DE69623600T2

DE69623600T2 - Transdermale Zusammensetzungen enthaltend Nimesulide

Info

Publication number: DE69623600T2
Application number: DE1996623600
Authority: DE
Inventors: Mr. Jain; Amarjit Dr. Singh
Original assignee: Panacea Biotec Ltd
Current assignee: Panacea Biotec Ltd
Priority date: 1996-06-14
Filing date: 1996-06-14
Publication date: 2003-05-15
Anticipated expiration: 2016-06-15
Also published as: DE69623600D1

Description

Diese Erfindung betrifft neue therapeutische antientzündliche und analgetische pharmazeutische Zusammensetzungen, die Nimesulid, d. h. N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)methansulfonamid enthalten, zur transdermalen Verwendung und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Hintergrund der Erfindung

Ein Wirkstoff, der transdermal absorbiert werden soll, muß durch verschiedene Schichten der Haut wandern, bevor er die Wirkungsstelle erreicht.
Die Schichten der Haut sind von unterschiedlicher Beschaffenheit, einige sind hydrophil, während andere lipophil sind (Montagna W., Parrakhal PF: The Structure and Function of the Skin, 3. Auflage, Academic Press, New York, 1974). Dementsprechend muß jeder Wirkstoff, der transdermal verwendet wird, sowohl hydrophile als auch lipophile Eigenschaften besitzen. Nimesulid, d. h. N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)methansulfonamid, ist ein stark hydrophober Wirkstoff und wird folglich als schlechter Kandidat für eine transdermale Absorption angesehen. Wenn es auf die Haut aufgetragen wird, wird es in sehr geringen Mengen oder gar nicht absorbiert.
Transdermale Wege zur Verabreichung von anti-entzündlichen Mitteln bieten verschiedene Vorteile gegenüber dem oralen Weg, wie eine niedrigere Dosierung, geringere Toxizität/Nebenwirkungen, keine GI-Reizungen, keine Dosisablagerungen in dem Körper und sie sind ortsspezifischer (Chien YW: Novel Drug Delivery System, Marcel Dekker, New York, 1982).
Die Literatur und Marktübersichten zeigen, daß derzeit keine gut wirksamen perkutanen Nimesulid-Formulierungen existieren.
In dem das Wirkstoffmolekül Nimesulid betreffenden Patent (US-Patent Nr. 3.840.597) wird die Verwendung von Nimesulid als anti-entzündliches Mittel in dem Dosierungsbereich von 1 mg bis 500 mg pro kg Körpergewicht in der Form von Cremes, Gels, Pflastern und dergleichen zitiert. Gemäß unseren Untersuchungen wurde beobachtet, daß der Wirkstoff in den üblichen Formulierungen entweder ausfällt oder bei der Auftragung auf menschliche Haut ausfällt, wenn er als übliches Gel oder als Creme in der vorstehend genannten Dosierung aufgetragen wird, und es trat praktisch keine perkutane Absorption auf. Eine unumstößliche Schwierigkeit ist die Nimesulid innewohnende Unlöslichkeit in wäßrigen Medien und damit die Bereitstellung einer Dosierungsform, in der Nimesulid in ausreichend hoher Konzentration enthalten sein kann, um eine bequeme Verwendung zu erlauben und auch den erforderlichen Kriterien hinsichtlich der Bioverfügbarkeit zu entsprechen, z. B. die Ermöglichung einer wirksamen Absorption durch die Haut.
In dem Mantell et al. erteilten US-Patent Nr. 5.446.070 ist eine flexible, begrenzte, bioadhäsive Zusammensetzung offenbart. Die vorliegende Erfindung ist jedoch keine begrenzte Zusammensetzung oder bioadhäsive Zusammensetzung. Die vorliegende Erfindung umfaßt eine Zusammensetzung, die nicht begrenzt ist und in anderen Worten auf große Körperflächen für eine Wirkung an einer Entzündungsstelle, z. B. in Synovialflüssigkeiten in Gelenken, aufgetragen werden kann.
Zweitens ist das Mantell-Patent auf einen Lösungsmittelbereich von 5 bis 70 Gew.-% beschränkt, während die Lösungsmittelkonzentration der vorliegenden Erfindung bis zu 99, 99 % beträgt, da die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine verteilte, nicht begrenzte Zusammensetzung ist.
Außerdem ist anders als bei dem Patent von Mantell et al., bei dem ein Weichmacher erforderlich ist, in der vorliegenden Erfindung kein Weichmacher erforderlich, da dieser nicht nützlich ist.
Im Hinblick auf die Gegenwart eines Polysaccharids wird bei der vorliegenden Erfindung dieses zusammen mit einem Nicht- Polysaccharid verwendet und die Verwendung eines Polysaccharids betrifft einen viel niedrigeren Gewichts-%-Bereich als 20 Gew.-% bis 50 Gew.-%, wie er bei Mantell offenbart ist.
Außerdem ist das von Mantell in großen Mengen verwendete Polysaccharid für eine Bioadhäsion erforderlich, die in unserem Falle nicht erforderlich ist.
Weiterhin offenbart Mantell, daß Wasser nicht in der Zusammensetzung vorhanden ist, während in der vorliegenden Erfindung Wasser in der Zusammensetzung erforderlich ist.
Die Verwendung von Nimesulid mittels intramuskulärer Verabreichung als analgetisches Mittel war nicht erfolgreich, weil Nimesulid in Wasser praktisch unlöslich ist und Formulierungen in üblicher Ölbasis oder als Suspension zu einer Depotbildung in den Muskelgeweben führt, was der Hauptaufgabe einer schnellen Linderung entgegensteht.
Die Markt- und Literaturübersicht zeigt, daß keine parenterale Dosierungsform von Nimesulid beschrieben ist (Drugs 48 (3) 431-454, 1994).
In der EP-782855 ist ein anti-entzündliches Mittel für eine äußere Anwendung offenbart, das Nimesulid als den aktiven Inhaltsstoff enthält, der in einer Basiskomponente dispergiert ist, aber nicht in einer löslichen, durchdringenden Form.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine therapeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die Nimesulid in Kombination mit anderen Verbindungen enthält, die die hydrophobe Eigenschaft von Nimesulid ändern, und ein Verfahren für deren Herstellung, so daß ermöglicht wird, daß diese Zusammensetzung für eine direkte Auftragung auf die Haut für die Behandlung von Entzündungen durch transdermale Absorption verwendet werden kann.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue therapeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die Nimesulid in Kombination mit anderen Verbindungen enthält, die die physikalisch-chemischen Eigenschaften von Nimesulid ändern, so daß ermöglicht wird, daß die Zusammensetzung für eine direkte Auftragung auf die Haut für die Behandlung von Entzündungen durch transdermale Absorption bei Dosierungshöhen verwendet werden kann, die viel niedriger als die aus dem Stand der Technik bekannten Dosierungshöhen sind.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt eine neue therapeutische anti-entzündliche und analgetische pharmazeutische Zusammensetzung zur lokalen und/oder transdermalen Verwendung zur Verfügung, mit:
Nimesulid (in solubilisierter Form): 0,1% bis 10% w/w
einer die perkutane Aufnahme fördernden Trägerstoffbasis: 90% bis 99,9% w/w
wobei die die perkutane Aufnahme fördernde Trägerstoffbasis als ein Mikroträger-Vorkonzentrat oder ein Mikroträger wirkt und folgendes aufweist:
perkutaner Verstärker: 0,5% bis 60% w/w
oberflächenaktive Substanz: 0,0% bis 12% w/w
Geliermittel/Dickungsmittel: 0,2 bis 19% w/w
einen oder mehrere Trägerstoffe /Grundstoffe einschließlich Wasser: 5% bis 97% w/w
und wobei der perkutane Verstärker aus der aus Vaccensäure, cis-Vaccensäure, Linolsäure, Linolensäure, Elaidinsäure, Ölsäure, Petroselinsäure, Erucasäure oder Nervonsäure und/oder einem ihrer korrespondierenden Alkohole, oder 1- Dodecylazacycloheptan-2-on, oder Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid, n-Decylmethylsulfoxid, oder Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N,N-Diethyl-m-toluamid, oder Pyrrolidonen, wie 2-Pyrrolidon und N-Methyl-2-pyrrolidon bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Vorzugsweise weist die die perkutane Aufnahme fördernde Trägerstoffbasis folgendes auf:
perkutaner Verstärker, wie hier beschrieben: 6% bis 15% w/w
oberflächenaktive Substanz, wie hier beschrieben: 0,5% bis 12% w/w
Geliermittel/Dickungsmittel, wie hier beschrieben: 0,5% bis 19% w/w einen oder mehrere Trägerstoffe/Grundstoffe einschließlich Wasser, wie hier beschrieben: 5% bis 60% w/w
Wasser wird für die Zusammensetzung in dem Bereich von 1% bis 15% w/w, vorzugsweise 9% bis 11% w/w und besonders vorzugsweise in dem Bereich von 9,5% bis 10,5% w/w benötigt.
Außer den vorstehend offenbarten Inhaltsstoffen kann die Zusammensetzung für eine topische bzw. lokale Verwendung auch ein Neutralisierungsmittel/pH-Einstellungsmittel, wie es hier beschrieben ist, in dem Bereich von 0,0% bis 2,0% aufweisen.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde ermittelt, daß es möglich ist, einen stark hydrophoben Wirkstoff, wie Nimesulid, zu solubilisieren und über einen transdermalen Weg an die Wirkungsstelle abzugeben. Die vorliegende Erfindung umfaßt die Vorgänge des Einbaus von Nimesulid in eine Formulierung, in der der Wirkstoff solubilisiert wird und in intaktem Zustand durch die Hautbarrieren an die Wirkungsstelle transportiert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine therapeutische anti-entzündliche und analgetische pharmazeutische Zusammensetzung zur lokalen bzw. topischen und/oder transdermalen Verwendung mit:
Nimesulid (in solubilisierter Form):0,1% bis 10% w/w
einer die perkutane Aufnahme fördernden Trägerstoffbasis: 90% bis 99,9% w/w wobei die die perkutane Aufnahme fördernde Trägerstoffbasis als ein Mikroträger-Vorkonzentrat oder ein Mikroträger wirkt und folgendes aufweist:
perkutaner Verstärker: 0,5% bis 60% w/w
oberflächenaktive Substanz: 0,0% bis 12% w/w
Geliermittel/Dickungsmittel: 0,2 bis 19% w/w
einen oder mehrere Trägerstoffe/Grundstoffe einschließlich Wasser: 5% bis 97% w/w
und wobei der perkutane Verstärker aus der aus Vaccensäure, cis-Vaccensäure, Linolsäure, Linolensäure, Elaidinsäure, Ölsäure, Petroselinsäure, Erucasäure oder Nervonsäure und/oder einem ihrer korrespondierenden Alkohole, oder 1- Dodecylazacycloheptan-2-on, oder Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid, n-Decylmethylsulfoxid, oder Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N,N-Diethyl-m-toluamid, oder Pyrrolidonen, wie 2-Pyrrolidon und N-Methyl-2-pyrrolidon bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Vorzugsweise weist die die perkutane Aufnahme fördernde Trägerstoffbasis folgendes auf:
perkutaner Verstärker, wie hier beschrieben: 6% bis 15% w/w
oberflächenaktive Substanz, wie hier beschrieben: 0,5% bis 12% w/w
Geliermittel/Dickungsmittel, wie hier beschrieben: 0,5% bis 19% w/w
einen oder mehrere Trägerstoffe/Grundstoffe einschließlich Wasser, wie hier beschrieben: 5% bis 60% w/w
Vorzugsweise liegt Nimesulid in dem Bereich von 1% bis 5% w/w vor.
Besonders vorzugsweise weist die Zusammensetzung für eine lokale Verwendung auch ein Neutralisierungsmittel/pH- Einstellungsmittel, wie es hier beschrieben ist, in dem Bereich von 0,0% w/w bis 2,0% w/w auf.
Die erfindungsgemäße neue therapeutische anti-entzündliche und analgetische Zusammensetzung für eine topische Verwendung wird durch ein Verfahren hergestellt, das die folgenden Schritte umfaßt:
(a) 0,5% bis 30% w/w eines perkutanen Verstärkers, wie er hier beschrieben ist, wird mit 2, 5% bis 30% w/w von einem oder mehreren Trägerstoffen oder Grundstoffen, wie sie hier beschrieben sind, in einem Behälter durch Rühren gemischt, und dem erhaltenen Gemisch wird 0,1% bis 10% w/w Nimesulid zugegeben und bis zur vollständigen Lösung gerührt.
(b) 0,5% bis 12% w/w einer oberflächenaktiven Substanz, wie sie hier beschrieben ist, 0,2% bis 50% w/w eines Geliermittels/Dickungsmittels, wie es hier beschrieben ist, und 2, 5% bis 30% w/w eines oder mehrerer Trägerstoffe oder Grundstoffe, wie sie hier beschrieben sind, werden in einem Homogenisator gemischt, um ein homogenisiertes Gemisch zu erhalten.
(c) Das in Schritt (a) erhaltene Gemisch wird dem in Schritt (b) erhaltenen homogenisierten Gemisch unter Rühren ohne Wirbelbildung zugegeben, um eine Belüftung zu vermeiden. Das Gemisch wird neutralisiert oder sein pH-Wert wird durch Zugabe von 0,0% bis 2,0% eines Neutralisierungsmittels oder eines pH-Einstellungsmittels, wie es hier beschrieben ist, bei langsamem Rühren eingestellt, was zu der Herstellung der gewünschten anti-entzündlichen und analgetischen Zusammensetzung führt.
Der perkutane Verstärker wird aus der aus Vaccensäure, cis- Vaccensäure, Linolsäure, Lionolensäure, Elaidinsäure, Ölsäure, Petroselinsäure, Erucasäure oder Nervonsäure und/oder einem ihrer korrespondierenden Alkohole, oder 1- Dodecylazacycloheptan-2-on, das auch als Azon bekannt ist, oder Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid, n-Decylmethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N,N-Diethyl-m- toluamid, oder Pyrrolidonen, wie 2-Pyrrolidon und N-Methyl- 2-pyrrolidon, bestehenden Gruppe ausgewählt.
Als oberflächenaktive Substanz kann jede beliebige pharmazeutisch zulässige bzw. brauchbare hydrophile oder lipophile oberflächenaktive Substanz oder Mischungen davon verwendet werden. Besonders für diesen Zweck geeignet sind die Reaktionsprodukte von natürlichen oder hydrierten Pflanzenölen und Etylenglycol, d. h. mit Polyoxyethylen glycolierte natürliche und hydrierte Pflanzenöle, z. B. mit Polyoxyethylen glycolierte natürliche oder hydrierte Rizinusöle; insbesondere verschiedene Tenside, die unter dem Handelsnamen CREMOPHOR erhältlich sind, insbesondere CREMOPHOR RH 40 und CREMOPHOREL. Ebenfalls zur Verwendung geeignet sind die verschiedenen oberflächenaktiven Substanzen, die unter dem Handelsnamen NIKKOL, z. B. NIKKOL HCO-60, erhältlich sind.
Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester, z. B. Mono- und Trilauryl-, Palmityl-, Stearyl- und Oleylester, z. B. die unter dem Handelsnamen TWEEN erhältlichen Ester, vorzugsweise TWEEN 40 und TWEEN 80.
Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere, z. B. insbesondere die unter dem Handelsnamen POLOXAMER erhältlichen Blockcopolymere, vorzugsweise POLOXAMER 188.
Polyoxyethylenfettsäureester, z. B. Polyoxyethylen-Stearinsäureester, die handelsüblich unter dem Handelsnamen MYRJ erhältlich sind, sowie Polyoxyethylenfettsäureester, die handelsüblich unter dem Handelsnamen CEIIOL HE erhältlich sind;
Propylenglycolmono- und -difettsäureester, wie Propylenglycoldicaprylat, Propylenglycoldilaurat, Propylenglycolhydroxystearat, Propylenglycolisostearat, Propylenglycollaurat, Propylenglycolrizinoleat, Propylenglycolstearat. Beispiele für geeignete lipophile oberflächenaktive Substanzen umfassen Umesterungsprodukte von natürlichen Pflanzenöltriglyceriden und Polyalkylenpolyolen. Bevorzugt sind Produkte, die durch Umesterung von 2 Molteilen natürlicher Pflanzenöltriglyceride mit einem Molteil Polyethylenglycol (z. B. mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 bis 800) erhalten werden. Verschiedene Formen solcher Umesterungsprodukte sind handelsüblich unter dem Handelsnamen LABRAFIL erhältlich, vorzugsweise LABRAFIL M 1944 CS.
Sorbitanfettsäureester, die handelsüblich unter dem Handelsnamen SPAN erhältlich sind, einschließlich Sorbitanmonolauryl-, -monopalmityl-, -monostearyl-, -tristeraryl-, -monooleyl- und -trioleylester.
Monoglyceride, z. B. Glycerolmonoleat, Glycerolmonopalmitat und Glycerylmonostearat, die handelsüblich unter dem Handelsnamen MYVATEX, MYVAPIEX und MYVEROL erhältlich sind.
Als Geliermittel/Dickungsmittel kann jedes bekannte pharmazeutisch zulässige bzw. brauchbare Mittel verwendet werden, einschließlich synthetischer oder halbsynthetischer Polymermaterialien, Polyacrylat und Polyacrylat-Copolymerharze, z. B. Polyacrylsäure und Polyacrylsäure/Methacrylsäureharze, die handelsüblich unter dem Handelsnamen CARBOPOL, insbesondere CARBOPOL 9341 940 und 941, sowie EUDRAGIT, insbesondere EURDRAGIT E, L, S. SL und RS, erhältlich sind; Cellulose und Cellulosederivate, einschließlich Alkylcellulosen, z. B. Methyl-, Ethyl- und Propylcellulosen; Hydroxyalkylcellulosen, z. B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylalkylcellulose, wie Hydroxypropylmethylcellulose, acylierte Cellulosen, z. B. Celluloseacetate, Celluloseacetatphthalate und Salze davon, wie Natriumcarboxymethylcellulose;
Polyvinylharze, einschließlich Polyvinylacetate und -alkohole, sowie andere Polymermaterialien, einschließlich Alginate, z. B. Alginsäure und Salze davon, z. B. Natriumalginat und Propylenglykolalginat.
Als Neutralisierungsmittel/pH-Einstellungsmittel kann jedes handelsübliche Mittel verwendet werden, einschließlich Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Borax, Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat. Vorzugsweise können polare organische Amine, wie Diethylamin, Diisopropanolamin, Triethylamin und Triethanolamin verwendet werden.
Als Trägerstoff/Grundstoff kann folgendes verwendet werden:
Pharmazeutisch zulässige bzw. brauchbare niedrige (mit C&sub1;&submin;&sub5;) Alkanole, insbesondere Ethanol; wasserlösliche Makrogole, wie Polyethylenglykol, mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 bis 600 : 1,2-Propylencarbonat, Propan-1,2-diol und 1,2-Propylenglykol; Glyceroltriacetat oder (1,2,3)-Triacetin; niedrige Ketone, insbesondere Aceton und 1,2,3- Propantriol können zugefügt sein.
Wasser in verschiedenen Konzentrationen kann zugegeben werden, um der Zusammensetzung die erforderliche hydrophile Beschaffenheit zu verleihen.
Pharmazeutisch zulässige bzw. brauchbare C&sub1;&sub5;-Alkyl- oder Tetrahydrofurfuryl-; Diether oder Teilether eines Mono- oder Polyoxyalkandiols mit niedrigem Molekulargewicht, insbesondere die unter den Handelsnamen TRANSCUTOL und COLYCOFUROL erhältlichen Ether.
Als Basis mit einer lipophilen Phase für die Herstellung von Emulsionen können Fettsäuretriglyceride, vorzugsweise mittelkettige Fettsäuretriglyceride, pflanzliche Öle, wie Kokosnußöle, Olivenöl, Rizinusöl und ihre Derivate, Ethyloleat, verwendet werden.
Als Basis für die Zubereitung der therapeutischen Zusammensetzung in der Form einer Salbe können Fettsäuren, Fette, Öle und Wachse tierischen Ursprungs, wie Bienenwachs, Spermacetii, Wollfett, Wachse aus pflanzlichem Ursprung oder mineralischem Ursprung, wie Hart-, Weich- und Flüssigparaffin, verwendet werden.
Die lokalen Dosierungsformen werden geeigneterweise so formuliert, daß sich das resultierende Produkt leicht auftragen läßt und nicht färbt.
Für die therapeutische Zusammensetzung in der Form einer Aerosolformulierung für örtliche Anwendungen können als pharmazeutisch zulässige bzw. brauchbare Treibmittel Chlorfluorkohlenstoffe verwendet werden, z. B. Treibmittel 11, Treibmittel 12, Treibmittel 114; Kohlenwasserstofftreibmittel, wie n-Butan, Isobutan und Propan; Druckgastreibmittel, z. B. Stickstoff(I)oxid, Kohlendioxid und Stickstoff.
Die neuen therapeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in den folgenden Formen verwendet werden:
1. Lokale wäßrige Gele.
2. Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen oder Mikroemulsionen oder Cremes.
3. Lösungen für örtliche Anwendungen.
4. Salben.
5. Aerosolformulierungen für örtliche Anwendungen.
Die therapeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch Verwendung einer physikalischen Energieform, wie elektrische Energie oder Ultraschallenergie, auf die Haut aufgetragen werden, um eine bessere perkutane Absorption des Wirkstoffs zu bewirken.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben: Beispiel 1
Schritt (a) Dimethylacetamid wird mit Ethylalkohol und Aceton bei 30ºC unter Rühren in einem Behälter gemischt. Dem erhaltenen Gemisch wird Nimesulid zugegeben und bis zur vollständigen Lösung gerührt.
Schritt (b) Propylenglykol, Polyethylenglykol 400 und Wasser werden in einem Homogenisator gemischt. Zu dem erhaltenen homogenisierten Gemisch werden 1,5% w/w Carbopol 934 in jeweils kleinen Mengen bei Raumtemperatur zugegeben und die Geschwindigkeit des Homogenisators wird bei etwa 1.500-2.000 upm gehalten.
Schritt (c) Das in Schritt (a) erhaltene Gemisch wird dem in Schritt (b) erhaltenen Gemisch unter Rühren ohne Wirbelbildung vorzugsweise unter Vakuum (25 mm Hg) zugegeben, um eine Belüftung zu vermeiden. Das erhaltene Gemisch wird durch langsame Zugabe von Diethylamin unter langsamem Rühren bei einer Temperatur von 25ºC-30ºC und unter Vakuum (25 mm Hg) neutralisiert, um eine Gelbildung zu bewirken. Beipiel 2 Herstellung einer emulsionsartigen topischen Dosierungsform.
Nimesulid wird in einem Gemisch von (6), (7), (8), (9) und (10) unter Erwärmen gelöst. (2), (3), (4) und (5) werden getrennt gemischt und langsam dem Nimesulidgemisch unter Rühren zugegeben. Beispiel 3 Herstellung einer lösungsartigen Dosierungsform für eine topische Anwendung.
Nimesulid wird unter Rühren in (2) gelöst und (3), (4), (5), (6), (7) und (8) werden zugegeben, um unter Rühren eine klare Lösung zu erhalten. Beispiel 4 Herstellung einer salbenartigen Dosierungsform für eine topische Anwendung.
(3) , (4) und (5) werden erwärmt und unter Rühren einer Lösung von Nimesulid in Dimethylsulfoxid zugegeben. Beispiel 5 Herstellung einer Aerosol-Dosierungsform für eine topische Anwendung.
Die analgetische Aktivität der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten therapeutischem Zusammensetzung wurde als dosisabhängig befunden und sie durchlief die Prüfungen auf subakute Toxizität und unzulässige Toxizität.
Die Dosierungshöhen der neuen anti-entzündlichen und analgetischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung sind vergleichsweise viel niedriger als die Dosierungshöhen der üblichen Nimesulid-Formulierungen für gleichwirkende Ergebnisse.
Mit den verschiedenen Formen der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten therapeutischen Zusammensetzung wurden in-vitro-Wirkstofffreisetzungsuntersuchungen unter Verwendung einer modifizierten USP-Lösungsvorrichtung durchgeführt, die mit einer Verstärkerzelle verbunden war (Pharm Tech. Jan. 1995, 52-58). Das verwendete Lösungsmedium war Phosphatpuffer pH 7,4. Die Ergebnisse zeigten, daß die kumulative Wirkstofffreisetzung und der Permeationsfluß proportional zu der Wirkstoffbeladung waren.
Die Zuammensetzungen wurden auch pharmakologischen Standardprüfverfahren unterzogen, um die anti-entzündliche Aktivität zu messen, wie Rattenpfotenödem und Meerschweinchenerythem. Diese Prüfungen zeigten im Vergleich zu Plazebos eine signifikante Aktivität.
Die genannten therapeutischen Zusammensetzungen wurden auch bei 60 gesunden Freiwilligen auf Reizungen und andere Nebenwirkungen geprüft. Es wurden keine Anzeichen von Reizungen/Nebenwirkungen berichtet.

Claims

1. Therapeutische antientzündliche und analgetische pharmazeutische Zusammensetzung zur lokalen und/oder transdermalen Verwendung mit:

Nimesulid (in solubilisierter Form): 0,1% bis 10% w/w

eine die perkutane Aufnahme fördernde Trägerstoffbasis: 90% bis 99, 9% w/w

wobei die die perkutane Aufnahme fördernde Trägerstoffbasis als ein Mikroträger-Vorkonzentrat oder ein Miktroträger wirkt und folgendes aufweist:

perkutaner Verstärker: 0,5% bis 60% w/w

oberflächenaktive Substanz: 0,0% bis 12% w/w

Geliermittel/Dickungsmittel: 0,2 bis 19% w/w

einen oder mehrere Trägerstoffe/Grundstoffe einschließlich Wasser: 5% bis 97% w/w

und wobei der perkutane Verstärker aus der aus Vaccensäure, cis-Vaccensäure, Linolsäure, Linolensäure, Elaidinsäure, Ölsäure, Petroselinsäure, Erucasäure oder Nervonsäure und/oder einem ihrer korrespondierenden Alkohole, oder 1- Dodecylazacycloheptan-2-on, oder Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid, n-Decylmethylsulfoxid, oder Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N,N-Diethyl-m-toluamid, oder Pyrrolidonen, wie 2-Pyrrolidon und N-Methyl-2-pyrrolidon bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die die perkutane Aufnahme fördernde Trägerstoffbasis folgendes aufweist:

perkutaner Verstärker: 6% bis 15% w/w

oberflächenaktive Substanz: 0,5% bis 12% w/w

Geliermittel/Dickungsmittel: 0,5% bis 19% w/w

einen oder mehrere Trägerstoffe/Grundstoffe einschließlich Wasser: 5% bis 60% w/w

wobei der perkutane Verstärker aus der aus Vaccensäure, cis-Vaccensäure, Linolsäure, Linolensäure, Elaidinsäure, Ölsäure, Petroselinsäure, Erucasäure oder Nervonsäure und/oder einem ihrer korrespondierenden Alkohole, oder 1- Dodecylazacloheptan-2-on, oder Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid, n-Decylmethylsulfoxid, oder Diemthylacetamid, Dimethylformamid, N,N-Diethyl-m-toluamid, oder Pyrrolidonen, wie 2-Pyrrolidon und N-Methyl-2-pyrrolidon, bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, die weiterhin ein Neutralisierungsmittel/pH- Einstellungsmittel in dem Bereich von 0,0% w/w bis 2,0% w/w aufweist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der perkutane Verstärker Dimethylacetamid ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die oberflächenaktive Substanz aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:

jede beliebige pharmazeutisch zulässige bzw. brauchbare hydrophile oder lipophile oberflächenaktive Substanz oder Mischungen davon, die Reaktionsprodukte von natürlichen oder hydrierten Pflanzenölen und Ethylenglycol, wie mit Polyoxyethylen glycolierte natürliche und hydrierte Pflanzenöle, wie mit Polyoxyethylen glycolierte natürliche oder hydrierte Rizinusöle, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester z. B. Mono- und Trilaurylester, Palmitylester, Stearylester und Oleylester, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere, Polyoxyethylenfettsäureester, Propylenglycolmono- und - difettsäureester, wie Propylenglycoldicaprylat, Propylenglycoldilaurat, Propylenglycolhydroxystearat, Propylenglycolisostearat, Propylenglycollaurat, Propylenglycolrizinoleat, Propylenglycolstearat, lipophile oberflächenaktive Substanzen, wie Umesterungsprodukte von natürlichen Pflanzenöltriglyceriden und Polyalkylenpolyole, Sorbitanfettsäureester, Monoglyceride, wie Glycerolmonooleat, Glycerolmonopalmitat und Glycerylmonostearat.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Gelier-/Dickungsmittel aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:

synthetische oder halbsynthetische Polymermaterialien, Polyacrylat und Polyacrylat-Copolymerharze, wie Polyacrylsäure und Polyacrylsäure/Methacrylsäureharze, Cellulose und Cellulosederivate, einschließlich Alkylcellulosen, wie Methyl-, Ethyl- und Propylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylalkylcellulose, wie Hydroxypropylmethylcellulose, acylierte Cellulosen, wie Celluloseacetate, Celluloseacetatphthalate und Salze davon wie Natriumcarboxymethylcellulose; Polyvinylharze einschließlich Polyvinylacetate und -alkohole sowie andere Polymermaterialien, einschließlich Alginate, wie Alginsäure und Salze davon, wie Natriumalginat und Propylenglycolalginat.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei Wasser in dem Bereich von 1% bis 15% w/w vorhanden ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Wasser in dem Bereich von 9% bis 11% vorhanden ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei Wasser in dem Bereich von 9, 5% bis 10,5% w/w vorhanden ist.

10. Pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 9, wobei das Neutralisierungsmittel aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:

Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Borax, Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat, polare organische Amine, wie Diethylamin, Diisopropanolamin. Triethylamin, Triethanolamin.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Trägerstoff/Grundstoff aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:

pharmazeutisch zulässige bzw. brauchbare niedrige (mit C&sub1;&submin;&sub5;) Alkanole, insbesondere Ethanol; wasserlösliche Macrogole, wie Polyethylenglycol, mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 bis 600: 1,2-Propylencarbonat, Propan-1,2-diol und 1,2-Propylenglycol; Glyceroltriacetat oder (1,2,3) - Triacetin; niedrige Ketone, insbesondere Aceton und 1,2,3- Propantriol, pharmazeutisch zulässige bzw. brauchbare C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyl- oder Tetrahydrofurfuryl; Diether oder Teilether eines Mono- oder Polyoxyalkandiols mit niedrigem Molekulargewicht; Fettsäuretriglyceride, vorzugsweise mittelkettige Fettsäuretriglyceride; pflanzliche Öle, wie Kokosöle, Olivenöl, Rizinusöl und ihre Derivate; Ethyloleat, Fette, Öle und Wachse aus tierischem Ursprung, wie Bienenwachs, Spermacetii, Wollfett, Wachse aus pflanzlichem Ursprung oder mineralischem Ursprung, wie Hart-, Weich- und Flüssigparaffin.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die in Form eines lokal anwendbaren wäßrigen Gels vorliegt.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die in der Form einer Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion oder Mikroemulsion oder Creme vorliegt.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die in der Form einer Lösung für eine örtliche Anwendung vorliegt.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die in der Form einer Salbe vorliegt.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die in der Form einer Aerosolformulierung vorliegt.

17. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen antientündlichen und analgetischen pharmazeutischen Zusammensetzung zur lokalen Verwendung, das die folgenden Schritte umfaßt:

a) Mischen von 0,5 w/w bis 30% eines perkutanen Verstärkers mit 2,5% bis 30% w/w von einem oder mehreren Trägerstoffen oder Grundstoffen,

wobei der perkutane Verstärker aus der aus Vaccensäure, cis-Vaccensäure, Linolsäure, Linolensäure, Elaidinsäure, Ölsäure, Petroselinsäure, Erucasäure oder Nervonsäure und/oder einem ihrer korrespondierenden Alkohole, oder 1- Dodecylazacycloheptan-2-on, oder Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid, n-Decylmethylsulfoxid, oder Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N,N-Diethyl-m-toluamid, oder Pyrrolidonen, wie 2-Pyrrolidon und N-Methyl-2-pyrrolidon, bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

b) Zugeben von 0,1% w/w bis 10% w/w Nimesulid zu dem Gemisch aus Schritt a) und anschließendes Rühren des Gemisches bis zur vollständigen Lösung;

c) getrenntes Mischen von 0,5% w/w bis 12% w/w einer oberflächenaktiven Substanz, 0,2% w/w bis 50% w/w eines Geliermittels/Dickungsmittels und 2,5% w/w bis 30% w/w eines oder mehrerer Trägerstoffe oder Grundstoffe und Mischen des gesamten Gemisches in einem Homogenisator, um ein homogenisiertes Gemisch zu erhalten,

d) Zugeben des unter Schritt b) erhaltenen Gemisches zu dem in Schritt c) erhaltenen homogenisierten Gemisch unter Rühren, um die gewünschte Zusammensetzung für eine analgetische Verwendung zu erhalten.

18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei der Zusammensetzung in Schritt d) ein Neutralisierungsmittel oder ein pH- Einstellungsmittel zugegeben wird, um den pH-Wert des Gemisches zu neutralisieren oder einzustellen.

19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Neutralisierungsmittel/pH-Einstellungsmittel in dem Bereich von 0,0% w/w bis 2,0% w/w zugegeben wird.