbindungen, also solchen, die durch die menschliche Sulfotransferase oder Sulfatase sulfatiert werden können, sollte eine Zuschlagsdosis verabreicht werden, um zu versichern, dass genügend aktiver Inhaltsstoff verabreicht wird, im speziellen wenn Sulfatasen im Bereich der Gewebsverletzung nicht aktiv sind. Der Patient wird mit DHEA-Derivaten so schnell als möglich nach dem Ereignis, welches den Bedarf einer Reepithelisierung oder Reendothelisierung hervorruft, behandelt, bis das Gewebe reepithelisiert oder reendothelisiert wurde. Die Behandlung übersteigt im allgemeinen nicht 45 Tage, besser 28 Tage und am besten 7 bis 14 Tage.
  • Die vorliegende Erfindung wird mit Verweis auf die folgenden Beispiele beschrieben, welche illustrativen Charakter haben und nicht beabsichtigen, die Erfindung in irgendeiner Art zu limitieren. Gut bekannte Standardmethoden oder speziell unten beschriebene Techniken wurden verwendet.
    • BEISPIEL 1 DHEAS-Behandlung erhöht die Wundheilung bei alten Mäusen in vivo
  • WO 93/21711 zeigt, dass IL-6 die zelluläre Antwort auf PDGF beeinflusst, und dass eine DHEAS-Behandlung die T-Zell- Antwort auf PDGF wiederherstellt. Da PDGF und verschiedene andere Wachstumsfaktoren an der Wundheilung, Angiogenese und anderen Reparaturprozessen beteiligt sind, wurde diese Studie zum Beweis durchgeführt, dass eine Behandlung mit DHEAS die Wundheilung steigern kann.
  • Gruppen reifer, erwachsener Mäuse (ungefähr 6 Monate alt, ), eine Kontrollgruppe von alten Mäusen (älter als 2 Jahre, ), und eine andere Gruppe alter Mäuse, die oral ergänzendes DHEAS erhielten ( ), wurden mit der relativen Rate der Wundheilung nach einer Schnittwunde, welche die gesamte Dicke der dorsalen Schwanzhaut umfasste, verglichen. Alle Mäuse wurden narkotisiert und bekamen eine präzise Schnittwunde in einer Entfernung von 2 cm von der Basis des Schwanzes. Der Schnitt an jeder Maus betrug ungefähr 3 mm entlang des Schwanzes. Beginnend nach 24 Stunden (Tag 1) und danach täglich für 18 Tage wurden die Mäuse untersucht und mit einer numerischen Bewertung der Heilung der Wundstelle versehen. Die Wunden sowohl der reifen alten Mäuse als auch der DHEAS-behandelten Mäuse zeigten eine gleichmäßige Wundheilung. Diese Wunden waren innerhalb von 4 Tagen nach der Verletzung vollkommen geschlossen und verkrustet.
  • Allerdings zeigten die unbehandelten alten Mäuse eine viel langsamere Heilungsrate, wobei Wundverschluss und Verkrustung etwa 14 Tage benötigte. Diese Resultate werden in Diagramm 1 gezeigt, worin folgende Einteilung verwendet wurde:
  • 0 = frische Schnittwunde
  • 1 = vollkommen offene Wunde
  • 2 = Verschluss an den Rändern (Hälfte)
  • 3 = Verschluss an den Rändern (mehr als die Hälfte)
  • 4 = vollkommen geschlossene Wunde, Schwellung
  • 5 = vollkommen verkrustete Wunde, Schwellung
  • 6 = leichte Schwellung
  • 7 = keine Schwellung
  • Dieses Beispiel zeigt, dass die Verabreichung von DHEAS die Rate der Wundheilung bei älteren Mäusen beschleunigt. Entsprechende Ergebnisse werden für DHEA und den oben beschriebenen Zusammensetzungen erhalten.
    • BEISPIEL 2 Studie über Brandwunden-Reepithelisierung bei Mäusen
  • Repithelisierung von Brandwunden wurde zuerst an einem Mäusemodell mit thermischen Verletzungen untersucht. Die dorsale Rumpfhaut anästhesierter, sechs Wochen alter, weiblicher Balb/c Mäuse wurde rasiert und mit Enthaarungscreme bloßgelegt. 24 Stunden später wurde jede Maus anästhesiert und bei 71 Grad durch Eintauchen 5 Sekunden lang verbrüht. Vier Stunden nach der Verbrennung wurden die Mäuse nackt Zufallsprinzip ausgewählt, um entweder 12 mg/kg DHEAS intravenös oder ein Placebo zu bekommen. Arzneimittel oder Placebo wurden 6 Tage lang einmal täglich verabreicht. Wenn man unter diesen Bedingungen junge Mäuse verwendet, liegt die Überlebensrate bei 100%, und die Tiefe der Verbrennung ist 3 Tage nach der Verletzung ohne therapeutisches Eingreifen eine starke Verbrennung zweiten Grades. Gruppen von 2 oder 3 Mäusen wurden von jeder der Behandlungsgruppen an den Tagen 3, 5 und 7 nach der Verbrennung euthanasiert und die Haut an der verletzten Stelle herausgeschnitten. Das Gewebe wurde vollständig abgeflacht, beschriftet, und dann in 10% gepuffertes Formalin eingetaucht. Nach einer Woche Fixierung wurde das Gewebe in Paraffin umgebettet. Drei ganze Streifen mit 5 mm Breite, welche sich über die Mittellinie erstrecken und beide verbrannten Ränder beinhalten, wurden aus dem gewonnenen und fixierten Gewebe zubereitet. Teile wurden mit einer Dicke von 5 um geschnitten und mit H und E gefärbt, um die lineare Distanz der reepithelisierten Brandwunde mikroskopisch zu messen (%RE).
  • Bei der Verabreichung an Mäusen werden die Brandwunden mit teilweiser Dicke nicht durch sterile Verbände geschützt und kann daher eine Verzögerung des Beginns der Reepithelisierung von 2-3 Tagen aufweisen. Bei den Placebo-behandelten Mäusen erreichte die Reepithelisierung 15% linearen Verschluss am Tag +3 (n = 9), 35% Verschluss am Tag 5 (n = 9), und nur 65% Verschluss am Tag 7 (n = 9). Im Vergleich dazu beschleunigte die DHEAS-Behandlung den Reepithelisierungsprozess. Wir beobachteten einen Durchschnitt von 48% linearem Verschluss am Tag +3 (n = 9) und 94% linearem Verschluss am Tag +5 (n = 9). Da diese Wunden am Tag 5 als geschlossen betrachtet wurden, war es nicht verwunderlich, dass die Wunden, welche durch thermale Verletzung der dorsalen Rumpfhaut verursacht wurden, am Tag +7 auch vollständig geschlossen waren. Ähnliche Resultate wurden für DHEA erhalten. Ähnliche Resultate wurden für die oben beschriebenen Zusammensetzungen erhalten.
  • Zusätzliche Studien haben gezeigt, dass als Folge einer thermischen Verletzung die Transkription von IGF-I- und IGF- II-Genen in der Haut gleich nach der Verbrennung unterdrückt wird. Therapeutische Dosierungen von DHEAS aber blockieren die einer Verletzung folgende Unterdrückung der IOF-Gene in der Haut. Es ist offensichtlich, dass Reepithelisierung von Brandwunden mit teilweiser Dicke in Mäusemodellen beobachtet werden kann. Wichtiger ist allerdings, dass die Ergebnisse zeigten, dass die intravenöse Verabreichung von DHEA/DHEAS die Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss reduzierte.
    • BEISPIEL 3 Studie über die Auswirkungen von DHEAS auf die Reepithelisierung in einem Modell des Verschlusses von Wunden mit teilweiser Dicke bei Schweinen
  • Das Ziel der vorliegenden Studie war die Feststellung der Auswirkung zweier Dosen (4 und 12 mg/kg) von DHEAS in einem Schweinemodell auf die Heilung einer Wunde mit partieller Dicke, welche durch Keratektomie ausgelöst wurde. Die Methoden sollen die klinische Situation nachahmen, in welcher epidermales Gewebe durch Keratektomie von einer Spenderstelle geerntet wird, um es an einer verbrannten Stelle zu applizieren. Die Effektivität der Behandlung mit dem Teststoff wurde durch Messung der Ausdehnung der Reepithelisierung (%RE) bewertet, und zwar im Vergleich mit der Behandlung mit dem Träger.
  • Die Zeitpunkte, welche für die Bewertung der Reepithelisierung nach Keratektomiewunden gewählt wurden, basierten auf den in der Literatur (46, 47) verwendeten. Dieses Tiermodell der Wundheilung wird üblicherweise für die Bewertung oberflächlicher statt systemischer Behandlung von Wunden verwendet. Ein einzelnes Schwein bekommt hierbei mehrere Wunden zu verschiedenen Zeiten durch Herausschneiden einer Biopsie unter Anästhesie (46, 48). Die vollständige Reepithelisierung unbehandelter (Luft ausgesetzter) Keratektomiewunden (%RE = 100%) dauert in diesem Modell etwa 6-7 Tage (46, 47), während eine Abdeckung mit einem Okklusiv-Verband die Zeit, welche zur vollständigen Reepithelisierung benötigt wird, auf 5 Tage verkürzen kann (48). Wundheilung (die aufgetragenen %RE) resultiert in einer Reepithelisierung, welche nicht einem linearen Verlauf entspricht. Somit werden die HT&sub5;&sub0;-Werte von Diagrammen von %RE gegen die Zeit extrapoliert (46, 47). Keratektomiewunden, welche unbehandelt blieben (Kontrollgruppe), mit einem okklusivem Verband bedeckt wurden oder mit Paraffinöl behandelt wurden, werden mit HT&sub5;&sub0;- Werten von jeweils 4.3, 2.6 oder -5 Tagen in Beziehung gesetzt (46). Dies entspricht RHR-Werten von + 40% und - 16 % für den okklusiven Verband bzw. dem Paraffinöl (46). In der Versuchsanlage hat das Keratektomiemodell zuvor HT&sub5;&sub0;- Werte von 4 Tagen für die Wunden der Kontrollgruppe (unbehandelte) und 3.1 Tage für Wunden, welche mit okklusivem Verband bedeckt waren, ergeben.
    • A. Experimenteller Aufbau 1. Übersicht
  • Die Studie bestand aus drei Gruppen von 6 Tieren pro Gruppe. Die Tiere in dieser Studie wurden mit einem eindringenden Jugularvenenkatheter zur Dosisverabreichung ausgerüstet und bekamen eine Keratektomie mit teilweiser Dicke. Die Behandlung bestand aus intravenöser Verabreichung des Trägers oder von DHEAS zu bestimmten Zeiten. Blut wurde entnommen und zur Gewinnung von Serum für einen Assay bearbeitet. Hinterher wurden alle Tiere euthanasiert und die Wundstellen wurden zur Bewertung der Reepithelisierung entnommen.
    • 2. Studiendesign
  • Die Texttabelle 1 fasst das Studiendesign zusammen. Tabelle 1
  • DVE = Dosisvolumen gleichwertig zur hohen Dosis
  • iv. = Intravenöse Infusion 10 Minuten lang
  • ¹ Schweine bekamen keine Medikamente am Tag ihrer Euthanasie
  • ² Stunde 4 war 4 Stunden nachdem die letzte Wunde zugefügt wurde
    • 3. Rechtfertigung
  • Die Studie wurde zur Verwendung eines Modells der Wundheilung in Schweinen entworfen, um die potentielle Wirksamkeit eines Teststoffes zu bewerten. Die Anzahl der in dieser Studie verwendeten Tiere wurde als die Mindestanzahl, die für die Bewertung der Ergebnisse akzeptabel ist, betrachtet. Dieses Produkt benötigte eine Bewertung seiner Leistungsfähigkeit an einem in vivo-Modell, da seine geplante Verwendung am Menschen stattfinden wird. Schweine sind wegen der Ähnlichkeit ihrer Haut zur menschlichen Haut ein akzeptiertes Modell für die Wundheilung. Der Behandlungsplan simuliert die beabsichtigte Verabreichung am Menschen.
    • B Material und Methodik 1. Tiere
  • Eingang: 20 weibliche Yorkshire-Schweine wurden am 27. Dezember 1995 von Earl M. Parsons and Sons, Inc., Hadley, Massachusetts erhalten. Nach dem Erhalt wurden die Schweine auf klinische Anzeichen einer Erkrankung oder Verletzung untersucht und wogen 19,2 bis 24,3 kg.
  • Quarantäne: Die Schweine wurden für 7 Tage unter Quarantäne gestellt. Während dieser Periode waren die Tiere in Verschlägen untergebracht und an die Umweltbedingungen, welche während der Studie herrschen, gewöhnt. Die Tiere wurden am 2. Jänner 1996 aus der Quarantäne entlassen, nachdem sie einer visuellen Inspektion zur Bewertung ihres Gesundheitszustandes durch Marek Piechowiak unterzogen worden waren.
  • Akklimatisierung: Während der Quarantäne wurden alle Studientiere daran gewöhnt, eine Aluminiumschutzjacke vor der Operation zu tragen und wurden täglich angefasst, um sich an nahen menschlichen Kontakt zu gewöhnen.
  • Identifikation/Randomisierung: Jedes Tier wurde mit einer eigenen Nummer identifiziert, welche durch eine Ohrmarke angegeben wurde. Farbkodierte Käfigbeschriftungen identifizierten jeden Käfig mit Studiennummer, Gruppennummer, Geschlecht, Spezies, individuelle Tieridentifikationsnummer und Studienleiter. Die Tiere wurden in drei Gruppen durch Computergesteuerte Nummernselektion nach Zufallsprinzip randomisiert.
    • 2. Teststoffe
  • Eingang: Am 19. Dezember 1995 wurden 90 Fläschchen, welche jeweils 200 mg des Teststoffes DHEAS-IV beinhalten, von Pharmaco-LSR, Austin, Texas 78704, erhalten. Der Teststoff und die Kontrollstoffe wurden als weißes, kristallines Pulver beschrieben und bei 22 ± 5ºC an der Testanlage aufbewahrt. Das Lösungsmittel, steriles Wasser zur Injektion (SWI), USP, zur Verfügung gestellt durch die Testanlage, wurde als klare Flüssigkeit beschrieben und bei 22 ± 5ºC an der Testanlage gelagert.
  • Formulierung: Intravenöse Dosisformulierungen wurden täglich mit einer Konzentration von 10 mg/ml hergestellt, wobei sterile Ausrüstung und Techniken gemäß dem folgenden Verfahren verwendet wurden. Ein Vorrat von sterilem Wasser für Injektionen (SWI), ausreichend zur Wiederherstellung der gewünschten Anzahl von Fläschchen, wurde auf 34-40ºC in einem Wasserbad erwärmt. Unter einer Laminar-Abzughaube wurden 20 mL von SWI aseptisch auf jedes Fläschchen des benötigten Trägers oder Teststoffes übertragen. Der Inhalt jeder hergestellten Flasche wurde durch leichtes Schütteln gemischt. Formuliertes Testmaterial wurde bis zur Verwendung bei Umgebungstemperatur gelagert und innerhalb von 4 Stunden nach der Zubereitung verwendet.
    • 3. Operationsverfahren - Präoperativ
  • Anästhesie: Die Schweine wurden zuerst mit einer Mischung von Ketamin-HCl (25 mg/kg), Atropin (0.04 mg/kg), Butorphanol (0.55 mg/kg) und Xylazin (2 mg/kg) anästhesiert und intramuskulär verabreicht. Die Schweine wurden intubiert und mit einem Isofluoran-Inhalationsmittel in Narkose gehalten, welches sie durch ein Volumen-reguliertes Atemgerät bekamen. Ein perkutaner Katheter wurde in einer peripheren Vene als intravaskulärer Zugang, falls nötig, platziert. Arzneimittel für eine entsprechende Anästhesiebeeinflussung waren zur Verabreichung, wenn indiziert, verfügbar.
  • Antibiotikaverabreichung: Prokain/Benzathinpenizilin G (1 ml/4.5 kg, im.) wurde vor der Operation verabreicht. Die Dosis, Art, Zeit und Ort der Verabreichung wurde aufgezeichnet.
  • Operationsvorbereitung: Jedem Tier wurden am Rumpf, am Rücken und an den Stellen des Jugularvenenkatheters und der Austrittsstelle des Jugularkatheters alle Haare abgeschnitten. Diese Stellen wurden gereinigt, indem sie abwechselnd mit einer Povidon-Jod Reiblösung sowie einem 70%-igen Isopropyl- Alkohol und einer abschließenden Anwendung von Povidon- Jodlösung, welche eintrocknen durfte, abgerieben wurden. Die Operationsstelle wurde passend für eine aseptische Operation drapiert.
  • Operationsverfahren: Detaillierte Aufzeichnungen der Operationstechnik werden in einem Operationstechnik-Memorandum dokumentiert (Appendix A).
  • Wunderstellung: Keratektomie: 2 quadratische Wunden, welche durchschnittlich 50 · 50 · 0.5 mm betrugen, wurden an jeder Seite des Tieres (vier glatte Wunden pro Tier) in der dorsalen paravertebralen und thorakalen Haut mit einem Stickstoff-betriebenen Dermatom zugefügt.
  • Kathetersetzung: Eine Jugularvene wurde operativ isoliert und ein Katheter gesetzt. Der Kahteter wurde subkutan gelegt und in der dorsalen Mittellinie des Schweines ausgeführt. Nach Platzierung des Katheters wurde der Einschnitt geschlossen. Der Katheter und die Wunde wurden durch eine am Schwein angebrachte Aluminiumjacke geschützt.
    • 4. Operationsverfahren - postoperativ
  • Postoperative Analgesie: Die Schweine bekamen vor der Extubation Buprenorphin (0.03 mg/kg, iv.) und Acetylpromazin (0.75 mg/kg, iv.) zur postoperativen Analgesie bzw. um die Erholung von der Anästhesie zu erleichtern. Buprenorphin wurde dann zusätzlich 2 Tage lang verabreicht. Wenn es vom Studienleiter oder dem Tierarzt der Testanlage als angemessen erachtet wurde, wurden zusätzlich analgetische Substanzen verabreicht. Die Dosis, Art und Ort der Verabreichung aller Analgetika wurden in den Studienunterlagen aufgezeichnet.
  • Einschnittstellen: Die Operationseinschnitte wurden zweimal täglich auf Anzeichen einer Infektion und Entzündung sowie auf allgemeine Integrität untersucht.
  • Katheterpflege: Der Jugularkatheter wurde nach Bedarf gefüllt und "verschlossen". Alle Prozeduren wurden aseptisch durchgeführt. Zusätzliche Maßnahmen zur Aufrechterhaltung des Katheters wurden nach Bedarf durchgeführt.
  • Verbandspflege: Eine schützende Aluminiumjacke, wurde an jedem Tier angebracht, um ein Aufreißen des Verbandes zu verhindern. Die Aluminiumjacke und die Verbände wurden zweimal täglich geprüft und, falls nötig, ersetzt oder in Ordnung gebracht. Das TegadermTM wurde täglich ersetzt oder wenn notwendig.
    • 5. Behandlung
  • Die Behandlung mit dem Träger oder DHEAS wurde über 10 Minuten durch intravenöse Infusion (über einen eindringenden Katheter in der Jugularvene) zu den in Tabelle 1 angegebenen Zeiten verabreicht, wobei man klinische Stufeninfusionspumpen verwendete. Dosisvolumina wurden basierend auf dem letzten Körpergewicht berechnet und auf 0,1 ml gerundet. Die Verabreichung des Testmaterials wurde für jedes Tier dokumentiert; Volumen, Zeit und Ort wurden aufgezeichnet.
    • 6. Wundbiopsie
  • Alle Tiere wurden anästhesiert und alle Wunden wurden herausgeschnitten und in flacher Position befestigt und in 10%-iger, neutraler, gepufferten Formalinlösung zur Fixierung eingetaucht. Ungefähr 24 Stunden später wurden die Biopsien abgelöst und in passend beschriftete Behälter mit 10% neutralem, gepufferten Formalin gegeben. Nach der Fixierung wurde ein 5 mm Streifen vom Zentrum jeder Wunde ausgeschnitten und für die Histopathologie verarbeitet.
  • Spezielle Histologie: Bei allen Tieren wurden die Biopsiewunden in toto in Sektionen geteilt und auf breite Mikroskop-Objektträger aufgetragen.
    • 7. Pathologie
  • Euthanasie: Euthanasie (Beruhigung mit Ketamin und Xylazin, falls nötig, falls nötig gefolgt von Anästhesie und Euthanasie mit Natriumpentobarbital, 25 mg/kg, iv., und, falls nötig, Exsanguination) wurde in Übereinstimmung mit den Richtlinien der American Veterinary Medical Association [Report of the American Veterinary Medical Association (AVMA) Panel on Euthanasia, Journal of the American Veterinary Medical Association, 202: 229-249 (1993)] durchgeführt.
    • 8. Datenanalyse
  • Bewertung der Wundheilung: Keratektomiewunden wurden separat bewertet. Die Objektträger zur Histopathologie wurden für jede Wunde übergeprüft und die gesamte lineare Abmessung jeder Wunde und die lineare Abmessung, welche durch fortbewegende Epithelialzellen bedeckt wurde, gemessen. Die folgenden Berechnungen wurden durchgeführt:
  • % Reepithelisierung für jede Keratektomie %REK = lineare, reepithelisierte Abmessung /lineare Abmessung, Gesamtwunde · 100
  • % Reepithelisierung für jede Behandlung an jedem Zeitpunkt %REKT = Σ%REK/Anzahl der Wunden
  • Wundheilungsdaten werden in Tabelle 2 präsentiert. Die Auswirkung von DHEAS auf den Verschluss der Keratektomiestellen bei Schweinen wird in den Fig. 2 und 3 gezeigt. Diese Figuren zeigen die Ergebnisse für die Kontrollgruppe (Träger, ), 4 mg/kg Dosis von DHEAS ( ) und 12 mg/kg von DHEAS ( ). Tabelle 2 Effekt des Placebos im Vgl. zu 4 mg/kg oder 12 mg/kg DHEAS auf die Reepithelisierung von Keratektomie-Wunden im Schweinemodell
    • 9. Ergebnisse
  • Alle Tiere wurden gemäß dem Randomisierungsplan an den Tagen 3, 5 oder 7 euthanasiert. Sowohl Keratektomie- als auch Brandwunden wurden herausgeschnitten und zur histologischen Bewertung der Reepithelisierung vorbereitet. Analysen der linearen Abmessungen jeder Keratektomie und der linearen Länge der jeweiligen Reepithelisierung wurden verwendet, um den Prozentsatz der Wunde, welche zu jedem Zeitintervall reepithelisiert war, zu errechnen. Lineare Regressionsanalysen wurden verwendet, um die Durchschnittszeit der 100%- Reepithelisierung der Wunden in den Behandlungsgruppen mit Placebo- bzw. Teststoff-Behandlung herzuleiten. Die Ergebnisse dieser Studie werden in Tabelle 2 gezeigt. Der Wundverschluss in der Placebo-behandelten Gruppe war linear, mit einer mittleren Zeit zum Verschluss von 6.9 Tagen. Die Wunden bei einer 12 mg/kg-Dosis DHEAS wurden zu 94% nach 5 Tagen geschlossen, und die Regressionsanalyse berechnete eine mittlere Zeit zum Verschluss von 5.3 Tagen (p < 0.05 im Vgl. zum Plazebo). Die Wunden der Schweine in der 4 mg/kg-Dosis DHEAS wurden zu 86% in 5 Tagen geschlossen, was eine mittlere Zeit zum kompletten Verschluss von 5.8 Tagen ergibt.
  • Die Schlussfolgerung aus diesem Experiment ist, dass DHEAS IV einen signifikanten biologischen Effekt zur Reduzierung der mittleren Zeit zum Verschluss der Keratektomie-Wunden im Schweinemodell hat. Die vorausgesagte mittlere Zeit zum Verschluss hinsichtlich des Plazebo war nicht von den histologischen Befunden abweichend, also um die sieben Tage bis zum Abschluss. Eine Verabreichung von DHEAS verkürzte klar die Zeit bis zum vollständigen Verschluss der Keratektomie- Wunden um ungefähr 2 Tage. Gleichwertige Ergebnisse wurden für DHEA und den oben beschriebenen Zusammensetzungen erhalten.
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Claims (23)

1. Verwendung eines Dehydroepiandrosteron(DHEA)-Derivates oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Beschleunigung der Reepithelisierung oder Reendothelisierung von Gewebe in Patienten mit entsprechendem Bedarf.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das DHEA-Derivat die allgemeine Formel I
besitzt, worin
X ein H oder Halogen ist
R¹, R² und R³ unabhängig voneinander =O, -OH, -SH, H, ein Halogen, pharmazeutisch geeignete Ester, pharmazeutisch geeignete Thioester, pharmazeutisch geeignete Äther, pharmazeutisch geeignete Thioäther, pharmazeutisch geeignete anorganische Ester, pharmazeutisch geeignete Monosacharide, Disacharide oder Oligosacharide, Spirooxirane, Spirothirane, -OSO&sub2;R&sup4; oder -OPOR&sub4;R&sup5; sind;
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander -OH, pharmazeutisch geeignete Ester oder pharmazeutisch geeignete Äther sind; und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei R² gleich =O ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das DHEA-Derivat Dehydroepiandrosteronsulfat oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das DHEA-Derivat Dehydroepiandrosteron ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei R² gleich -OH, -SH, einem pharmazeutisch geeigneten Ester, einem pharmazeutisch geeigneten Äther, einem pharmazeutisch geeigneten Thioester oder einem pharmazeutisch geeignete Thioäther ist.
7. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das DHEA-Derivat die allgemeine Formel II oder III
besitzt, worin
R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²&sup4; unabhängig voneinander H, -OH, ein Halogen, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl sind;
R¹&sup0; ein H, -OH, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl oder OSO&sub2;R²&sup5; ist;
R²&sup0; (1) H, ein Halogen, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl ist, wenn R²¹ gleich -C(O)OR²&sup6; ist, oder
(2) H, ein Halogen, OH oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl ist, wenn R²¹ gleich H, Halogen, OH oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl ist oder
(3) H, Halogen, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkynyl, Formyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoyl oder Epoxy ist, wenn R²¹ gleich OH ist; oder
R²&sup0; und R²¹ zusammengenommen =O sind;
R²² und R²³ unabhängig voneinander (1) H, -OH, Halogen, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl sind, wenn R²¹ gleich H, OH, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder -C(O)OR²&sup6; ist oder
(2) H, (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl)nAmino, (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)nAmino-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, (Halogen)m- C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoyl, Formyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Carbalkoxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoyloxy sind, wenn R²&sup0; und R²¹ zusammen =O sind; oder
R²² und R²³ zusammen =O sind oder zusammen mit dem Kohlenstoff, an dem sie gebunden sind, einen 3-6- gliedrigen Ring mit 0 oder 1 Sauerstoffatom bilden; oder
R²&sup0; und R²² gemeinsam mit dem Kohlenstoff, an dem sie gebunden sind, einen Epoxidring bilden;
R²&sup5; ein OH, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder ein pharmazeutisch geeigneter Äther ist;
R²&sup6; ein H, (Halogen)m-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl ist;
n gleich 0, 1 oder 2 ist; und
m gleich 1, 2 oder 3 ist,
unter den Bedingungen, dass (a) R¹&sup0; kein H, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl oder OSO&sub2;R²&sup5; ist, falls R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²² gleich H sind und R¹&sup6; gleich H, Halogen, OH oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl sind und R²³ gleich H oder Halogen ist und R²&sup0; sowie R²¹ zusammengenommen =O sind; und
(b) R¹&sup0; kein H, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl oder OSO&sub2;R²&sup5; ist, falls R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²² gleich H sind und R¹&sup6; gleich H, Halogen, OH oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl ist und R²³ gleich H oder Halogen ist und R²&sup0; gleich H ist und R²¹ gleich H, OH oder Halogen ist.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei R²&sup0; ein H, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl ist und R²¹ gleich -C(O)OR²&sup4; ist.
9. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei R²&sup0; ein H, Halogen; OH oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl ist und R²¹ ein H, Halogen, OH oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl ist.
10. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei R²&sup0; ein H, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkynyl, Formyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoyl oder Epoxy ist und R²¹ gleich OH ist.
11. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei R²&sup0; und R²¹ zusammengenommen =O sind.
12. Verwendung gemäß einer der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung in Mengen von 1-1000 mg/kg verabreicht wird.
13. Verwendung gemäß einer der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung in Mengen von 2-500 mg/kg verabreicht wird.
14. Verwendung gemäß einer der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung in Mengen von 2-200 mg/kg verabreicht wird.
15. Verwendung gemäß einer der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Verbindung in einer zu DHEAS äquivalenten Menge von 2-500 mg/kg verabreicht wird.
16 Verwendung gemäß einer der Ansprüche 1 bis 11 und 15, wobei die Verbindung in einer zu DHEAS äquivalenten Menge von 2- 200 mg/kg verabreicht wird.
17. Verwendung gemäß einer der Ansprüche 1 bis 11, 15 und 16, wobei die Verbindung in einer zu DHEAS äquivalenten Menge von 5-200 mg/kg verabreicht wird.
18. Verwendung gemäß einer der Ansprüche 1 bis 11 und 15 bis 17, wobei die Verbindung in einer zu DHEAS äquivalenten Menge von 5-50 mg/kg verabreicht wird.
19. Verwendung gemäß einer der Ansprüche 1 bis 11 und 15 bis 18, wobei die Verbindung in einer zu DHEAS äquivalenten Menge von 5-40 mg/kg verabreicht wird.
20. Verwendung gemäß einer der vorhergehenden Ansprüche, wobei das DHEA-Derivat intravenös verabreicht wird.
21. Verwendung gemäß einer der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung in einzelnen oder mehrfachen Dosen verabreicht wird.
22. Verwendung gemäß einer der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung innerhalb von vier bis zwölf Stunden nach einem Ereignis, das eine physiologische oder mechanische Verletzung einer epithelialen oder endothelialen Oberfläche verursacht, verabreicht wird.
23. Verwendung gemäß einer der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung innerhalb von vier bis sechs Stunden nach einem Ereignis, das eine physiologische oder mechanische Verletzung einer epithelialen oder endothelialen Oberfläche verursacht, verabreicht wird.
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