DE69708090T2

DE69708090T2 - Umkehrphasenchromatographieverfahren

Info

Publication number: DE69708090T2
Application number: DE69708090T
Authority: DE
Inventors: Dominic Carolan; Elizabeth Collins; Stephen Muldoon; Brendan O'callaghan
Original assignee: MALLINCKRODT MED IMAGING IE
Current assignee: MALLINCKRODT MED IMAGING IE
Priority date: 1996-06-05
Filing date: 1997-06-04
Publication date: 2002-07-18
Anticipated expiration: 2017-06-05
Also published as: GB9824512D0; GB2328385B; AU3187197A; NO323772B1; ATE208223T1; IE970412A1; EP0907395B1; DE69708090D1; GB2328385A; EP0907395A1; ES2163170T3; NO985542D0; NO985542L; WO1997046299A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur umkehrphasenchromatographischen Entfärbung, Abtrennung und Reinigung von wasserlöslichen nichtionischen Kontrastmittelverbindungen aus Lösungen, die Verunreinigungen von nichtionischen Verbindungen enthalten.
Ein Verfahren dieses Typs ist in der WO 91/12868 A beschreiben. Während dieses Verfahren sehr erfolgreich zur Erzielung einer größtmöglichen Produktionseffizienz ist, besteht ein Bedarf, die Ausbeute der nichtionischen Kontrastmittelverbindung zu optimieren.

Zusammenfassung der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es ein verbessertes Verfahren zum Entfärben, umkehrphasenchromatographischen Abtrennen und Reinigen von wasserlöslichen, nichtionischen Kontrastmittelverbindungen bereitzustellen, bei dem die Ausbeute der gewünschten Kontrastmittelverbindung größtmöglich ist.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Umkehrphasenchromatographie-Entfärbung, Abtrennung und Reinigung von wasserlöslichem nichtionischen Kontrastmittelverbindungen aus Lösungen bereitgestellt, die Verunreinigung nichtionischer Verbindungen enthalten, umfassend die Schritte:
Leiten eines Lösungsmittels, das eine wasserlösliche, nichtionische Kontrastmittelverbindung und nichtionische Verbindungen als Verunreinigungen enthält, durch ein chromatographisches Packmaterial in einer ersten Chromatographiesäule;
Eluieren der ersten Säule; um ein erstes Eluat, das im wesentlichen reine, wasserlösliche, nichtionische Kontrastmittelverbindungen enthält, zu erzeugen;
Leiten von Lösungsmittel durch die erste Säule, um einen anfänglichen Säulen- Rückhalt von der Säule zu waschen, wobei der Rückhalt im wesentlichen wässrig ist und nichtionische Kontrastmittelverbindungen enthält;
Rückgewinnen einer nichtionischen Kontrastmittelverbindung von dem anfänglichen Säulen-Rückhalt, indem man den anfänglichen Säulen-Rückhalt durch ein chromatographisches Packmaterial in einer Rückgewinnungschromatographie-Säule leitet, um ein im wesentlichen wässriges Eluat zu bilden, wobei man die nichtionische Kontrastmittelverbindung an der Rückgewinnungssäule gebunden lässt, und Leiten eines Lösungsmittels durch die Rückgewinnungssäule, um das chromatographische Packmaterial zu waschen und um ein anfängliches Säulen-Rückhalt-Eluat, das Lösungsmittel und nichtionische Kontrastmittelverbindungen umfasst, zu bilden;
Leiten von Lösungsmittel durch die Rückgewinnungssäule, um das chromatographische Packmaterial zu waschen und um eine Mischung von der Rückgewinnungssäule zu bilden, umfassend Lösungsmittel, nichtionische Kontrastmittelverbindung und als Verunreinigungen nichtionischer Verbindungen;
Zugeben des gereinigten anfänglichen Säulen-Rückhalt-Eluats zu der Mischung von der Rückgewinnungssäule;
Entfernen des Lösungsmittels aus der Mischung, die das gereinigte anfängliche Säulen-Rückhalt-Eluat einschließt, um eine wässrige Lösung, die Kontrastmittelverbindung und Verunreinigungen enthält, zurückzulassen;
Konzentrieren der wässrigen Lösung, um die Konzentration der nichtionischen Kontrastmittelverbindung zu erhöhen;
Entfernen wenigstens eines Teils der nichtionischen Verbindungsverunreinigungen aus der konzentrierten wässrigen Lösung; und
Rückgewinnen der nichtionischen Kontrastmittelverbindung aus der konzentrierten wässrigen Lösung.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird das Lösungsmittel, das durch die Säule geleitet wurde, entfernt durch:
Destillieren des Gemischs, um ein Destillat eines im wesentlichen reinen Lösungsmittels und ein Bodenprodukt, das die wässrige Lösung, welche die nichtionische Kontrastmittelverbindung und die nichtionischen Verbindungen als Verunreinigungen enthält, umfasst, bereitzustellen.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die nichtionische Kontrastmittelverbindung aus dem Bodenprodukt rückgewonnen, durch:
Konzentrieren des Bodenprodukts; und
Leiten des konzentrierten Bodenprodukts durch eine Chromatographiesäule, so dass ein drittes Eluat entsteht, welches die nichtionische Kontrastmittelverbindung enthält.
Vorzugsweise umfasst das Verfahren den Schritt des Kristallisierens der Verunreinigungen in dem konzentrierten Bodenprodukt und Filtrieren des konzentrierten Bodenprodukts, um die kristallisierten Verunreinigungen zu entfernen.
Üblicherweise wird das dritte Eluat durch Verdampfen konzentriert, so dass ein konzentriertes drittes Eluat entsteht. Vorzugsweise wird das dritte Eluat unter Vakuum konzentriert, um die Möglichkeit einer thermischen Zersetzung zu minimieren.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird das konzentrierte dritte Eluat mit dem ersten und/oder zweiten Eluat aus dem Hauptverfahren gemischt und das vereinte Eluat gereinigt und getrocknet, so dass eine nichtionische Kontrastmittelverbindung entsteht.
Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein niederes Alkanol, insbesondere Methanol.
Das neue erfindungsgemäße Verfahren ist zur allgemeinen Entfärbung und Trennung nichtionischer Verunreinigungen aus wasserlöslichen, nichtionischen Kontrastmittelverbindungen, nichtionischen nukleardiagnostischen Abbildungsverbindungen oder wahlweise MRI-Mitteln verwendbar. Die nichtionischen Kontrastmittelverbindungen umfassen Röntgenkontrastmittelverbindungen wie N,N',-Bis(2,3-dihydroxilpropyl)-5-[N- (2-hydroxyethyl)glycolamido] 2,4,6-triiodisophthalamid (Ioversol), N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-triiodisophthalamid (Iohexol), N,N'-Bis-(1,3-dihydroxypropyl)-5-lactylamido-2,4,6-triiodoisophthalamid (Iopamidol), 2-[3-Acetamido-2,4,6-triiod-5-(N-methylacetamido)benzamido]-2-deoxy-D-glucose (Metrazamid), N,N'-Bis(2,3-hydroxypropyl)-2,4,6-triiod-5-(2-keto-L-gulonamido)-isophthalimid (Iogulamid), 5,5'-[Malonyl-bis-[(2-hydroxyethyl)-imino]]-bis-[N,N'-bis-[2- hydroxy-1-(hydroxymethylethyl]-2,4,6-triiodisopthalamid (Iodecimol), 5,5'-[(2-Hydroxytrimethylen)-bis-(acetylimino)]-bis-[N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalamid (Iodixanol), 3-[N-(2-Hydroxyethyl)acetamido]-2,4,6-triiod-5-(methylcarbamoyl)-D-glucoanilid (Ioglucol), N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiod-5-(Nmethylglycolamido)-isophthalamid (Iomeprol), N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-[N-(2- hydroxy-3-methoxypropyl)-acetamido]-2,4,6-triiodisophthalamid (Iopentol), N,N'-Bis- (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiod-5-(2-methoxyacetamido)-N-methylisophtalamid (Iopromid), 3,5-Diacetamido-2,4,6-triiod-N-methyl-N[[methyl(D-gluco-2, 3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]-methyl]-benzamid (Iosarcol), N,N,N',N'N",N"-Hexakis-(2- hydroxyethyl)-2,4,6-triiod-1,3,5-benzoltricarboxamid (Iosimid), 5,5' [Thio-bis-(ethylencarbonylimino)]-bis-[N,N-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiod-N,N'-dimethylisophthalamid (Iotasul), und 5,5'-[Malonyl-bis-(methylimino)]-bis-[N,N'-bis-(2,3- dihydroxy-1-(hydroxymethyl) propyl]-2,4,6-triiodisophthalamid (Iotrolan).
Der Begriff "nichtionische Kontrastmittelverbindungen", wie hierin verwendet, betrifft ebenso wie die vorliegende Erfindung nukleare Mittel, Liganden von nichtionischen und magnetischen Resonanzabbildungs(MRI)-Mitteln und neutrale (oder nichtionische) Metallkomplexe und deren Liganden mit geeigneten Metallen der ersten, zweiten oder dritten Reihe Übergangselemente oder der Lanthanoiden- oder Actinium-Reihe. Typische Liganden umfassen N,N"-Bis [N-(2,3-dihydroxypropyl)-carbamoylmethyl]-diethylentriamin-N,N',N"-triessigsäure, N,N'-Bis-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-carbamoylmethyl] ethylendiamin-N,N'-diessigsäure, N,N"-Bis-[N-(2-hydroxyethyl)-carbamoylmethyl] triethylen-tetraamin-N,N',N",N"-triessigsäure, N,N"-Bis-[N-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-carbamoylmethyl]-diethylentriamin-N,N',N"-triessigsäure und N,N'-Bis-(N- (2-hydroxyethyl)-carbamoylmethyl]-ethylendiamine-N,N'-diessigsäure. Beispiele verschiedener anderer Komplexe nichtionischer Kontrastmittelverbindungen und MRI- Mittel, die durch das erfindungsgemäße Verfahren gereinigt werden können, sind dem Fachmann bekannt.
In einer besonderen erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die Kontrastmittelverbindung die nichtionische Röntgenkontrastmittelverbindung N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-[N(2-hydroxyethyl)-glycolamid]-2,4,6-triiodisophthalamid (Ioversol), wie beschrieben in der US 4,396,598.

Beschreibung der Zeichnungen

Die Erfindung wird aus nachstehender Beschreibung, die nur ein Beispiel beschreibt, besser verständlich. Es zeigt:
Fig. 1 ein schematisches Flussdiagramm eines verbesserten Rückgewinnungsverfahrens nach einem Aspekt der Erfindung;
Fig. 2 ein Flussdiagramm einiger Einzelheiten des Verfahrens aus Fig. 1; und
Fig. 3 ein schematisches Flussdiagramm eines verbesserten Verfahrens nach einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt.

Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform

Es wurde gefunden, dass das in der WO 91/12868A beschriebene Verfahren weiter verbessert werden kann, indem man die relativ geringe aber wesentliche Menge der nichtionischen Kontrastmittelverbindung, die auf dem Säulenmaterial zurückbleibt, extrahiert und die nichtionische Kontrastmittelverbindung rückgewinnt.
In dem verbesserten erfindungsgemäßen Verfahren, das in Fig. 1 gezeigt ist, ist der erste Schritt die Entfärbung 1, gefolgt von der Entionisierung 2 und Eindampfung 3. Nach dem Eindampfen wird die nichtionische Kontrastmittelverbindung in Schritt 4 gereinigt, durch Eindampfen in Schritt S konzentriert und in Schritt 6 getrocknet, so dass ein fertiges nichtionisches Kontrastmittelprodukt 7 entsteht.
In dem Reinigungsverfahren wird Methanol, das über die Leitung 10 zugeführt wird, zum Waschen der Chromatographiereinigungssäulen verwendet, und das Gemisch mit Methanol und nichtionischer Kontrastmittelverbindung aus dem Säulenmaterial wird über eine Leitung 11 zu einem Lösungsmittelauffangdestillationsgefäß 12 geleitet. Das im wesentlichen reine Methanoldestillat aus dem Auffangdestillationskolben 12 wird über die Leitung 13 zu dem Hauptmethanoleinlass 10 zurückgeführt und das Bodenprodukt 14 aus dem Methanolauffangdestillationskolben 12 wird einem Rückgewinnungsverfahren für nichtionisches Kontrastmittel 15 zugeleitet, das nachstehend ausführlicher beschrieben wird. Abfallmaterial aus dem Rückgewinnungsverfahren kann vor der Abfallbehandlung 41 an Position 42 entionisiert werden. Das in dem Rückgewinnungsverfahren 15 rückgewonnene nichtionische Kontrastmittel wird über die Leitung 16 zurückgeführt und mit einem zweiten Eluatstrom entweder nach dem Aufkonzentrieren oder vor dem Aufkonzentrieren vereint. Die vereinten konzentrierten zweiten und dritten Eluate werden dann mit dem Rohmaterial entweder nach dem Entionisieren, wie gezeigt, oder vor dem Entionisieren vereint.
Das Bodenprodukt 14 ist eine wässrige Lösung, welche die nichtionische Kontrastmittelverbindung und nichtionische Verbindungen als Verunreinigung enthält. Ausführlicher und mit Bezug auf Fig. 2 beschrieben, wird das Bodenprodukt 14 aus dem Methanoldestillationskolben 12 von einer Pumpe 20 in ein Gefäß 21 gepumpt, worin die Bodenprodukte konzentriert werden und die Verunreinigungen kristallisiert werden können. Das Kopfprodukt 17 aus dem Destillationskolben 12 wird in einem Kondensatabscheider 18 kondensiert, wobei das Kondensat in einem Auffangbehälter 19 gesammelt und die Gase über ein Ventil V abgelassen werden.
Ein Strom 25 mit (falls vorhanden) konzentriertem Bodenprodukt und kristallisierten Verunreinigungen wird dann zu einem Filter 27 gepumpt, wo die Feststoffverunreinigungen in Form eines Filterkuchens 28A abfiltriert werden, wobei das Filtrat 28B, das nichtionische Kontrastmittel enthält, in einen Vorratsbehälter 29 geleitet wird.
Aus dem Vorratsbehälter 29 wird das Filtrat durch eine Pumpe 32 zur Reinigung mittels Umkehrphasenchromatographie in eine Chromatographiesäule 30 geleitet, wobei die in der WO 91/12868A beschriebenen Verfahren verwendet werden.
Das dritte Eluat aus der Säule 30 wird in den Vorratsbehälter 33 geleitet und dann durch eine Pumpe 34 in einen Verdampfer 35, wo das dritte Eluat unter Vakuum konzentriert wird, so dass ein Konzentrat 36 entsteht, das in einem Behälter 37 mit dem ersten und zweiten Eluat 38 aus dem ersten oben beschriebenen Verfahren vereint werden kann. Wahlweise, wie durch die gestrichelte Linie 38A gezeigt, kann das dritte Eluat vor dem Eindampfen 35 mit dem zweiten Eluat vereint werden. Die vereinten zweiten und dritten Eluate können dann mit der rohen Ioversol-Lösung, entweder nach dem Entionisieren, wie gezeigt, oder vor dem Entionisieren, zusammengebracht werden.
Es wurde gefunden, dass das verbesserte erfindungsgemäße. Verfahren die Ausbeute an nichtionischem Kontrastmittel bis zu 2,5% pro Charge erhöht, was wesentliche Verbesserungen der Produktivität bedeutet, während die Abfallmenge verringert wird.
Es wird nun Bezug auf Fig. 3 genommen, worin ein weiteres verbessertes erfindungsgemäßes Verfahren gezeigt ist, bei dem die Teile, die den oben beschriebenen entsprechen, mit den gleichen Bezugszeichen gekennzeichnet sind.
Die bestehenden Reinigungssäulen werden nach jedem Lauf durch Waschen mit Methanol wiederaufbereitet. Das verbrauchte Methanol wird über die Leitung 11 zu einem Lösungsmittelauffangdestillationsgefäß 12 geleitet. Der erste Säulenrückhalt aus dem Methanolwaschschritt, der im wesentlichen wässrig ist und nichtionisches Kontrastmittel enthält, wird über die Leitung 42 zu einem Rückhalt-Rückgewinnungssammelgefäß 43 geleitet.
Die Rückhaltfraktionen aus einer Anzahl Reinigungsläufe werden in dem Rückhalt- Rückgewinnungssämmelgefäß 43 vereint und dann über die Leitung 44 auf eine Umkehrphasenchromatographiesäule 45 zur Rückgewinnung der nichtionischen Kontrastmittelverbindung geleitet. Die Rückhaltfraktion(en) 44 werden durch die Chromatographiesäule geleitet, wobei die Wasserfraktion direkt durch die Säule läuft und über die Leitung 48 in ein Abwasserbehandlungssystem 49 geführt wird. Die nichtionische Kontrastmittelverbindung, die in den Rückhaltfraktionen (Strom 44) enthalten ist, wird, während der Strom durch die Chromatographiereinigungssäule 45 geleitet wird, von dem Säulenmaterial adsorbiert.
Die auf der Chromatographiereinigungssäule 45 adsorbierte nichtionische Kontrastmittelverbindung wird durch Waschen der Säule mit Methanol, das über die Leitung 46 aus dem Hauptmethanolreinigungsversorgungssystem 10 zugeführt wird, zurückgewonnen. Wenn das Methanol durch die Chromatographiereinigungssäule 45 geleitet wird, wäscht es die nichtionische Kontrastmittelverbindung von dem Säulenmaterial. Dieser Strom wird über die Leitung 47 zu dem Lösungsmittel-Rückgewinnungskolben 12 geleitet.
Das im wesentlichen reine Methanoldestillat aus dem Rückgewinnungskolben 12 wird über die Leitung 13 zu dem Hauptmethanoleinlass 10 zurückgeführt und das Bodenprodukt 14 aus dem Methanol-Rückgewinnungskolben 12, welches jetzt einen Teil der nichtionischen Kontrastmittelverbindung aus sowohl dem ersten Reinigungsverfahren und dem Rückhalt-Rückgewinnungsverfahren enthält, wird in das Rückgewinnungsverfahren für nichtionisches Kontrastmittel 15 zurückgeführt, um die nichtionische Kontrastmittelverbindung mit den oben beschriebenen Verfahren rückzugewinnen.
Dieses Verfahren hat viele Vorteile. Mit dem Verfahren kann eine um bis zu 4% höhere Ausbeute erreicht werden, von der 1,4% auf das Riückhalt-Rückgewinnungsverfahren zurückgeht. Zudem wird die Verwendung der Chromatographiereinigungssäulen durch das Trennen und die Reinigung der nichtionischen Kontrastmittelverbindung aus einer Abfallrückhaltfraktion optimiert.

Beispiel 1

Es wurde das in Beispiel 3 der WO 91/12861 beschriebene Verfahren durchgeführt. Nachdem die letzte Wideraufbereitung der Reinigungssäule nach dem Verfahren der WO 91/12868 abgeschlossen war, wurde die Methanol-Rückgewinnung solange durchgeführt, bis der Methanolgehalt im Bodenprodukt des Kolbens weniger als 3% w/v betrug. Die Bodenproduktlösung im Koben wurde dann auf ihre Dichte untersucht, in einen mit Glas ausgekleideten 630-Liter-Reaktor gegeben, gerührt und die Temperatur bei 40ºC gehalten.
Der Reaktor wurde dann unter ein Vakuum von etwa 0,15 barA gesetzt und die Temperatur des Reaktorinhalts wurde anschließend langsam auf den Siedepunkt der Lösung von ca. 55-70ºC gebracht. Mit dem Verdampfen des Wassers aus der Lösung verringerte sich die Löslichkeit der Verunreinigung A, was zur Präzipitierung oder Kristallisierung der Verunreinigung führt. Dieser Konzentrations/Kristallisations-Schritt wurde fortgeführt, bis die benötigte Endkonzentration von ca. 50-70% w/w der iodierten Verbindungen erreicht war, was an der Dichte der Lösung abgeschätzt wurde.
Sobald die richtige Konzentration erreicht war, wurde der Reaktorinhalt abgekühlt, bis die Temperatur unter 25ºC lag, und dann wurde das Vakuum entfernt.
Der Reaktorinhalt wurde dann eine Stunde gerührt, um die Kristallisation der Verunreinigung A zu fördern. Nach dieser Haltezeit wurde der Inhalt durch einen horizontalen Plattenfilter gepumpt und das Filtrat in einem Sammelgefäß aufgefangen. Die Verunreinigung A, die in dem mit Glas ausgekleideten Reaktor kristallisiert war, wurde auf den Filterplatten entfernt, so dass man ein klares Filtrat erhielt, das mit einem weitaus geringeren Verunreinigungsgrad im nächsten Schritt eingesetzt wurde. Der Filterkuchen wurde gewaschen und die Waschlösung in das mit Glas ausgekleidete Konzentrations/Kristallisationsgefäß zum Zugeben zu der nächsten Charge wiederaufbereitet. Das Filtrat wurde dann mit Druckluft trocken geblasen und der Filter aufgespalten, um den Filterkuchen zu entnehmen. Die Platten wurden dann gereinigt und die Filtereinheit für die nächste Charge vorbereitet.
Das Filtrat aus obigen Schritt wurde dann durch umkehrphasenchromatographische Trennung in einer Säule aus rostfreiem Stahl (610 mm Innendurchmesser · 996 mm Länge), gepackt mit etwa 155 kg trockenem silanisiertem Chromatographiepackmaterial, das aus Octadecylsilan, gebunden an feste Siliziumoxid-Teilchen (,ODS-Si') war, gereinigt. Das Säulenbett wurde vorbereitet, indem die Säule zunächst mit ca. 150 kg trockenem Packmaterial gefüllt wurde, während die Säule geschüttelt wurde, um sicher zu stellen, dass ein einheitliches Säulenbett entstand. Es wurden etwa 790 l Methanol durch die Säule gepumpt und anschließend etwa 833 l Prozesswasser. Dieses Verfahren drängt die Luft aus dem Packmaterial, so dass dieses zusammengedrückt wird und einen Leerraum am oberen Ende der Säule zurücklässt, der dann mit weiterem frischen Harz gefüllt wurde. Das Spülverfahren wurde dann wiederholt und die Säule wieder "aufgefüllt", wobei dieses Verfahren solange wiederholt wurde, bis keine weitere Kompression des Packmaterials erfolgte. Die Säule; die als dritte Ernte-Rückgewinnungssäule bezeichnet wird, umfasst, wenn sie vollständig gepackt ist, insgesamt etwa 155 kg Packmaterial.
Von dem Filtrat aus dem früheren Filtrationsschritt wurde eine Probe genommen und die Dichte bestimmt, und dann erfolgte mit Hilfe des Filtratvolumens (bezogen auf den Füllgrad des Behälters) eine Berechnung der Lösungsdichte und des Reinigungs- Beladungs-Verhältnis, um die beste Annzahl der Läufe zu ermitteln, die benötigt werden, um eine Trennung der nichtionischen Verunreinigungen A, B, C und D in dem Beschickungsstrom zu erreichen.
Das benötigte Volumen der Lösung, die etwa 12-15 kg Ioversol und nichtionische Verunreinigungen A, B, C und D enthielt, wurde durch einen 0,2 um Filter auf die Chromatographiesäule gepumpt. Das Beladungsverhältnis von Packmaterial zu Gesamtgewicht nichtionischer Verbindungen betrug zwischen 5 : 1 und 7 : 1. Das Prozesswasser wurde dann durch die Säule gepumpt, um das Produkt zu eluieren.
Die ersten etwa 300 Liter des Abflusses, oder Eluates, aus der Chromatographiesäule wurden direkt abgeleitet. Sobald Produkt nachgewiesen wurde (die Dichte am Auslass der Säule überschritt 1000 für über drei Sekunden, oder es wurde ein Maximum von 300 l Eluat erreicht), wurde das Eluat in ein Sammelgefäß zum Auffangen umgeleitet. Diese Fraktion, die zur Unterscheidung von der ersten und zweiten Ernte, welche bereits in dem Standardverfahren der WO 91/12868 beschrieben wurden, als dritte Ernte Ioversol bezeichnet wird, enthielt etwa 85 bis 95% gereinigtes Ioversol.
Die Chromatographiesäule wurde dann mit einem Gemisch aus Methylalkohol und Wasser, das mindestens 50% Methylalkohol enthielt, gespült, um Verunreinigungen nichtionischer Verbindungen von der Säule zu entfernen und das Säulenmaterial zum Wiedergebrauch zu regenerieren. Die Säule wurde dann wieder mit Prozesswasser äquilibriert, bevor man sie zur Reinigung weiterer Chargen, die Ioversol und nichtionische Verunreinigung A, B, C und D enthielten, einsetzte.
Die Chromatographiefraktionen der dritten Ernte, die gereinigtes Ioversol enthielten, wurden dann in einem einzigen Durchgang durch einen Fraktionierbürstenverdampfer unter einem Vakuum von etwa 0,28 barA konzentriert, so dass eine Lösung mit einer Konzentration von 3 bis 6% gewonnen wurde. Diese konzentrierte Lösung der dritten Ernte wurde dann mit gewöhnlichem konzentrierten Material aus der zweiten Ernte gemischt, und das Kompositmaterial zur Beurteilung der Qualität untersucht. Bei zufriedenstellendem Gehalt nichtionischer Verunreinigungen A, B, C und D in der dritten Ernte und dem Verbund aus dritter Ernte und zweiter Ernte, wie oben beschrieben, kann die Kompositlösung dann zu einer weiteren Charge einer rohen Ioversollösung zurückgeführt werden, entweder vor oder nach der Entionisierung, zur Reinigung mittels umkehrphasenchromatographischer Trennung, wie beschrieben in der WO 91/12868.
Dieses Verfahren zeigt, das die vereinten Materialen aus der dritten Ernte und der zweiten Fraktion weiter aufgearbeitet werden können, indem man sie in die Ausgangssäulenbeschickung zurückführt, vorausgesetzt eine ausreihende Gesamtqualität wird erhalten.

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde wiederholt, außer das in diesem Fall die ersten 227 l Eluat aus dem Säulenreinigungs-Regenerierungsverfahren oder dem Rückhalt-Strom von einem robusten Abwassertank zu einem Aufnahmebehälter umgeleitet wurden, der jetzt als Rückhalt-Rückgewinnungsaufnahmebehälter - einem 2000-Liter-Gefäß aus rostfreien Stahl mit einer Isolierung, das geschüttelt werden kann - bekannt ist.
Nachdem mindestens 5 Regenerierungsdurchläufe abgeschlossen waren, wurde die Lösung in dem Rückhalt-Rückgewinnungs-Auffangbehälter, die etwa 0,35 bis 0,5% w/v Ioversol enthielt, in die Saugseite der Beschickungspumpe für die dritte Ernte-Rückgewinnungssäule gepumpt. Diese Hochdruckpumpe wurde dann angestellt und die Lösung durch die dritte Ernte-Rückgewinnungssäule mit einer Geschwindigkeit von etwa 16 bis 22,7 l/min gepumpt. Das im wesentlichen wässrige Eluat aus der Säule wurde als Abwasser abgeleitet. Betrug die Anzahl der Reinigungsläufe 9 oder weniger, wurde nur eine Rückhalt-Rückgewinnungs-Operation benötigt. In diesem Fall wurde mit dem Verfahren begonnen, wenn die vorletzte Regenerierungsoperation einsetzte.
Wenn der Rückhaltebehälter leer war, wurden sowohl die Übertragungs- als auch die Hochdruckpumpen angehalten.
Die Säule wurde dann auf identische Weise wie in der WO 91/12868 zur Regenerationder Hauptreinigungssäulen beschreiben, wiederaufbereitet. In diesem Fall wurde das Lösungsmittel, das aus der Säule der dritten Ernte eluierte, direkt zu der Lösungsmittel- Rückgewinnungsdestillationssäule geleitet, anstelle das es direkt in den Abwassertank geführt wird. Dieser Lösungsmittelstrom wurde mit Lösungsmittel aus der Regenerierung der Hauptsäulen der gleichen Charge gemischt, um die Chargeneinheitlichkeit zu bewahren.
Sobald die nachfolgenden Regenerierungsabläufe der Hauptsäulen abgeschlossen und die Rückhalt-Lösung in dem Rückhalt-Auffangbehälter wieder gesammelt waren, wurde die Rückhalt-Auffangoperation wiederholt. Wie beschrieben wurde das Produkt, das aus diesem Strom rückgewonnenes Lösungsmittel enthielt, mit Lösungsmittel aus der Regeneration der Hauptsäulen gemischt und das Gesamtprodukt durch die dritte Ernte- Rückgewinnungsoperation rückgewonnen.
Das Rückgewinnungsverfahren der dritten Ernte erfolgte wie in Beispiel 1 beschreiben, außer das das Beladungsverhältnis von etwa 7 : 1 auf zwischen 5 : 1 bis 6 : 1 verringert wurde. Diese Verringerung des Beladungsverhältnisses wurde durch die Verbesserung des Profils der Verunreinigungen ermöglicht, das durch das Wiederaufbereiten des Rückhalt-Stroms erreicht wurde, wobei das Verunreinigungsprofil auch den Gebrauch ähnlicher erster Fraktionsvolumen der dritten Ernte ermöglicht, und damit vergleichbare Anteile der Ausbeuten zwischen den Strömen der dritte Ernte mit und ohne Produkt aus den Rückhalt-Strömen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur in industriellem Herstellungsmaßstab für Ioversol anwendbar, sondern auch zur allgemeinen Entfärbung und Trennung von Verunreinigungen nichtionischer Verbindungen aus wasserlöslichen nichtionischen Kontrastmittelverbindungen im allgemeinen oder MRI-Mitteln. Beispiele solcher Verbindungen und Mittel sind in der WO 91/12868A beschreiben, einschließlich der Erkennung der nichtionischen Verunreinigungen A, B, C und D.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch auf alle wasserlöslichen diagnostischen Mittel, die durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt werden, anwendbar.

Claims

1. Verfahren zur Umkehrphasenchromatographie-Entfärbung, Abtrennung und Reinigung von wasserlöslichen nichtionischen Kontrastmittelverbindungen aus Lösungen, die Verunreinigungen von nichtionischen Verbindungen enthalten, das die Schritte umfaßt:-

Leiten eines Lösungsmittels, das eine wasserlösliche, nichtionische Kontrastmittelverbindung und nichtionische Verbindungen als Verunreinigungen enthält, durch ein chromatographisches Packmaterial in einer ersten Chromatographiesäule;

Eluieren der ersten Säule, um ein erstes Eluat, das im wesentlichen reine, wasserlösliche, nichtionische Kontrastmittelverbindung enthält, zu erzeugen,

Leiten von Lösungsmittel durch die erste Säule, um einen anfänglichen Säulen- Rückhalt von der Säule zu waschen, wobei der Rückhalt im wesentlichen wässrig ist und nichtionische Kontrastmittelverbindung enthält;

Rückgewinnen einer nichtionischen Kontrastmittelverbindung von dem anfänglichen Säulen-Rückhalt, indem man den anfänglichen Säulen-Rückhalt durch ein chromatographisches Packmaterial in einer Rückgewinnungschromatographiesäule leitet, um ein im wesentliches wässriges Eluat zu bilden, wobei man die nichtionische Kontrastmittelverbindung an der Rückgewinnungssäule gebunden läßt, und Leiten eines Lösungsmittels durch die Rückgewinnungssäule, um das chromatographische Packmaterial zu waschen und um ein gereinigtes anfängliches Säulen-Rückhalt-Eluat, das Lösungsmittel und nichtionische Kontrastmittelverbindung umfaßt, zu bilden;

Leiten von Lösungsmittel durch die Rückgewinnungssäule, um das chromatographische Packmaterial zu waschen und um eine Mischung von der Rückgewinnungssäule zu bilden, umfassend Lösungsmittel, nichtionische Kontrastmittelverbindung und als Verunreinigungen nichtionische Verbindungen;

Zugeben des gereinigten anfänglichen Säulen-Rückhalt-Eluäts zu der Mischung von der Rückgewinnungssäule;

Entfernen des Lösungsmittels aus der Mischung, die den anfänglichen Säulen- Rückhalt-Eluat einschließt, um eine wässrige Lösung, die Kontrastmittelverbindung und Verunreinigungen enthält, übrig zu lassen;

Konzentrieren der wässrigen Lösung, um die Konzentration der nichtionischen Kontrastmittelverbindung zu erhöhen;

Entfernen wenigstens eines Teils der nichtionischen Verbindungsverunreinigungen aus der konzentrierten wässrigen Lösung; und

Rückgewinnen der nichtionischen Kontrasimittelverbindung aus der konzentrierten wässrigen Lösung.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel, welches durch die erste Säule geleitet wurde, entfernt wird durch:-

Destillieren der Mischung, einschließlich des gereinigten anfänglichen Säulen- Rückhalt-Eluats, um ein Destillat eines im wesentlichen reinen Lösungsmittels und ein Bodenprodukt, das die wässrige Lösung, die die nichtionische Kontrastmittelverbindung und nichtionische Verbindungen als Verunreinigungen enthält, umfaßt, bereitzustellen.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die nichtionische Kontrastmittelverbindung von dem Bodenprodukt rückgewonnen wird durch:-

Konzentrieren des Bodenproduktes; und

Leiten des konzentrierten Bodenproduktes durch eine Chromatographiesäule, um ein drittes Eluat, das nichtionische Kontrastmittelverbindung enthält, zu bilden.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, das den Schritt des Kristallisierens der Verunreinigungen in dem konzentrierten Bodenprodukt und Filtrieren des konzentrierten Bodenproduktes, um die kristallisierten Verunreinigungen zu entfernen, einschließt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, wobei das dritte Eluat durch Verflüchtigung konzentriert wird, um ein konzentriertes drittes Eluat zu bilden.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das dritte Eluat unter Vakuum konzentriert wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei das konzentrierte Eluat mit dem ersten und/ oder zweiten Eluat gemischt wird und das vereinigte Eluat gereinigt und getrocknet wird, um eine nichtionische Kontrastmittelverbindung herzustellen.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Lösungsmittel niederes Alkanol ist.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei das Lösungsmittel Methanol ist.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Anspruche, wobei die Kontrastmittelverbindung die nichtionische Röntgen-Kontrastmittelverbindung N,N'- Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)glycolamido]-2,4,6-trijodisophthalamid ist.