DE69612017T2

DE69612017T2 - Emulsion zur robusten erfassung von gasen

Info

Publication number: DE69612017T2
Application number: DE69612017T
Authority: DE
Inventors: A. Baker; R. Bretscher; A. Hamer; T. Nguyen; J. Rueb; B. Wood
Original assignee: Terumo Cardiovascular Systems Corp
Current assignee: Terumo Cardiovascular Systems Corp
Priority date: 1995-11-22
Filing date: 1996-10-15
Publication date: 2001-09-20
Anticipated expiration: 2016-10-16
Also published as: WO1997019348A3; EP0873517A2; WO1997019348A2; DE69612017D1; EP0873517B1; US6217828B1; EP1054257A2; US5714122A; EP1054257A3; JP2000500583A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Sensoren zur Messung der Konzentration eines interessierenden Analyten. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Sensoren zur Überwachung von Blutgaskonzentrationen (z. B. Kohlendioxid). Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von stabilen und reproduzierbaren Wasser-in-Öl-Emulsionen, die aus einer dispergierten wäßrigen Phase und einer hydrophoben kontinuierlichen Phase bestehen.
Für einen Arzt ist es manchmal notwendig oder wünschenswert, die Konzentration bestimmter Gase, z. B. Sauerstoff und Kohlendioxid, in Blut zu bestimmen. Dies kann unter Verwendung eines optischen Sensors erreicht werden, der einen optischen Indikator enthält, welcher auf die interessierende Komponente oder den interessierenden Analyten anspricht. Der optische Sensor wird dem Blut ausgesetzt und Anregungslicht wird dem Sensor zugeführt, so daß der optische Indikator ein optisches Signal zur Verfügung stellen kann, das ein Charakteristikum des interessierenden Analyten anzeigt. Zum Beispiel kann der optische Indikator fluoreszieren und ein optisches Fluoreszenzsignal bereitstellen, oder er kann nach den Prinzipien der Lichtabsorption funktionieren.
Die Verwendung von optischen Fasern ist als Teil solcher Sensorsysteme vorgeschlagen worden. Der optische Indikator wird am Ende einer optischen Faser angebracht, die in Kontakt mit dem zu analysierenden Medium gebracht wird. Dieser Ansatz hat viele Vorteile, insbesondere wenn gewünscht wird, eine Konzentration eines Analyten in einem Medium im Körperinneren eines Patienten zu bestimmen. Die optische Faser/Indikator-Kombination kann größenmäßig genügend klein gemacht werden, um leicht in das kardiovaskuläre System des Patienten gebracht zu werden und dort zu bleiben.
Optische Fluoreszenzsensoren für CO&sub2; verwenden im allgemeinen ein indirektes Erfassungsverfahren auf der Basis der Hydratation von CO&sub2;, wobei Kohlensäure in einem ggf gepufferten wäßrigen Kompartiment, das einen pH-sensitiven Farbstoff enthält, erzeugt wird. Das wäßrige Kompartiment ist in einem Sperrschichtmaterial eingeschlossen, das undurchlässig für Wasserstoffionen, aber durchlässig für CO&sub2; ist. Eine optisch abgefragte pH- Änderung in dem inneren wäßrigen Kompartiment kann dann zu dem Partialdruck des CO&sub2; in der überwachten Probe in Beziehung gesetzt werden. Eine ionische Isolation der inneren wäßrigen Phase kann durch direktes Dispergieren wäßriger Tröpfchen innerhalb der gesamten isolierenden Matrix erreicht werden. In einer anderen Ausführungsform kann die wäßrige Phase in porösen Partikeln sorbiert sein, die dann innerhalb der gesamten isolierenden Matrix dispergiert werden. Die isolierende Matrix oder die "Sperrschicht" ist typischerweise ein vernetztes Silikonpolymer.
Unglücklicherweise haben frühere Versuche, stabile und reproduzierbare Emulsionen einer in einer polymeren Vorstufe dispergierten wäßrigen Phase herzustellen, schlechte Ergebnisse erbracht. In einigen Fällen zeigten die Emulsionen eine unerklärliche Variabilität von Charge zu Charge, welche Versuche zunichte machte, quantitative Experimente durchzuführen, die die Sensorleistung zu der speziellen Sensorformulierung in Beziehung setzten. Variabilität innerhalb der Chargen wurde ebenfalls beobachtet. Diese Variabilität macht Versuche zunichte, Sensoren gleichmäßig herzustellen, z. B. durch Aufbringen einer Schicht einer Sensor-Vorstufe und Umwandeln der Schicht in individuelle Sensorelemente. In anderen Fällen werden die aus den Emulsionen erzeugten Emulsoide von Wärme nachteilig beeinflußt (z. B. während des Autoklavierens) und die Sensorleistung leidet darunter. Ebenso haben frühere Versuche, Sensoren herzustellen, die im "trockenen" Zustand, d. h. nicht in Kontakt mit flüssigem Wasser, auf CO&sub2; ansprechen, unglücklicherweise schlechte Ergebnisse erbracht. Traditionelle Zweiphasensensoren dehydratisieren, wenn sie unter Umgebungsbedingungen gelagert werden, und verlieren an Intensität. Der Sensor kann sogar dann nicht auf CO&sub2; ansprechen, wenn die Intensität im trockenen Zustand erhalten bleibt.
Es wäre wünschenswert, einen stabilen und reproduzierbaren Sensor bereitzustellen, der eine kurze Ansprechzeit hat und leicht herzustellen ist. Es wäre auch wünschenswert, einen CO&sub2;-Sensor bereitzustellen, der ein stabiles und wirksames Signal liefert, welches nicht erfordert, daß er in einem Gleichgewichtszustand mit flüssigem Wasser oder gesättigtem Wasserdampf gehalten werden muß.
US-A-5,403,743 stellt einen auf optischer Fluoreszenz basierenden Sensor zur Messung der Konzentration eines Gases (z. B. CO&sub2; oder Ammoniak) in einem Medium wie Blut bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Sensoren Mikrokompartimente einer wäßrigen Phase mit einer pH-sensitiven Erfassungskomponente in einer hydrophoben Sperrschichtphase.

Zusammenfassung

Wir haben einen stabilen und reproduzierbaren Sensor entdeckt. Dieser Sensor verwendet die Herstellung von stabilen Wasser-in-Öl-Emulsionen, die aus einer dispergierten wäßrigen Phase und einer kontinuierlichen hydrophoben Phase bestehen. Genauer gesagt, stellt diese Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung aggregations- und koaleszenzbeständiger Emulsionen zur Verwendung als Blutgas-Sensorzusammensetzungen bereit und offenbart weiter neuartige Emulsionszusammensetzungen, die zur Verwendung bei der gleichbleibenden und gleichmäßigen Herstellung präzisionsbeschichteter Blutgassensoren geeignet sind.
In einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine Gaserfassungszusammensetzung bereit, die eine dispergierte erste Phase mit Tröpfchen umfaßt, die in mindestens einer Dimension wesentlich kleiner als die Dicke der Erfassungszusammensetzung sind, und eine hydrophobe zweite Phase, die für den Analyten durchlässig und für ionisierten Wasserstoff undurchlässig ist. Die erste Phase enthält mindestens ein im wesentlichen wasserlösliches emulsionsverstärkendes Mittel und mindestens eine wasserlösliche Indikatorkomponente, die wirksam ein von der Konzentration eines Gases in einem Medium, dem die Erfassungszusammensetzung ausgesetzt ist, abhängiges Signal zur Verfügung stellt. Die zweite Phase enthält mindestens ein im wesentlichen wasserunlösliches emulsionsverstärkendes Mittel. Das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel umfaßt vorzugsweise ein nichtionisches, amphipathisches Copolymer, das sowohl hydrophile als auch hydrophobe Einheiten enthält, und das wasserunlösliche emulsionsverstärkende Mittel umfaßt eine Vielzahl dispergierter hydrophober Partikel.
Die verbesserten Sensorzusammensetzungen zeigen eine überlegene Sensorleistung bei trockener Membran (web), verbesserte Sensorkonsistenz für eine transparente Sensorkalibrierung, verbesserte Autoklavenstabilität und eine schnelle Rehydratation des Sensors.
Die verbesserten Sensoren können verwendet werden, um die Konzentration eines interessierenden Analyten in einem Medium zu erfassen. Genauer gesagt, können die verbesserten Sensoren verwendet werden, um Kohlendioxid in Blut zu erfassen. Die Erfindung betrifft auch Erfassungsgeräte oder -systeme und Verfahren zur Erfassung der Konzentration anderer interessierender Analyte in industriellen Anlagen und Umgebungen (z. B. Ammoniak, CO&sub2;, SO&sub2; oder NO&sub2;).
Präzisionsbeschichtete Blutgassensoren werden bereitgestellt, die eine verbesserte Gleichmäßigkeit der Beschichtung und gleichbleibende Sensorleistung von Charge zu Charge aufweisen, was die Ausbeute an verwendbaren Sensoren erhöht und unabhängig von Beschichtungszeit oder Charge eine transparente Kalibrierung der Sensoren ermöglicht. Mit transparenter Kalibrierung meinen wir die Kennzeichnung einer Sensormembran-Charge durch den Hersteller gemäß ihren durch einen Membranbeprobungsplan erhaltenen Kalibrierparametern (Steigungen und/oder Achsenabschnitte). Transparente Kalibrierung ermöglicht es dem Anwender, einen konstanten Satz von Kalibrierparametern zu verwenden und verringert die für den Anwender erforderliche Kalibrierzeit signifikant. Sie hängt von gleichbleibender Leistung quer und längs der Sensormembranen ab.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine "trockene" Gaserfassungszusammensetzung bereit, umfassend eine dispergierte erste Phase, die ein Feuchthaltemittel (vorzugsweise Glycerin) und mindestens eine lösliche Indikatorkomponente enthält; und eine hydrophobe zweite Phase, die für den Analyten durchlässig und für ionisierten Wasserstoff undurchlässig ist. Die erste Phase enthält gegebenenfalls ein wasserlösliches emulsionsverstärkendes Mittel, wie vorstehend beschrieben. Die zweite Phase enthält gegebenenfalls und vorzugsweise mindestens ein im wesentlichen wasserunlösliches emulsionsverstärkendes Mittel. Die Erfassungszusammensetzung dieser Ausführungsform stellt ohne die Notwendigkeit, vor der Verwendung in einem Gleichgewichtszustand mit flüssigem Wasser oder Wasserdampf gehalten zu werden, ein wirksames Signal in Abhängigkeit vom Gas zur Verfügung.
In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung einen präzisionsbeschichteten Blutgassensor bereit, der eine verbesserte Autoklavenstabilität und vorzugsweise auch eine verbesserte Lagerstabilität der trockenen Membran aufweist. Die am stärksten bevorzugten Blutgassensoren zeigen auch schnelle Rehydratationsgeschwindigkeiten.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Diese Erfindung ist besser verständlich, wenn sie in Verbindung mit den Zeichnungen betrachtet wird, wobei:
Fig. 1 eine Aufsicht auf den Querschnitt eines Materialtröpfchens ist, das bei der Herstellung eines erfindungsgemäßen Gassensors verwendet wird;
die Fig. 2a, 2b, 2c und 2d Querschnittsansichten eines erfindungsgemäßen Gassensors sind;
Fig. 3 eine Teilansicht des Querschnittes eines erfindungsgemäßen Gassensors ist, der eine Durchflußkassette mit einem Sensorelement enthält; und
Fig. 4 und 5 zwei Teilansichten des Querschnittes eines erfindungsgemäßen Gassensors sind, der eine Durchflußkassette mit einem aus einer vorgeformten Laminatschicht bestehenden Sensorelement umfaßt.
Diese Erfindung verwendet bestimmte Prinzipien und/oder Konzepte, wie sie in den an diese Beschreibung angefügten Patentansprüchen dargelegt sind. Der Fachmann auf dem Gebiet der Gaserfassung, den diese Erfindung angeht, erkennt, daß diese Prinzipien und/oder Konzepte in einer Vielzahl von Ausführungsformen veranschaulicht werden können, die von den exakten, für Zwecke der Veranschaulichung in dieser Beschreibung verwendeten Ausführungsformen abweichen können. Aus diesen Gründen ist die in dieser Beschreibung beschriebene Erfindung nicht als ausschließlich auf die veranschaulichten Ausführungsformen, sondern als nur im Hinblick auf die angefügten Patentansprüche begrenzt anzusehen.

Definitionen

Wie hierin verwendet, betreffen die Ausdrücke "wäßrige erste Phase" oder "wäßrige Phase" die hydrophilen Phase oder Phasen eines Mehrphasensensors, der eine Indikatorkomponente ("Farbstoff') und stärker bevorzugt, aber nicht notwendigerweise, weiterhin Wasser umfaßt.
Wie hierin verwendet, betreffen die Ausdrücke "hydrophobe zweite Phase" oder "hydrophobe Phase" diejenige Phase eines Mehrphasensensors, die eine wäßrige Phase (umfassend eine Indikatorkomponente) von dem Medium trennt, das den interessierenden Analyten enthält. Wie hierin verwendet, betreffen die Ausdrücke "polymere Phase" oder "Silikonphase" eine hydrophobe zweite Phase, die ein polymeres Material bzw. Silikonmaterial umfaßt.
Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "Medium" die feste, flüssige oder gasförmige Umgebung, welcher der Sensor ausgesetzt wird. Zum Beispiel werden Sensoren oft in ein Blutmedium gebracht, so daß die Blutgase (z. B. CO&sub2;-Gehalt) gemessen werden können. Sensoren können auch in ein mit Gas (oder CO&sub2;) im Gleichgewicht stehendes flüssiges Medium gebracht werden (z. B. um den Sensor zu kalibrieren).
Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "Emulsion" ein gleichförmiges Mehrphasensystem aus zwei oder mehr Flüssigkeiten und schließt Mehrphasensuspensionen und Dispersionen von Tröpfchen einer Flüssigkeit, welche die dispergierte oder innere Phase umfassen, in einer zweiten, im wesentlichen unlöslichen und unmischbaren Flüssigkeit ein, welche die kontinuierliche oder äußere Phase umfassen. Die Verwendung des Ausdrucks Emulsion ist nicht auf thermodynamisch stabile Gemische oder auf Gemische beschränkt, die Emulgatoren enthalten. Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "stabile Emulsion" Emulsionen, die für einen genügend langen Zeitraum im wesentlichen (makroskopisch) gleich bleiben, um die Bildung der Emulsion in der gewünschten Konfiguration zu erlauben, z. B. ein Zeitraum von mindestens einigen Stunden. Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "thermodynamisch stabile Emulsion" Emulsionen, die sogar dann im wesentlichen gleichförmig (makroskopisch) bleiben, wenn sie erhitzt und dann abgekühlt werden.
Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "Emulsoid" ein Mehrphasensystem, das Mikrokompartimente einer dispergierten Phase in einer zweiten festen Phase (z. B. eine vernetzte polymere Phase) umfaßt.
Wie hierin verwendet betreffen die Ausdrücke "emulsionsverstärkendes Mittel" (EEA) oder "Emulgator" eine Substanz, die allein oder zusammen mit einem anderen emulsionsverstärkenden Mittel oder Emulgator die Bildung einer Emulsion erleichtert und ihre Stabilität fördert.
Wie hierin verwendet, betreffen die Ausdrücke "oberflächenaktives Mittel" oder "Tensid" chemische Substanzen, die an einer Grenzfläche stark adsorbiert sind und so eine beträchtliche Verringerung der Oberflächen- (oder Grenzflächen-) Spannung verursachen.
Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "amphipathische Verbindung" eine Molekularstruktur, die charakteristisch für oberflächenaktive Mittel ist, welche Mizellen bilden. Amphipathische Moleküle bestehen aus einer strukturellen chemischen Gruppe (der lyophoben Gruppe) mit einer sehr geringen Affinität zum Lösungsmittel (und damit geringer Löslichkeit in diesem Lösungsmittel), kombiniert mit einer strukturellen chemischen Gruppe (der lyophilen Gruppe) mit einer sehr hohen Affinität zum Lösungsmittel (und damit hoher Löslichkeit in diesem Lösungsmittel). Wenn das Lösungsmittel Wasser oder überwiegend wäßrig ist, wird die lyophobe Gruppe als hydrophob und die lyophile Gruppe als hydrophil beschrieben.
Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "Trübungspunkt" die maximale Temperatur, bei der Mizellen bezüglich Aggregation stabil sind. Bei Temperaturen oberhalb des Trübungspunktes koaleszieren Mizellen entweder zu einer unlöslichen Masse einer Tensidphase oder sie aggregieren und setzen sich als konzentriertes Sediment großer mizellarer Aggregate ab. Der Trübungspunkt ist durch eine Änderung der physikalischen Erscheinung von einer visuell durchsichtigen Lösung zu einer visuell trüben, mehrphasigen Dispersion gekennzeichnet.
Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "Hydrophil-Lipopbil-Balance" (HLB) eine von 0 bis 40 reichende empirische Skala, die zur Darstellung der amphipathischen Natur eines grenzflächenaktiven Mittels verwendet wird. Niedrige Werte entsprechen eher hydrophoben Tensiden, wogegen hohe Werte eher hydrophilen Tensiden entsprechen. Für nichtionische Tenside, die keinen Polyoxypropylen-, Polyoxybutylen- oder Polydimethylsiloxanrest enthalten, wird der HLB-Wert unter Verwendung der Verfahren von Griffin [W. C. Griffin, 1 Soc. Cosmetic Chemists 1 (1949), 311, W. C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chemists 5 (1954), 249] bestimmt. Für nichtionische Tenside, die Polyoxypropylen- oder Polyoxybutylenreste enthalten, wird der HLB-Wert durch Messung der relativen Retentionsverhältnisse der Gas- Flüssig-Chromatographie (GLC) unter Verwendung des Verfahrens von Becher und Birkmeier [P. Becher und R. L. Birkmeier, J. Am. 01/ Chemists Soc. 41 (1964), 169] bestimmt. Für nichtionische Tenside, die den Polydimethylsiloxanrest in Verbindung mit Polyoxyethylen, Polyoxypropylen oder Polyoxybutylen enthalten, wird der HLB-Wert aus Messungen des Trübungspunktes unter Verwendung des Verfahrens von Griffin [W. C. Griffim, Off Dig. Fed. Paint and Varnish Production Clubs 28 (1956), 446; und H. Schott, J. Pharm. Science 58 (1969), 1443 (der Griffin zitiert)] bestimmt.
Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "hydrophile Partikel" einen fein zerteilten, im wesentlichen wasserunlöslichen Feststoff mit einem Volumenmittel des Durchmessers von weniger als 5 um, dessen Oberfläche mit einer organischen Verbindung behandelt sein kann und der eine hohe Affinität zu Wasser aufweist, was sich an einem Fest/Flüssig-Kontaktwinkel (gemessen durch die wäßrige Phase) von weniger als 90 Grad zeigt.
Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "hydrophobe Partikel" einen fein zerteilten, im wesentlichen wasserunlöslichen Feststoff mit einem Volumenmittel des Durchmessers von weniger als 5 um, dessen Oberfläche mit einer organischen Verbindung behandelt sein kann und der eine geringe Affinität zu Wasser aufweist, was sich an einem Fest/Flüssig- Kontaktwinkel (gemessen durch die wäßrige Phase) von mehr als 90 Grad zeigt.
Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "Mizelle" einen organisierten Cluster amphipathischer Tensidmoleküle, die in einem Lösungsmittel gelöst sind, in dem die lyophoben Gruppen der einzelnen Moleküle zum Inneren des Clusters (d. h. weg vom Lösungsmittel) und die lyophilen Gruppen der einzelnen Moleküle zum Äußeren des Clusters (d. h. zum Lösungsmittel) gerichtet sind. Die Konzentration an Tensid, oberhalb der eine Mizellbildung merklich wird, ist als die kritische Mizellbildungskonzentration definiert und durch ein Plateau von fast konzentrationsunabhängigem osmotischem Druck und Oberflächenspannung der Lösung gekennzeichnet.
Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "partitionierende Spezies" solche Spezies, die nicht der interessierende Analyt sind und als Reaktion auf eine Änderung des pH-Wertes in der wäßrige Phase von der wäßrige Phase in die hydrophobe Phase (oder andersherum) wandern können und das konzentrationsabhängige Signal (d. h. das von der Indikatorkomponente bereitgestellte Signal, das proportional zu der Konzentration des interessierenden Analyten in dem untersuchten Medium ist) erheblich beeinflussen können. Ein Material ist "im wesentlichen frei" von partitionierenden Spezies, wenn die Spezies nicht mehr in der Lage sind, das konzentrationsabhängige Signal erheblich zu beeinflussen.
Wie hierin verwendet, betrifft der Ausdruck "Ansprechzeit" die Zeit, die das konzentrationsabhängige Signal eines gegebenen Sensors braucht, um die Konzentration des interessierenden Analyten wiederzugeben, wenn der Sensor dem Medium ausgesetzt wird, das den Analyten enthält. Die Ansprechzeit enthält jede Zeit, die der Sensor braucht, um in dem Medium in einen stabilen Zustand zu kommen, aber sie enthält nicht die Zeit, in der partitionierende Spezies wandern und eine Drift verursachen.

Eingehende Beschreibung

Die erfindungsgemäßen Sensoren umfassen ein Emulsoid einer dispergierten wäßrigen ersten Phase in einer hydrophoben zweiten Phase.
Die Sensoren werden aus einer stabilen Emulsion der dispergierten wäßrigen ersten Phase und einer Vorstufe einer hydrophoben zweiten Phase gebildet. Die wäßrige erste Phase schließt vorzugsweise eine Indikatorkomponente in einer Pufferlösung und ein wasserlösliches emulsionsverstärkendes Mittel ein, das vorzugsweise ein nichtionisches amphipathisches Tensid umfaßt. Die hydrophobe zweite Phase enthält vorzugsweise eine Polymervorstufe mit einem wasserunlöslichen emulsionsverstärkenden Mittel, die eine Vielzahl von dispergierten hydrophoben Partikeln umfaßt. Die hydrophobe zweite Phase ist für den interessierenden Analyten durchlässig und für ionisierten Wasserstoff undurchlässig.
Die Emulsion kann Feuchthaltemittel enthalten, die die Sensoreigenschaften verbessern können, z. B. Verleihen von Stabilität bei trockener Membran (web), schneller Rehydratation und Ansprechen auf atmosphärisches CO&sub2;. Die Emulsion kann leicht in einer Vielzahl von Formen gebracht werden, wie hierin beschrieben, und wird polymerisiert oder gehärtet, um ein Emulsoid zu erzeugen.
In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform wird eine Lösung oder Dispersion eines geeigneten Indikatorfarbstoffes in einem wäßrigen Puffer erzeugt. Das wäßrige Gemisch enthält vorzugsweise weiter ein wasserlösliches emulsionsverstärkendes Mittel, das ein nichtionisches amphipathisches Tensid umfaßt. Das wäßrige Gemisch wird dann mit einer flüssigen Vorstufe eines polymeren Materials sowie einem wasserunlöslichen emulsionsverstärkenden Mittel emulgiert (oder gleichförmig in ihm dispergiert oder suspendiert), das vorzugsweise eine Vielzahl dispergierter hydrophober Partikel umfaßt. Während des Emulgier- oder Suspensionsschrittes wird die wäßrige Phase in sehr kleine Tröpfchengrößen zerteilt. Das polymere Material wird so ausgewählt, daß die wäßrige Phase weder in den Vorstufenmaterialien für das polymere Material noch im polymerisierten polymeren Material leicht löslich ist. So bewahrt die wäßrige Phase immer ihre Integrität. Durch Emulgieren oder Suspendieren der wäßrigen Phase in die Vorstufen für das polymere Material können in der polymeren zweiten Phase sehr kleine diskrete "Mikrokompartimente" (alternativ als "Tröpfchen" oder "Zellen" bezeichnet) erzeugt werden. Beim Härten oder Vernetzen der polymeren Phase werden diese Mikrokompartimente in dispersen Positionen fixiert, die im wesentlichen gleichförmig innerhalb des gesamten polymeren Materials verteilt sind. So wird ein "Emulsoid" der wäßrigen ersten Phase in der polymeren zweiten Phase gebildet.
Die wäßrige Phase ist in dieser bevorzugten Ausführungsform vorzugsweise sehr gleichmäßig in der polymeren Phase verteilt, wenn sie in dem Emulsoid an ihrer Position fixiert wird, und ihre Konzentration ist sehr gleichmäßig innerhalb des gesamten Emulsoids verteilt. Als Folge davon ist die Konzentration der wäßrigen Phase durch das Emulsoid gleichförmig und die Erfassungseigenschaften des erfindungsgemäßen Gassensors sind ebenfalls sehr gleichförmig.
Im Gegensatz zu anderen Gassensoren ist durch die Verwendung sehr kleiner Emulsionspartikel die Oberfläche der individuellen Mikrokompartimente und damit der Gesamtheit der Mikrokompartimente der wäßrigen Phase sehr groß. Weil die Oberfläche der wäßrigen Phase, die im Kontakt mit der Oberfläche der polymeren Phase ist, für die erfindungsgemäßen Gassensoren sehr groß ist, ist der Gasaustausch mit der wäßrigen Erfassungsphase schnell und gleichförmig empfindlich gegenüber der Gaskonzentration in der polymeren Phase.
Ein geeigneter Homogenisator, wie ein Vertishear-Homogenisator, kann verwendet werden, um das Gemisch der wäßrigen Phase und der Polymervorstufe zu emulgieren. Die emulsionsverstärkenden Mittel tragen so zur Stabilität der Emulsion oder Suspension bei, daß sie eine erhöhte Lagerbeständigkeit hat. Wenn der erfindungsgemäße Gassensor hergestellt werden soll, kann das Vernetzungsmittel und/oder der Katalysator zugegeben werden (wenn sie nicht schon in der Polymervorstufe vorhanden sind) oder der Sensor kann sichtbarem Licht oder UV-Licht ausgesetzt werden, wenn ein lichtempfindlicher Initiator vorhanden ist. Das so erhaltene Gemisch kann dann geformt und gehärtet werden.
Ein sehr einfacher Gassensor kann hergestellt werden, indem einfach ein Tropfen des Gemisches der Emulsion und eines Vernetzungsmittels auf das Ende einer faseroptischen Faser aufgebracht und direkt auf dem Ende der Faser zu einem Emulsoid härten gelassen wird. In einer anderen Ausführungsform kann das Emulsionsgemisch oder ein aus der Emulsion, wie im US-Patent Nr. 5,508,509 beschrieben, hergestelltes Flächengebilde des Sensormaterials in einen Sensorhalter oder eine "Kassette" gebracht werden, um einen Sensor zu erzeugen.
Nach dem Emulgieren ist die wäßrige Phase in der Polymervorstufe in Mikrokompartimenten vorhanden, die eine Größe von weniger als 125 um haben. Die Mikrokompartimente sind vorzugsweise fast monodispers und kleiner als 5 um. Stärker bevorzugt haben erfindungsgemäße Gassensoren Mikrokompartimente der wäßrigen Phase in der polymeren Phase, wobei der Hauptanteil der vorhandenen Kompartimente in der Größenordnung von 2 um liegt. Es ist natürlich klar, daß die Partikel tatsächlich in einem statistischen Bereich von Partikelgrößen liegen, einige etwas größer als die vorstehend angegebenen Größen, einige etwas kleiner, in Abhängigkeit von Emulgierverfahren und Apparatur.
Das Volumen der wäßrigen Phase belegt im allgemeinen zwischen etwa 1 und 80% der Erfassungszusammensetzung. Stärker bevorzugt belegt die wäßrige Phase im allgemeinen zwischen etwa 10 und 60% der Erfassungszusammensetzung und am stärksten bevorzugt zwischen etwa 15 und 40% der Erfassungszusammensetzung.
Die Stabilität der Emulsion kann durch Messung der rheologischen Eigenschaften der Emulsion als Funktion der Zeit bewertet werden. Der anfängliche Elastizitäts- oder "Lager-" Modul der ungehärteten Emulsion ist im allgemeinen größer als etwa 100 Pa und der Gleichgewichts-Elastizitätsmodul nach 48 Stunden ist auch im allgemeinen größer als 100 Pa, wenn er wie hierin beschrieben gemessen wird. Stärker bevorzugte Emulsionen haben einen anfänglichen Elastizitätsmodul von größer als 200 Pa und einen Gleichgewichts- Elastizitätsmodul nach 48 Stunden von größer als 200 Pa. Am stärksten bevorzugte Emulsionen haben einen anfänglichen Elastizitätsmodul von größer als 300 Pa und einen Gleichgewichts-Elastizitätsmodul nach 48 Stunden von größer als 300 Pa.
Die wäßrige Phase muß zumindest einen Indikator für das interessierende Gas enthalten, für das der Sensor verwendet wird. Im allgemeinen schließt die wäßrige erste Phase eine geeignete Indikatorkomponente oder einen "Farbstoff" in einer Pufferlösung ein. Die erste Phase schließt vorzugsweise auch ein wasserlösliches emulsionsverstärkendes Mittel, wie ein nichtionisches amphipathisches Tensid, ein.
Andere Materialien können in die Mikrokompartimente der wäßrigen Phase eingeschlossen werden. Diese anderen Materialien werden in Abhängigkeit von dem interessierenden Gas so ausgewählt, daß sie zu den Betriebseigenschaften des Gassensors beitragen. Zum Beispiel können zusätzliche Materialien (z. B. Feuchthaltemittel) zugegeben werden, um den Dampfdruck der wäßrigen Phase in der polymeren Phase zu verringern und damit die Verdampfung der wäßrigen Phase während der Erzeugung des interessierenden Gassensors zu verzögern. Abgesehen von Materialien, die zur physikalischen Bildung des Emulsoids der wäßrigen Phase in der polymeren Phase beitragen, können zur Verbesserung der Lager- und/oder Betriebseigenschaften des Gassensors weitere Zusatzstoffe zu der wäßrigen Phase gegeben werden, wie z. B. den osmotischen Druck regelnde Mittel (z. B. NaCl) und/oder bakteriostatische Mittel.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird eine Indikatorkomponente oder ein "Farbstoff" zur Erfassung eines interessierenden Gases verwendet. Die Indikatorkomponente ist vorzugsweise eine pH-sensitive optische Indikatorkomponente. Der Farbstoff kann einer sein, der mit dem interessierenden Gas entweder durch direkte Wechselwirkung mit dem Gas oder durch indirekte Wechselwirkung mit dem Gas reagiert, wie z. B. durch die Erfassung einer pH-Änderung in einem Medium, wobei die pH-Änderung durch die Wechselwirkung des interessierenden Gases mit diesem Medium verursacht wird. Die Wechselwirkung des interessierenden Gases mit dem Farbstoff, entweder direkt oder indirekt, kann mit einem beliebigen geeigneten optischen Verfahren überwacht werden, wie z. B. entweder durch Fluoreszenz oder durch Absorption.
Ein für den erfindungsgemäßen Gassensor speziell interessierendes Gas ist Kohlendioxid. Ein pH-sensitiver Farbstoff ist zur Erfassung von Kohlendioxid vorzugsweise in der wäßrigen Phase solubilisiert. Gasaustausch durch die polymere Phase und in die wäßrige Phase solubilisiert das Kohlendioxidgas in der wäßrigen Phase als Kohlensäure, die mit den Pufferionen wechselwirkt. Der ausgewählte Farbstoff ist einer, der auf die Konzentrationen der ionischen Spezies der Kohlensäure in der wäßrigen Phase anspricht, d. h. ein auf Säuren und Basen ansprechender Farbstoff.
Bei der Auswahl eines Farbstoffes zur Messung von Kohlendioxid in Blut wird darauf geachtet, den pKa-Wert des Farbstoffes an den pH-Bereich der wäßrigen Phase anzupassen, der durch die physikalischen CO&sub2;-Gehalte erzeugt wird. Bei der Herstellung eines erfrndungsgemäßen Gassensors, der zur Erfassung von Kohlendioxidgas in Blut verwendet werden soll, haben wir gefunden, daß Hydroxypyrentrisulfonat ("HPTS") Eigenschaften hat, die besonders erwünscht sind. HPTS, das ein bekannter Fluoreszenzfarbstoff für Kohlendioxid ist, hat eine relativ große "Stokesverschiebung". Dies trennt bei der Verwendung in der Fluoreszenzspektroskopie das Anregungslicht vom Emissionslicht, was die Messung des Einissionslichtes und so die Leistung des Gassensors verbessert. Die Hydroxypyrentrisulfonsäure kann als freie Säure oder als eines ihrer Salze verwendet werden, wie z. B. ein Alkali- oder Erdalkalisalz.
Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete Indikatorkomponertten umfassen:
9-Amino-6-chlor-2-methoxyacridin; 2',7'-Bis-(2-carboxyethyl)-5(und 6)-carboxyfluorescein; 2',7'-Bis-(2-carboxyethyl)-5-(und 6)-carboxyfluoresceinacetoxymethylester; 5-(und 6)-Carboxy-2',7'-dichlorfluorescein; 5-(und 6)-Carboxy-2',7'-dichlorfluoresceindiacetat; 5-(und 6)- Carboxy-4',5'-dimethylfluorescein; 5-(und 6)-Carboxy-4',5'-dimethylfluoresceindiacetat; 5-Carbnxyfiuorescein; 6-Carboxyfiuorescein; 5-(und 6)-Carboxyfluorescein; S-Carboxyfluoresceindiacetat; 6-Carboxyfluoreseeindiacetat; 5-Carboxyfluoresceindiacetatacetoxymethylester; 5-(und 6)-Carboxyfluoresceindiacetat; 5-(und 6)-Carboxynaphthofluorescein; 5- (und 6)-Carboxynaphthofluoresceindiacetat; 5-(und 6)-CarboxySNAFL®-1-Succinimidylester {5'(und 6')-Succinimidylester-3,10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1 '(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; 5-(und 6)-CarboxySNAFL®-2-Succinimidylester {5'(und 6')-Succinimidylester- 9-chlor-3,10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNAFL®-1 {5' (und 6')-Carboxy-3,10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'- (3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNAFL®-1-diacetat (5' (und 6')-Carboxy-3,10- diacetoxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on); CarboxySNAFL®-2{5'- (und 6')-Carboxy-9-chlor-3,10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1 '(3'H)-isobenzofuran]- 3'-on}; CarboxySNAFL®-2-diacetat {5'(und 6')-Carboxy-9-chlor-3,10-diacetoxy-spiro[7H- benzo[c]-xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNARF®-1 {5'(und 6')-Carboxy- 10-dimethylamino-3-hydroxy-spiro[7H-benzo[c]-xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNARF®-1-AM-acetat {3-Acetoxy-5'-acetoxymethoxycarbonyl-10-dimethylaminospiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNARF®-2 (5'(und 6')- Carboxy- 10-diethyiamino-3-hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'- on}; CarboxySNARF®-2-AM-acefat {3-Acetoxy-5'-acetoxymethoxycarbonyl-10-diethylamino-3-hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on); CarboxySNARF®-6 {5'(und 6')-Carboxy-10-diethylamino-3-hydroxy-spiro[7H-benzo[c]-xanthen-7,1 '(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; CarboxySNAR®-X {5' (und 6')-Carboxy-3-hydroxy-tetrahydrochinolizino[1,9-hi]spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; 5-Chlormethylfluoresceindiacetat; 4-Chlormethyl-7-hydroxycumann; Cl-NERF {4-[2-Chlor-6-(ethylamino)-7- methyl-3-oxo-3H-xanthen-9-yl]-1,3-benzoldicarbonsäure); Dextran-BCECF, MG 10 000, anionisch {Dextran-2',7'-bis(2-carboxyethyi)-5(und-6)-carboxyfluorescein, anionisch); Dextran-BCECF, MG 10 000, anionisch; Dextran-BCECF, MG 70 000, anionisch; Dextran-Cl- NFRF, MG 10 000, anionisch; Dextran-Cl-NERF, MG 70 000, anionisch; Dextran-Cl-NERF, MG 10 000, anionisch, lysinfixierbar; Dextran-DM-NERF, MG 10 000, anionisch {Dextran-4- [2,7-dimethyl-6-(ethylamino)-3-oxo-3H-xanthen-9-yl]-1,3-benzoidicarbonsäure, anionisch}; Dextran-DM-NERF, M 70 000, anionisch; Dextran-DM-NERF, MG 10 000, anionisch, lysinfixierbar; Dextran-7-Hydroxycumann, MG 10 000, neutral; Dextran-7-hydroxycumann, MG 70 000, neutral; Dextran-β-methylumbelliferon, MG 10 000, neutral; Dextran-β- methylumbelliferon, MG 70 000, neutral; Dextran-SNAFL®-2, MG 10 000, anionisch {Dextran-9-chlor-3,10-dihydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]3'-on, anionisch}; Dextran-SNAFL®-2, MG 70 000, anionisch {Dextran-10-dimethylamino-3- hydroxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on, anionisch}; Dextran- SNARF®-1, MG 10 000, anionisch; Dextran-SNARF®-1, MG 70 000, anionisch; 1,4-Dihydroxyphthalonitril; DM-NERF {4-[2,7-Dimethyl-6-(ethylamino)-3-oxo-3H-xanthen-9-yl]- 1,3-benzoldlearbonsäure); Fluoresceindiacetat; 8-Hydroxypyren-1,3,6-trisulfonsäure-Trinatriumsalz; Naphthofluorescein; Naphthofluoresceindiacetat; SNAFL®-1 {3,10-Dihydroxyspiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on}; und SNAFL®-1-diacetat {3,10- Diacetoxy-spiro[7H-benzo[c]xanthen-7,1'(3'H)-isobenzafuran]-3'-on}. Viele der vorstehenden Indikatorverbindungen sind im Handei erhältlich von Molecular Probes, Inc. "SNARF" und "SNAFL" sind eingetragene Warenzeichen von Molecular Probes, Inc. Die Strukturen vieler der vorstehend genannten Indikatorverbindungen sind von Richard P. Haugland im "Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals", 5. Auflage (1992), Seiten 129 bis 141, aufgelistet. Auch Absorptionsfarbstoffe, wie Chlorphenolrot, Bromkresolpurpur, Nitrophenol, Bromthymolblau, Pinachorom und Phenolrot könnten verwendet werden.
Die Konzentration des Farbstoffes in der wäßrigen Phase ist vorzugsweise etwa 1 mmolar bis etwa 20 mmolar, wobei eine etwa 2 bis 8 mmolare Lösung typischerweise verwendet wird.
Bestimmte Eigenschaften der Emulsion oder Suspension zwischen der wäßrigen Phase und der Polymervorstufe können durch Zugeben zusätzlicher Mittel verbessert werden, die hierin mit dem Ausdruck "emulsionsverstärkende Mittel" bezeichnet werden. Diese emulsionsverstärkenden Mittei verbessern bestimmte Herstellungseigenschaften, wie die Lagerstabilität der Zwischenstufen des Gassensors, durch Stabilisierung der Emulsion bezüglich Aggregation und Koaleszenz. Durch Stabilisierung der Emulsion oder Suspension der wäßrigen Phase und der Polymervorstufe bezüglich Aggregation ist es nicht unbedingt erforderlich, die Emulsion oder Suspension aus wäßriger Phase und Polymervorstufe sofort zu dem erfindungsgemäßen Emulsoid-Gassensor zu polymerisieren. Durch die Zugabe der emulsionsverstärkenden Mittei ist die Emulsion oder Suspension der wäßrigen Phase und der Polymervorstufe stabil und kann zur späteren Erzeugung des erfindungsgemäßen Emulsoid- Gassensors beiseite gestellt werden. Dies verringert die Notwendigkeit, sich bei der Herstellung an einen engen Zeitplan zu halten und verringert oder verhindert die Erzeugung von "Ausschuß", der eine ökonomische Verschwendung ist.
Wir haben entdeckt, daß ein besonders bevorzugtes System emulsionsverstärkender Mittei die Kombination eines wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mitteis und eines wasserunlöslichen emulsionsverstärkenden Mittels umfaßt. Das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel ist vorzugsweise in der wäßrigen ersten Phase und das wasserunlösliche emulsionsverstärkende Mittel ist vorzugsweise in der hydrophoben zweiten Phase enthalten.
Die wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittei sind vorzugsweise amphipathische Copolymere oder Tenside. Stärker bevorzugt sind die wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittel nichtionische, amphipathische Copolymere oder Tenside.
Im allgemeinen ist eine amphipathische Verbindung ein Molekül, das in der Lage ist, Mizellen zu bilden und im allgemeinen aus einer strukturellen chemischen Gruppe (der lyophoben Gruppe) besteht, die eine sehr geringe Affinität zum Lösungsmittel (und damit eine geringe Löslichkeit in diesem Lösungsmittel) hat, kombiniert mit einer strukturellen chemischen Gruppe (der lyophilen Gruppe), die eine sehr hohe Affinität zum Lösungsmittel (und damit eine hohe Löslichkeit in diesem Lösungsmittel) hat. Wenn das Lösungsmittel Wasser oder überwiegend wäßrig ist, wird die lyophobe Gruppe als hydrophob und die lyophile Gruppe als hydrophil beschrieben.
Bevorzugte wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel umfassen ein nichtionisches amphipathisches Copolymer, das sowohl hydrophile als auch hydrophobe Einheiten enthält. Stärker bevorzugt ist die hydrophile Einheit Polyethylenoxid und die hydrophobe Einheit Polypropylenoxid.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittei ein ABA-Blockcopolymer, wobei der A-Block eine Polyethylenoxideinheit und der B- Block eine Polypropylenoxideinheit ist. In einer anderen Ausführungsform kann das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittei ein AB-, BA- oder BAB-Blockcopolymer sein, wobei der A-Block eine Polyethylenoxideinheit und der B-Block eine Polypropylenoxideinheit ist.
Geeignete wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel haben einen "Hydrophil- Lipophü-Balance"-Wert (HLB-Wert) von mindestens 5, wenn er wie hierin beschrieben bestimmt wird. Bevorzugte wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel haben einen HLB- Wert von mindestens 7, stärker bevorzugte wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel haben einen HLB-Wert von mindestens 8, und am stärksten bevorzugte wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittei haben einen HLB-Wert von mindestens 10.
Bevorzugte Sensoren werden aus Emulsionen hergestellt, in denen das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel einen "Trübungspunkt" von mehr als 20ºC hat. Stärker bevorzugte Sensoren werden aus Emulsionen hergestellt, in denen das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittei einen "Trübungspunkt" von mehr als 60ºC und am stärksten bevorzugt mehr als 100ºC hat.
Das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel ist vorzugsweise in einer Konzentration von bis zu etwa 10 Gew.-% in der Erfassungszusammensetzung enthalten. Stärker bevorzugt ist das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel in einer Konzentration zwischen 0,01 und 5 Gew.-% in der Erfassungszusammensetzung enthalten und am stärksten bevorzugt ist das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel in einer Konzentration zwischen 0,1 und 3 Gew.-% in der Erfassungszusammensetzung enthalten.
Bevorzugte wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel schließen Blockcopolymer- Tenside, wie "PLURONIC"- und "'PLURONIC R"-Tenside von BASF (Wyandotte, MI) ein. Geeignete Blockcopolymer-Tenside werden durch die kontrollierte Zugabe von Propylenoxid zu den beiden Hydroxylgruppen von Propylenglykol hergestellt. Dann wird Ethylenoxid zugegeben, um dieses Hydrophob zwischen hydrophilen Gruppen einzuschließen. Die allgemeine Struktur im Handel erhältlicher Blockcopolymere dieses Typs (PLURONIC) ist nachstehend wiedergegeben:
HO-(CH&sub2;CH&sub2;O)x-(CH&sub2;C(CH&sub3;)HO)y-(CH&sub2;CH&sub2;O)x'-H
In einer anderen Ausführungsform können die Copolymere durch Umsetzen von Ethylenoxid mit Ethylenglykol hergestellt werden. Dann wird Propylenoxid zugegeben, um an der Außenseite des Moleküls hydrophobe Blöcke zu erhalten. Die allgemeine Struktur im Handei erhältlicher Blockcopolymere dieses Typs (PLURONIC R) ist nachstehend wiedergegeben:
HO-(C(CH&sub3;)HCH&sub2;O)x-(CH&sub2;CH&sub2;O)y,-(CH&sub2;C(CH&sub3;)HO)x'-H
Geeignete im Handel erhältliche Tenside schließen ABA-Blockcopolymere, wie PLURONIC-Tenside, und BAB-Blockcopolymere, wie PLURONIC R-Tenside ein. Geeignete PLURflNIC-Tenside umfassen L10, L35, L42, L44, L62, L62D, L62LF, L63, L64, L72, L77, L92, F38, F68, F68LF, F77, F87, F88, F98, F108, F127, P65, P75, P84, P85, P103, P104, P105 und P123. PLURflNIC F108 ist gegenwärtig am stärksten bevorzugt. Geeignete PLURONIC R-Tenside umfassen 10RS, lOR8, 17R4, 17R8, 25R4, 25R5, 25R8 und 31R4.
Ähnliche ABA- und BAB-Tenside, die unter den Handelsbezeichnungen Poloxamers (BASF); Hodags (Calgene Chemical); und Synperonics (ICI Chemicals) verkauft werden, sind ebenfalls geeignet.
Andere geeignete wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittei schließen polyalkylenoxidmodifizierte Polydimethyisüoxan-Tenside, wie "SILWET"-Tenside von OSi Specialties, ein. Im allgemeinen bestehen diese Blockcopolymer-Tenside aus einem Siloxanmolekül- Grundgerüst mit organischen Polyalkylenoxidseitenketten. Eine Hauptklasse dieser Tenside ist ein lineares Polydimethylsiloxan, auf das mittels einer Hydrosilylierungsreaktion Polyether aufgepfropft wurden. Die allgemeine Struktur dieser Tenside ist nachstehend wiedergegeben:
Me&sub3;SiO(Me&sub2;SiO)x(Me(PE)SiO)ySiMe&sub3;
wobei:
PE für -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;(EO)m(PO)nZ steht;
Me für Methyl steht;
EO für Ethylenoxy steht;
PO für 1,2-Propylenoxy steht; und
Z entweder ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest sein kann.
Eine andere Klasse ist ein verzweigtes Polydimethylsiloxan, an dem kondensationschemisch Polyether angebracht wurden. Diese Tenside haben die allgemeine Struktur:
(Mesi)y-2[(OSiMe&sub2;)x/yO-PE]y
wobei:
PE für -(EO)m(PO)nR steht und
R ein Niederalkylrest ist.
Durch Variieren der Koeffizienten x, y, m und n wird ein breiter Bereich von Tensiden erhalten.
Geeignete SILWET-Tenside umfassen L77, L720, L7001, L7002, L7087, L7200, L7230, L7600, L7604, L7605, L7607 und L7657.
Andere geeignete wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel schließen Blockcopolymer-Tenside ein, die Propylenoxid- und Ethylenoxid-Blöcke umfassen. Die allgemeine Struktur im Handel erhältlicher Blockcopolymere dieses Typs ist nachstehend dargestellt:
RO-(CH&sub2;CH&sub2;OjX-(CH&sub2;C(CH&sub3;)HO)yH
wobei R für H oder einen Alkylrest steht.
Repräsentative Beispiele von Tensiden dieser Klasse umfassen Hypermer 8261 (PEO- PPO-Blockcopolymer), DOW P 15-200 (statistisches Copolymer von PEO und PPO) und UCON 75H-9000 (statistische Blöcke von PEO und PPO).
Andere geeignete wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel schließen nichtionische Tenside auf der Basis von Ethylenoxid ein. Die allgemeine Struktur im Handel erhältlicher Tenside dieses Typs ist nachstehend dargestellt:
R-(CH&sub2;CH&sub2;O)x-H
wobei:
R für H, OH oder einen Alkylrest steht, vorausgesetzt, daß x mindestens 40 und bevorzugt mindestens 70 ist, wenn R für H oder OH steht.
Repräsentative Beispiele wasserlöslicher EEAs dieser Klasse, in denen R für OH steht, schließen Polyethylenoxid ein. Geeignete Polyoxyethylenalkohole schließen auch von ZENECA erhältliche BRIJ-Tenside, früher von ICI Chemicals erhältlich, ein, wie BRIJ 35, BRIJ 68, BRIJ 97, BRIJ 99, BRIJ 700 und BRIJ 700s. Repräsentative Beispiele wasserlöslicher EEAs dieser Klasse, in denen R ein Alkylrest ist, schließen Polyoxyethylen- Sorbitan-Fettsäureester (z. B. Polyoxyethylen-Sorbitan-Monolaurat, Polyoxyethylen-Sorbitan- Monopalmitat und Polyoxyethylen-Sorbitan-Monostearat) ein, wie von Zeneca erhältliche TWEEN-Tenside. Geeignete TWEEN-Tenside schließen IWEEN 20 (Polyoxyethylen(20)- Sorbitan-Monolaurat), TWIEEN 40, TWEEN 60 und TWEEN 80 ein.
Geeignete wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittei haben ein Gewichtsmittel des Molekulargewichtes zwischen 100 und 50 000. Bevorzugte wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittei haben ein Gewichtsmittel des Molekulargewichtes zwischen 500 und 20 000 und stärker bevorzugte wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel haben ein Gewichtsmittel des Molekulargewichtes zwischen 5 000 und 20 000.
Die wäßrige Phase schließt vorzugsweise einen geeigneten Puffer ein. Wäßrige Zusammensetzungen können z. B. durch Zugabe verschiedener Mengen Indikator, Natriumbicarbonat und eines 50 : 50-Gemisches von Dinatriummonohydrogenphosphat und Mononatriumdihydrogerrphosphat hergestellt werden. Der Fachmann ist sich darüber klar, daß dieselben Zusammensetzungen auf andere Arten hergestellt werden können, ohne die so erhaltene Pufferzusammensetzung oder die so erhaltene Pufferleistung als Funktion des CO&sub2;- Partialdruckes zu beeinträchtigen. Es ist weiter klar, daß das Natriumion oder das Chioridion als Gegenionen für die Pufferspezies durch andere salzbildende Ionen ersetzt werden können, ohne den Umfang oder die Absichten dieser Erfindung zu verändern.
Zur Erfassung von Kohlendioxid ist in der wäßrigen Phase ein Puffer auf der Basis von Bicarbonationen bevorzugt. Solch ein Puffer kann so ausgewählt werden, daß er einen mit dem Ansprechbereich des Farbstoffes verträglichen Pufferbereich hat. Solch ein Bereich kann z. B. den physiologischen pH-Wertbereich von Blut nachahmen. Zur Herstellung eines solchen Bicarbonationenpuffers sind Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid oder andere geeignete Pufferverbindungen geeignet. Geeignete dispergierte wäßrige erste Phasen werden auf einen pH-Wertbereich zwischen etwa 5 und 14 gepuffert. Zur Messung von Kohlendioxid im Blut mit Hydroxypyrentrisulfonsäure ist ein pH-Wertbereich zwischen etwa 7 und 8 am stärksten erwünscht.
Die Konzentration des Natriumbicarbonates und des HPTS-Indikators sollte vozugsweise so ausgewählt werden, daß die Empfindlichkeit des Sensors über den Bereich von CO&sub2;- Partialdrücken, die im allgemeinen bei der Messung von Blutgasen angetroffen werden, optimiert ist. Diese optimierte Empfindlichkeit kann zusätzlich durch Erhöhung des pKä Wertes des Indikators bei einer höheren Natriumbicarbonatkonzentration erhalten werden.
Die Konzentration des Phosphatpuffers in der wäßrigen Phase beträgt im allgemeinen von etwa 1 millimolar bis etwa 50 millimolar, wobei eine etwa 10 millimolare Lösung typischerweise verwendet wird. Die Konzentration des Bicarbonatpuffers in der wäßrigen Phase beträgt im allgemeinen von etwa 5 millimolar bis etwa 200 millimolar, wobei eine formale Konzentration von etwa 20 millimolar verwendet wird.
Die wäßrige Phase enthält vorzugsweise auch ein geeignetes Feuchthaltemittel. Obwohl es nicht wesentlich zu der Stabilität der Emulsion beiträgt, kann die Zugabe eines Feuchthaltemittels zu der dispergierten wäßrigen Phase zu zusätzlichen Verbesserungen des gehärteten Emulsoids beitragen, die eine verbesserte Intensitätsstabüität in der trockenen, beschichteten Membran (web), eine verbesserte Rehydratationsgeschwindigkeit, verbesserte Autoklavenstabilität und verbesserte Widerstandsfähigkeit bei der Herstellung einschließen. In einer Ausführungsform macht das Feuchthaltemittel die Hauptkomponente der dispergierten Phase aus.
Bevorzugte Feuchthaltemittel können im Vergleich zu einem Sensor, der kein Feuchthaltemittel enthält, Sensoren ergeben, die eine kürzere Äquilibrierungszeit haben, wenn der Sensor von einer trockenen Umgebung in eine feuchte oder wäßrige Umgebung gebracht wird. Zusätzlich sind stärker bevorzugte Feuchthaltemittel bei Temperaturen bis zu 121ºC eine Stunde stabil.
Im allgemeinen ist das Feuchthaltemittel eine Substanz, die eine Affinität zu Wasser hat und auf den Wassergehalt eines Materials oder einer Zusammensetzung einen stabilisierenden Effekt ausübt. Geeignete Feuchthaltemittel können sich im Molekulargewicht, der chemischen Zusammensetzung, der Wärmebeständigkeit und der Reinheit unterscheiden. Beispiele bevorzugter Feuchthaltemittel umfassen Hydroxypropylstärke, Hydroxyethylstärke, Dextran, Polyvinylalkohol, Glycerin, Polyvinylpyrrolidon, Xanthangummi, Gummi arabicum, Methylzellulose, Tragant, Akaziengummi, Agar, Pektin, Natriumalginat, Alginatderivate, Proteine, Gelatinen, Guargummi, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid und Hydrogele.
Geeignete im Handel erhältliche Feuchthaltemittel umfassen: Starpol 530 (ein hydroxypropylsubstituiertes Polysaccharid mit MW ~500 000 bis 600 000), Starpol 560 (ein hydroxypropylsubstituiertes Polysaccharid mit Mw ~900 000 und ein Gemisch von 27 Teilen Amylose und 73 Teilen Amylopektin umfassend), Glycerin, Trehalose, Xanthangummi usw.
Geeignete Feuchthaltemittel schließen wasserlösliche Moleküle mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichtes von weniger als etwa 4 Millionen ein. Bevorzugte Feuchthaltemittel schließen wasserlösliche Moleküle mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichtes von weniger als 2 Millionen und stärker bevorzugt solche Moleküle mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichtes von weniger als 1 000 000 ein.
Die Menge des Feuchthaltemittels in der dispergierten Phase des Sensors wird vorzugsweise so ausgewählt, daß die erwünschten zusätzlichen Verbesserungen der Emulsion bereitgestellt werden. In einer Ausführungsform ist das Feuchthaltemittel in einer Menge zwischen etwa 0,5 und 99 Gew.-% der dispergierten Phase enthalten. Stärker bevorzugt ist das Feuchthaltemittel für Sensoren, die in einem nassen Medium, wie Blut, verwendet werden, in einer Menge zwischen 1 und 70 Gew.-% der dispergierten Phase enthalten, und am stärksten bevorzugt ist das Feuchthaltemittel in einer Menge zwischen 5 und 30 Gew.-% der dispergierten Phase enthalten. Vorzugsweise ist das Feuchthaltemittel für Sensoren, die in einem trockenen Medium, wie Luft, verwendet werden, in einer Menge von mindestens 1 Gew.-% der dispergierten Phase enthalten, stärker bevorzugt ist das Feuchthaltemittel in einer Menge von mindestens 30 Gew.-% der dispergierten Phase enthalten, am stärksten bevorzugt ist das Feuchthaltemittel in einer Menge von mindestens 50 Gew.-% der dispergierten Phase enthalten und optimalerweise ist das Feuchthaltemittel in einer Menge von mindestens 70 Gew.-% der dispergierten Phase enthalten.
Eine hydrophobe zweite Phase (z. B. eine polymere Phase) wird als Träger für die dispergierte wäßrige Phase ausgewählt, um die individuellen Mikrokompartimente der ersten Phase in ihrer dispergierten Form zu halten. Die zweite Phase sollte für das interessierende Gas durchlässig sein. Sie sollte auch durchscheinend oder durchsichtig für die Wellenlänge oder Wellenlängen des Lichtes sein, das für die Messung des interessierenden Gases verwendet wird. Da es notwendig ist, die wäßrige Phase von der Trägerflüssigkeit des interessierenden Gases getrennt zu halten, sollte weiter die zweite Phase im wesentlichen für flüssiges Wasser undurchlässig sein. Um den Indikator und/oder andere Inhaltsstoffe in der wäßrigen Phase zu isolieren, sollte die hydrophobe Phase auch für ionische Spezies undurchlässig sein.
Wegen ihrer hohen Durchlässigkeit für Gas und ihrer Undurchlässigkeit für ionisierten Wasserstoff sind Silikonpolymere für die Verwendung als die hydrophobe zweite Phase bevorzugt, welche die wäßrige Phase und das analysierte Medium trennt. Bei der Auswahl geeigneter Materialien zur Verwendung als die hydrophobe Phase oder bei der Behandlung der Materialien zur Entfernung oder Immobilisierung Jedweder partitionierender Spezies, die zu einer unerwünschten Drift beitragen könnten, sollte mit Sorgfalt vorgegangen werden.
Die polymere Phase kann im allgemeinen mit mehreren Polymerisationsreaktionen hergestellt werden. Zusätzlich zur herkömmlichen Polymerisation vom "Additionstyp" kann die polymere Phase unter Verwendung radikalischer Polymerisationsreaktionen (z. B. unter Verwendung von Silikonen mit ethylenisch ungesättigten Gruppen); Kondensationspolymerisationsreaktionen (z. B. unter Verwendung silanolterminierter Silikone, die mit Alkoxysilanen unter Verwendung von Katalysatoren wie Zinnderivaten vernetzt sind); oder photoinitiierten Polymerisationsreaktionen (z. B. unter Verwendung von auf Ultraviolett- oder sichtbares Licht ansprechenden Katalysatoren) hergestellt werden.
In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform wird die polymere Phase mit einer photoinitiierten Polymerisationsreaktion hergestellt, gegebenenfalls gefolgt von einer thermischen Polymerisationsreaktion. Dies kann entweder unter Verwendung von UV, nahem IR oder sichtbarem Licht durchgeführt werden. In einer Ausführungsform wird ein Radikalstarter verwendet, um ein acrylat- oder methacrylatfunktionelles Silikonpolymer zu vernetzen. In einer anderen Ausführungsform kann eine strahlungsaktivierte Hydrosilylierungsreaktion mit herkömmlichen Siloxanpolymeren und Vernetzungsmitteln (wie in den US-Patenten Nrn. 4,530,879, 4,510,094 und 4,916,169 beschrieben) verwendet werden.
Polydimethylsiloxan, das in Verbindung mit einem Vernetzungsmittel und einem Platinkatalysator, wie einem Karstedt-Katalysator verwendet wird, ist zur Verwendung bei der Herstellung eines Kohlendioxid-Gassensors besonders bevorzugt. In einer anderen Ausführungsform kann ein photoaktivierter Katalysator, wie die in den US-Patenten Nrn. 4,916,169 und 5,145,886 beschrieben, verwendet werden und im Vergleich zu typischen Silikonkatalysatorformulierungen eine Verringerung von Ausschuß und Abfall ergeben. Photoaktivierte Systeme sind auch wegen ihrer größeren Flexibilität bei der Herstellung bevorzugt. Herkömmliche Silikonsysteme erfordern eine sorgfältige Beachtung von Beschränkungen der Verarbeitungs- und der Abbindezeit. Um den Sensor vollständig innerhalb der Verarbeitungszeit des Silikonmaterials zu erzeugen, muß große Sorgfalt verwendet werden. Wird der Sensor nicht innerhalb der vorgesehenen Zeit fertiggestellt, ergibt dies ein Ausschußprodukt. Photoaktivierte Materialien sind angenehmer, weil der Aktivierungsschritt zurückgestellt werden kann, bis der Sensor ganz und vollständig erzeugt ist. Dies verhindert praktisch Abfall aufgrund eines zu frühen Abbindens.
Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete Photoinitiatoren sollten nicht unerwünscht zu einer Drift bei der Konditionierung mit CO&sub2; beitragen oder unerwünscht mit dem Durchgang entweder des Anregungslichtsignals oder des Emissionslichtsignals durch den Sensor wechselwirken.
Vorzugsweise werden etwa 1 g bis etwa 4 g der wäßrigen Lösung zu etwa 10 g der Polymervorstufe gegeben. Stärker bevorzugt werden etwa 2 bis 3 g der wäßrigen Phase pro 7 bis 10 g der Polymervorstufe verwendet. Das Vernetzungsmittel wird vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 20 Gew.-% der Polymervorstufe zugegeben, wobei etwa 5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Polymervorstufe, typischerweise verwendet werden.
Wie vorstehend erwähnt, umfaßt die hydrophobe Phase vorzugsweise ein wasserunlösliches emulsionsverstärkendes Mittel. Das wasserunlösliche emulsionsverstärkende Mittel umfaßt vorzugsweise eine Vielzahl dispergierter hydrophober Partikel. Solche Mittel dienen zum Stabilisieren der neugebildeten Emulsion oder Dispersion vor dem endgültigen Vernetzen oder Härten. Wenn diese Mittei zu der hydrophoben Phase gegeben werden, können sie auch dazu dienen, die strukturellen Eigenschaften der hydrophoben Phase nach dem Vernetzen zu verbessern. Das heißt, daß der Füllstoff dazu dienen kann, die mechanische Festigkeit oder die Integrität der gehärteten Matrix zu verbessern.
Ohne bezüglich des Mechanismus an eine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, glauben wir, daß die amphipathische Natur des wasserlöslichen Emulgators es dem Emulgator ermöglicht, sich an der Wasser/Öl-Grenzschicht zu orientieren und Wechselwirkungen mit dem wasserunlöslichen Emulgator einzugehen, der auch an dieser Grenzschicht orientiert ist, was zu einer verbesserten Aggregationsstabilität führt.
Geeignete hydrophobe Partikel schließen organische oder anorganische Partikel ein. Geeignete Partikel schließen hydrophile Partikel ein, die mit einem Mittel oder Mitteln behandelt wurden, um die Oberfläche hydrophob zu machen. Geeignete anorganische Partikel schließen Aluminiumoxid, Zirkoniumoxid, Titanoxid und Siliziumdioxid ein. Bevorzugte anorganische Partikel sind behandelt und schließen staubförmige, gefällte oder fein verteilte Siliziumdioxide ein.
Stärker bevorzugte anorganische Partikel schließen die kolloidalen Siliziumdioxide ein, die unter den Handelsnamen CAB-O-SIL (erhältlich von Cabot) und AEROSIL (erhältlich von Degussa) bekannt sind.
Geeignete anorganische Füllstoffe schließen oberflächenbehandelte kolloidale Siliziumdioxidfüllstoffe wie CAB-O-SIL TS-530 und TS-720; und Degussa R812; R812S und R202 ein. "CAE-O-SIL TS-530" ist ein hochreiner behandelter Siliziumdioxidstaub, der mit Hexamethyldisilazan (HMDZ) behandelt wurde. Die Behandlung ersetzt viele der Hydroxylgruppen auf dem Siliziumdioxidstaub durch Trimethylsilylgruppen. Dadurch wird das Siliziumdioxid hydrophob gemacht. Die Oberfläche des TS-530-Materials ist etwa 200 m²/g ± 40 m²/g (unter Verwendung des BET-Verfahrens).
Das hydrophobe Füllstoffpartikel hat vorzugsweise eine wie hierin beschriebene und gemessene relative Hydrophobizität von mindestens 2, stärker bevorzugt mindestens 4 und am stärksten bevorzugt mindestens 5.
Das hydrophobe Füllstoffpartikel ist vorzugsweise ein fein zerteilter, im wesentlichen in Wasser unlöslicher Feststoff mit einem Volumenmittel des mittleren Durchmessers von weniger als 5 um, dessen Oberfläche mit einer organischen Verbindung behandelt sein kann. Geeignete Füllstoffpartikel weisen eine geringe Affinität zu Wasser auf, was sich an einem fest/flüssig-Kontaktwinkel (gemessen durch die wäßrige Phase) von mehr als 90 Grad zeigt. Stärker bevorzugte hydrophobe Partikel haben einen fest/flüssig-Kontaktwinkel (gemessen durch die wäßrige Phase) von mehr als 110 Grad und am stärksten bevorzugte hydrophobe Partikel haben einen fest/flüssig-Kontaktwinkel von mehr als 130 Grad.
Der Krümmungsradius des hydrophoben Partikels ist vorzugsweise kleiner als der Krümmungsradius des Emulsionströpfchens. Stärker bevorzugte hydrophobe Partikel haben ein Volumenmittel des mittleren Durchmessers von weniger als 5 um und am stärksten bevorzugte hydrophobe Partikel haben ein Volumenmittel des mittleren Durchmessers von weniger als 1 um.
In einer Ausführungsform sind die hydrophoben Partikel chemisch an die hydrophobe zweite Phase gebunden. Dies kann z. B. durch Binden der Silikonketten an das Siliziumdioxid in Gegenwart eines Ammoniakkatalysators unter Erhitzen im Vakuum bewerkstelligt werden. In einer anderen Ausführungsform kann Hexamethyldisilazan verwendet werden.
Der Füllstoff wird vorzugsweise so ausgewählt, daß keine unerwünschten partitionierenden Spezies unabsichtlich in die Sensorzusammensetzung eingebracht werden. Z. B. wurde für Tullanox 500 Siliziumdioxidstaub gefunden, daß er einen signifikanten Gehalt einer basischen Spezies (eingebracht mit einer hydrophoben Oberflächenbehandlung) enthält. Die restliche Base (vermutlich Ammoniak) verläßt wahrscheinlich den Sensor während der Lagerung oder während der Verarbeitung des Sensors. Trotzdem kann man vorzugsweise als Extra-Vorsichtsmaßnahme einen Füllstoff verwenden, der unter Vakuum erhitzt wurde (z. B. 12 Stunden bei 150ºC und 2 mm Hg), oder einen von Ammoniak befreiten Füllstoff, wie CAB-O-SIL TS-530. Siliziumdioxid-Füllstoffe, die mit Verfahren hydrophob behandelt wurden, welche keine Anwesenheit basischer Verunreinigungen (wie CAB-O-SIL TS 610 oder CAB-O-SIL TS 720) ergeben, sind auch bevorzugt.
Die hydrophoben Partikel sind vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 0,1 und 20 Gew.-% in der Erfassungszusammensetzung enthalten. Stärker bevorzugt sind die hydrophoben Partikel in einer Konzentration zwischen 1 und 10 Gew.-% in der Erfassungszusammensetzung und am stärksten bevorzugt zwischen 3 und 6 Gew.-% in der Erfassungszusammensetzung enthalten.
Von bestimmten Materialien, die in herkömmlichen CO&sub2;-Sensoren verwendet werden, z. B. in der wäßrigen ersten Phase, in der hydrophoben zweiten Phase oder in anderen Teilen des Sensors, wird angenommen, daß sie unerwünscht zu einer Drift bei der CO&sub2;- Konditionierung und/oder einer Salzdrift beitragen. Diese Materialien können selbst zu der Drift beitragen oder "Verunreinigungen" oder Rückstände von Spezies (hierin nachstehend kollektiv als "partitionierende Spezies" bezeichnet) enthalten, die zu dem Driftproblem beitragen. Die Menge solcher Materialien oder Verunreinigungen, die erforderlich ist, um eine Drift zu verursachen, ist extrem klein. Wegen der großen Zahl von Inhaltsstoffen und Materialien, die zu einem typischen CO&sub2;-Sensor gehören, sind titrierbare partitionierende Spezies ubquitär, solange nicht außerordentliche Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um sie zu eliminieren oder zu kontrollieren. Jeder einzelne Teil des Sensors muß auf seinen potentiellen Beitrag an titrierbaren partitionierenden Spezies untersucht werden. Dies umfaßt die wäßrige Phase (einschließlich z. B. der darin verwendeten Tenside), die hydrophobe Phase (einschließlich z. B. des darin verwendeten Silikonpolymers und/oder Vernetzungsmittels und der Füllstoffe), jedwede optionalen Filme oder Überzüge (z. B. Substratfilme oder -membranen, die bei der Beschichtung der Sensorelemente verwendet werden, optische Sperrfilme usw.) und jedwede optionalen Klebstoffe und/oder Haftvermittler, die zur Befestigung des Sensors an einer optischen Faser, einer Kassette oder einem Substratfilm verwendet werden. Die partitionierenden Spezies können auch als Folge eines nachfolgenden Verfahrens (z. B. Erhitzen oder Autoklavieren) oder des Aussetzens einer Umgebung von einer oder mehreren der Sensorkomponenten freigesetzt oder abgegeben werden. Z. B. enthalten einige Materialien, die in herkömmlichen Sensoren enthalten sind, Spezies, von denen angenommen wird, daß sie nur dann zu partitionierenden Spezies werden, wenn der Sensor dampfsterilisiert oder erhitzt wird. Mit diesem Verständnis der Ursachen der CO&sub2;- Konditionierungs- und Salzdrift werden mehrere Verfahren vorgeschlagen, Sensoren bereitzustellen, die im wesentlichen driftfrei sind. Durch sorgfältige Auswahl und/oder Reinigung der Komponenten werden im wesentlichen driftfreie Sensorelemente bereitgestellt, die durch Dampfsterilisation nicht nachteilig beeinflußt werden. Eine vollständigere Diskussion der Ursachen der COrKonditionierungs- und Salzdrift ist in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Nr. 08/375,304 zu finden.
Andere für den erfindungsgemäßen Gassensor besonders interessierende Gase schließen Ammoniak, SO&sub2; und NO&sub2; ein. Zur Erfassung von Ammoniak wird ein pH-sensitiver Farbstoff in der wäßrigen Phase solubilisiert. Gasaustausch durch die polymere Phase und in die wäßrige Phase solubilisiert das Ammoniakgas in der wäßrigen Phase, das mit den Pufferionen wechselwirkt. Der ausgewählte Farbstoff ist einer, der auf die Konzentrationen der ionischen Spezies des Ammoniaks in der wäßrigen Phase anspricht, d. h. ein Farbstoff, der auf Säuren und Basen anspricht. Für die Erfassung von Ammoniak ist ein Puffer auf der Basis von Ammoniumchloridionen in der wäßrigen Phase bevorzugt. Ein solcher Puffer kann so ausgewählt werden, daß er einen mit dem Ansprechbereich des Farbstoffes verträglichen Pufferbereich hat. Zur Verwendung bei der Messung der Ammoniumkonzentration geeignete Indikatoren schließen Acridinorange, 1-Hydroxypyren-3,6,8-trisulfonat und 1-Naphthol-4- sulfonat ein.
In einer Ausführungsform ist diese Erfindung auf einen Gassensor gerichtet, der mit einem faseroptischen Kabel, d. h. einer einzelnen optischen Faser oder einem Bündel davon, verwendet werden kann. Bevorzugte Sensoren haben eine Ansprechzeit von weniger als 5 Minuten, stärker bevorzugt weniger als 2 Minuten und am stärksten bevorzugt weniger als 1 Minute. Das faseroptische Kabel ist mit geeigneten optischen und elektronischen Geräten verbunden, um ein optisches Signal von dem Gassensor aufzunehmen. Mit den erfindungsgemäßen Gassensoren kann eine Vielzahl von Verfahren zur Übertragung und Aufnahme geeigneter optischer Signale verwendet werden. Die Optik und Elektronik für die Gaserfassung wird nicht im einzelnen dargestellt, sondern es wird auf die Offenbarungen der US-Patente Nrn. RE 31,879; 4,457,900; und 4,824,789 verwiesen. Natürlich können andere Mittel zur Übertragung von Licht zu und von dem Sensor verwendet werden. Zum Beispiel kann eine Lichtquelle, wie eine LED, neben oder gegenüber dem Sensor positioniert werden.
In einer anderen Ausführungsform ist diese Erfindung auf einen Gassensor gerichtet, der eine Sensor-"Kassette" umfaßt, durch die ein Medium wie Blut fließen kann. Die Kassette kann mit einem faseroptischen Kabel verwendet werden, das, wie vorstehend diskutiert, mit geeigneten optischen und elektronischen Geräten verbunden ist, um ein optisches Signal von dem Gassensor aufzunehmen. Die US-Patente Nrn. 4,640,820 und 4,786,474 (Cooper) beschreiben eine geeignete Kassette. Natürlich können andere Mittel zur Übertragung von Licht zu und von der Kassette verwendet werden. Z. B. kann eine Lichtquelle, wie eine LED, neben oder gegenüber dem Sensor oder der Kassette positioniert werden.
In Fig. 1 ist ein Tropfen 10 der Emulsion oder Suspension der wäßrigen Phase in der Polymervorstufe zu sehen. Es ist offensichtlich, daß die Mikrokompartimente 12 gleichförmig in dem Tropfen 10 der Emulsion dispergiert sind.
Zur Erzeugung eines sehr einfachen erfindungsgemäßen Gassensors 14 wird in Fig. 2a ein Tropfen des vorstehenden Gemisches auf das distale Ende 15 einer optischen Faser 16 aufgebracht. Das Gemisch des Vernetzungsmittels und der Polymervorstufe, das die wäßrige Phase als Emulsion enthält, härtet zu einem Emulsoid 18 der Mikrokompartimente 20 der wäßrigen Phase in dem polymeren Material oder Trägerkörper 22. Wenn gewünscht, kann das Emulsoid 18 an dem Ende der Faser 16 unter Verwendung einer geeigneten optionalen Manschette 24 zurückgehalten werden. Die Manschette 24 kann aus einem geeigneten Material, wie Teflon oder dergleichen, hergestellt werden. Um durch andere Faktoren als die Änderungen des Partialdruckes des erfaßten Gases verursachte Änderungen der Lichtintensität zu vermeiden, kann weiter eine Deckschicht 26 als Schicht über den nach außen gewandten Stellen des Emulsoids 18 aufgebracht werden. Zur Verwendung mit einem Fluoreszenzfarbstoff wird die Deckschicht 26 so ausgewählt, daß sie für die Anregungslichtwellenlänge λ und für die Emissionslichtwellenlänge λ, undurchlässig ist, die beide durch dieselbe einzelne optische Faser 16 übertragen werden. Ein geeignetes Material für die Deckschicht 26 ist mit Ruß imprägniertes, vinyl-endverkapptes Poly(dimethyl)siloxan.
Wie in Fig. 2a ersichtlich, wird die Größe des Gassensors 14 nur von der Größe der optischen Faser bestimmt. Der so erzeugte Gassensor 14 ist genügend klein, um zu einer direkten Echtzeitmessung des Partialdruckes eines Blutgases wie Kohlendioxid direkt in das kardiovaskuläre System eines Patienten eingebracht werden zu können. Wenn die faseroptische Faser 16 von Fig. 2a typischerweise einen Durchmesser von etwa 125 um hat, ist es offensichtlich, daß das Emulsoid 18 in jeder seiner orthogonal orientierten Dimensionen Breite, Höhe und Tiefe eine etwa gleiche oder eine geringere Größe aufweist. Andere Konstruktionen von Gassensoren sind auch unter Verwendung des erfindungsgemäßen Emulsoids möglich. Es ist natürlich klar, daß durch Verwendung eines faseroptischen Kabels mit geringerem Durchmesser kleinere Sensoren hergestellt werden könnten.
Durch Verwendung der vorstehend beschriebenen Gassensorkonstruktion in Verbindung mit HPTS als pH-sensitivem Farbstoff wird die Bestimmung des Kohlendioxid-Partialdruckes in einem Zeitraum von etwa einer Minute durchgeführt. Dieser Gassensor kann vorzugsweise zum Sterilisieren autoklaviert werden, ohne seine Leistung zu schmälern oder zu verringern, und er ist während seiner Verwendung im wesentlichen temperaturstabil.
Fig. 2b zeigt einen erfindungsgemäßen Sensor 110. Der Sensor 110 ist angepaßt, die Konzentration oder den Partialdruck von Kohlendioxid in Blut zu messen. Eine optische Faser 112 ist mit einer geeigneten Lichtübertragungsapparatur 114 verbunden, die in der Lage ist, Licht bei 410 und 460 nm zu übertragen. Die Lichtübertragungsapparatur 114 erzeugt das Anregungslicht bei diesen Wellenlängen. Die optische Faser 112 ist auch mit einer Lichtempfängerapparatur 116 verbunden, die ihrerseits mit einem herkömmlichen elektronischen Prozessor 117 verbunden ist. Auf der optischen Oberfläche 118 der optischen Faser 112 befindet sich eine Matrix 120, die ein für Kohlendioxid durchlässiges Material ist, wie ein vernetztes additionsgehärtetes Siloxanpolymer. In der Matrix 120 befindet sich eine Vielzahl von Mikrokompartimenten 121, die eine wäßrige Phase einschließlich HPTS-Indikatorfarbstoff umfassen. Die für Kohlendioxid sehr durchlässige Matrix 120 haftet an der optischen Oberfläche 118 und etwas abwärts entlang der Seite 122 des Endes der Faser 112. Eine undurchsichtige Deckschicht 124, die in einem additionsgehärteten Polysiloxan dispergiertes Eisenoxidpigment enthält, kann dann über der gesamten Matrix 120 und weiter abwärts entlang der Seite 122 der Faser 112 angebracht werden.
Im Gebrauch funktioniert der Sensor 110 wie folgt. Die Spitze der optischen Faser 112 einschließlich der Matrix 120 und der Deckschicht 124 wird dem Blut ausgesetzt oder darin eingetaucht, dessen Kohlendioxidkonzentration bestimmt werden soll. Die Lichtübertragungsapparatur 114 überträgt Licht bei 410 nm in die optische Faser 112. Das Anregungslicht bei 410 nm bringt die Matrix 120 zum Fluoreszieren bei 510 nm. In diesem Fall wird das 410 nm- Licht vorwiegend von der sauren Form des HPTS absorbiert. Es folgt eine Deprotonierung im angeregten Zustand, die eine 510 nm-Emission der basischen Form des Farbstoffes verursacht. Diese Emission ist proportional zu der anfänglich in der sauren Form vorliegenden Menge an HPTS. Wenn die Kohlendioxidkonzentration im Blut zunimmt, fällt der pH-Wert der wäßrigen Phase und die Intensität der mit der 410 nm-Anregung verbundenen 510 nm- Emission nimmt zu. Die Lichtübertragungsapparatur 114 überträgt dann Licht bei 460 nm in die optische Faser. Das Anregungslicht bei 460 nm regt ebenfalls die Matrix 120 zum Fluoreszieren bei 510 nm an. In diesem Fall wird das 460 nm-Licht von der basischen Form des HPTS absorbiert, die direkt bei 510 nm emittiert. Diese Emission ist proportional zu der anfänglich in der basischen Form vorliegenden Menge an Farbstoff. Wenn die Kohlendioxidkonzentration im Blut zunimmt, nimmt die Intensität der mit der 460 nm- Anregung verbundenen 510 nm-Emission ab. Die emittierten Fluoreszenzsignale werden von der Matrix 120 durch die optische Faser 112 zu der Lichtempfängerapparatur 116 übertragen. Der Prozessor 117 verwendet die von der Lichtempfängerapparatur 116 über das emittierte Signal erhaltene Information, um einen Wert der Kohlendioxidkonzentration in dem Blut zu bestimmen. Die Aufnahme und Analyse dieses Fluoreszenzlichtes durch die Lichtempfängerapparatur 116 und den Prozessor 117 kann in einer Art ähnlich der in den US- Patenten Nrn. RE 31,897 und 4,557,900 beschriebenen durchgeführt werden. Der Prozessor 117 verwendet die von der Lichtempfängerapparatur 116 über die bei 510 nm emittierten Fluoreszenzsignale erhaltene Information zur Berechnung eines Verhältnisses des mit der 460 nm-Anregung verbundenen emittierten Fluoreszenzsignals zu dem mit der 410 nm-Anregung verbundenen Fluoreszenzsignal. Unter Verwendung dieses Verhältnisses zusammen mit der vorstehend beschriebenen Kohlendioxidkonzentration kann der Prozessor 117 eine korrigierte Konzentration von Kohlendioxid in dem zu untersuchenden Blut bestimmen. Diese korrigierte Kohlendioxidkonzentration wird sogar dann als richtig gefunden, wenn die optische Faser 112 an einem oder mehreren Punkten ihrer Länge gebogen ist und/oder wenn andere Schwierigkeiten der Lichtübertragung vorliegen.
Das vorstehend angegebene Verfahren kann periodisch oder sogar im wesentlichen kontinuierlich durchgeführt werden, um im wesentlichen kontinuierliche Ergebnisse der Kohlendioxidkonzentration zu ergeben. Natürlich kann die Übertragung der Anregung bei 460 nm vor der Übertragung der Anregung bei 410 nm stattfinden. Auch kann bei entsprechender Auswahl der optischen Indikatoren, z. B. Floureszenzfarbstoffe, die Konzentration anderer interessierender Komponenten bestimmt werden. Zusätzlich können andere Medien als Blut analysiert werden.
Die optische Faser 112 kann die Form einer Sonde oder eines Katheters haben, die/der in ein Blutgefäß eines Patienten eingeschoben werden kann, um eine kontinuierliche In Vivo- Online-Überwachung der Sauerstoffkonzentration in dem Blut zu ermöglichen. In einer anderen Ausführungsform kann der vorliegende Sensor in einem Durchflußgehäuse angebracht werden, wie z. B. im US-Patent Nr. 4,557,900 gezeigt, um eine Überwachung der Kohlendioxidkonzentration in dem Blut außerhalb des Körpers zu ermöglichen.
Fig. 2c zeigt einen Sensor 210 gemäß der vorliegenden Erfindung. Der Sensor 210 ist angepaßt, um die Konzentration oder den Partialdruck von Kohlendioxid in Blut zu bestimmen. Eine optische Faser 212 ist mit einer geeigneten Lichtübertragungsapparatur 214 verbunden, die Licht bei 543 nm übertragen kann. Die Lichtübertragungsapparatur 214 erzeugt das Anregungslicht bei dieser Wellenlänge. Die optische Faser 212 ist auch mit einer Lichtempfängerapparatur 216 verbunden, die wiederum mit einem herkömmlichen elektronischen Prozessor 217 verbunden ist. Auf der optischen Oberfläche 218 der optischen Faser 212 befindet sich eine Matrix 220, die ein für Kohlendioxid durchlässiges Material ist, wie ein vernetztes additionsgehärtetes Siloxanpolymer. In der Matrix 220 befindet sich eine Vielzahl von Mikrokompartimenten 221, die eine wäßrige Phase einschließlich eines Farbstoffes (z. B. SNARF-6) umfassen. Die für Kohlendioxid sehr durchlässige Matrix 220 haftet an der optischen Oberfläche 218 und etwas abwärts entlang der Seite 222 des Endes der Faser 212. Eine undurchsichtige Deckschicht 224, die in einem additionsgehärteten Polysiloxan dispergiertes Eisenoxidpigment enthält, kann dann über der gesamten Matrix 220 und weiter abwärts entlang der Seite 222 der Faser 212 angebracht werden.
Im Gebrauch funktioniert der Sensor in 210 wie folgt. Die Spitze der optischen Faser 212 einschließlich der Matrix 220 und der Deckschicht 224 wird dem Blut ausgesetzt oder darin eingetaucht, dessen Kohlendioxidkonzentration bestimmt werden soll. Die Lichtübertragungsapparatur 214 überträgt Licht bei 543 nm in die optische Faser 212. Das Anregungslicht bei 543 nm bringt die Matrix 220 zum Fluoreszieren bei zwei getrennten Wellenlängen. Die Emission bei der kürzeren Wellenlänge ist mit der sauren Form des Indikators verbunden. Die Emission bei der längeren Wellenlänge ist mit der basischen Form des Indikators verbunden. Wenn die Kohlendioxidkonzentration im Blut zunimmt, fällt der pH-Wert des wäßrigen Kompartiments und die Intensität der kurzwelligen Emission nimmt zu, während die Intensität der langwelligen Emission abnimmt. Die kurzwellige Emission wird typischerweise bei 580 nm und die längerwellige Emission bei 630 nm gemessen. Sowohl die Emission bei 580 nm als auch die bei 630 nm hängt von der Konzentration des Kohlendioxides in dem Blut ab. Die emittierten Fluoreszenzsignale werden von der Matrix 220 durch die optische Faser 212 zu der Lichtempfängerapparatur 216 übertragen. Der Prozessor 217 verwendet die von der Lichtempfängerapparatur 216 über das kürzerwellig emittierte Signal erhaltene Information, um einen Wert der Kohlendioxidkonzentration in dem Blut zu bestimmen. Die Aufnahme und Analyse dieses Fluoreszenzlichtes durch die Lichtempfängerapparatur 216 und den Prozessor 217 kann in einer Art ähnlich der in den US- Patenten Nrn. RE 31,897 und 4,557,900 beschriebenen durchgeführt werden. Der Prozessor 217 verwendet die von der Lichtempfängerapparatur 216 über das bei 580 nm emittierte Fluoreszenzsignal erhaltene Information zur Berechnung eines Verhältnisses des bei 580 nm emittierten Fluoreszenzsignals zu dem Fluoreszenzsignal bei 630 nm. Unter Verwendung dieses Verhältnisses zusammen mit der vorstehend beschriebenen Kohlendioxidkonzentration kann der Prozessor 217 eine korrigierte Konzentration von Kohlendioxid in dem zu untersuchenden Blut bestimmen. Diese korrigierte Kohlendioxidkonzentration wird sogar dann als richtig gefunden, wenn die optische Faser 212 an einem oder mehreren Punkten ihrer Länge gebogen ist und/oder wenn andere Schwierigkeiten der Lichtübertragung vorliegen.
Das vorstehend angegebene Verfahren kann periodisch oder sogar im wesentlichen kontinuierlich durchgeführt werden, um im wesentlichen kontinuierliche Ergebnisse der Kohlendioxidkonzentration zu ergeben. Natürlich kann die Messung der Emission bei 580 nm vor der Messung der Emission bei 630 nm stattfinden. Auch kann bei entsprechender Auswahl der optischen Indikatoren, z. B. Floureszenzfarbstoffe, die Konzentration anderer interessierender Komponenten bestimmt werden. Zusätzlich können andere Medien als Blut analysiert werden.
Die optische Faser 212 kann die Form einer Sonde oder eines Katheters haben, die/der in ein Blutgefäß eines Patienten eingeschoben werden kann, um eine kontinuierliche In Vivo- Online-Überwachung der Sauerstoffkonzentration in dem Blut zu ermöglichen. In einer anderen Ausführungsform kann der vorliegende Sensor in einem Durchflußgehäuse angebracht werden, wie z. B. in den US-Patenten Nrn. 4,557,900, 4,640,820 und 4,786,474 gezeigt, um eine Überwachung der Kohlendioxidkonzentration in dem Blut außerhalb des Körpers zu ermöglichen.
Eine andere Ausführungsform, die mit Bezug zu Fig. 2d beschrieben wird, umfaßt eine Sensorapparatur, die von intensitätsmodulierten (Sinusschwingung) Signalen im MHz-Bereich Gebrauch macht. In dieser Ausführungsform ist der Sensor 310 angepaßt, die Konzentration oder den Partialdruck von Kohlendioxid in Blut zu bestimmen. Eine optische Faser 312 wird mit einer geeigneten Lichtübertragungsapparatur 314 verbunden, die intensitätsmoduliertes (Sinusschwingung) Licht im MHz-Bereich übertragen kann. Die Lichtübertragungsapparatur 314 erzeugt das modulierte Anregungslicht bei dieser Frequenz. Die optische Faser 312 ist auch mit einer Lichtempfängerapparatur 316 verbunden, die ihrerseits mit einem herkömmlichen elektronischen Prozessor 317 verbunden ist. Die Lichtübertragungsapparatur 314 umfaßt einen Frequenzgenerator (eine oder mehrere Frequenzen gleichzeitig), der mit einer elektrisch kontrollierten, Licht emittierenden Struktur verbunden ist, wie einer Leuchtdiode, einer frequenzverdoppelten Leuchtdiode oder einer Kombination von Elementen, wie einem kontinuierlichen Laser oder einer Glühlichtquelle, die mit einem akustooptischen Modulator oder einem elektrooptischen Modulator gekoppelt ist, und dergleichen. Die Lichtempfängerapparatur 316 schließt einen hochempfindlichen Lichtdetektor mit kurzer Ansprechzeit ein. Geeignete Detektoren schließen Fotovervielfacher ein, wie die unter der Handelsbezeichnung R928 von Hamamatsu Photonics K. K., Hamamatsu, Japan, verkauften, und Avalanche- Fotodioden und Mikrokanalplatten, die ebenfalls von demselben Hersteller erhältlich sind. Unter Verwendung auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren kann die Heterodyndetektion durch Modulieren der Detektorempfindlichkeit bei einer Frequenz gleich der fundamentalen Modulationsfrequenz FF im MHz-Bereich plus oder minus einer Heterodyn-Modulationsfrequenz Fh im Hz- oder kHz-Bereich implementiert werden. Der Prozessor 317 kann z. B. einen Analog-Digital-Konverter einschließen, der über ein Direct-Memory-Access-Gerät mit einem Computer verbunden ist, oder einen analogen Phasenkomparatorkreis, der dem Fachmann bekannt ist, und dergleichen. Das von SLM-Aminco hergestellte SLM 48000 MHF Fouriertransform-Spektrofluorometer stellt in Verbindung mit einem HeNe-Laser die Erzeugung von frequenzmoduliertem Licht, eine Lichtempfängerapparatur und Prozessorfähigkeiten zur Duchführung der hierin beschriebenen Verfahren zur Messung von Phasenverschiebungen, Demodulationsfaktoren oder beidem bei entweder einer einzelnen Modulationsfrequenz oder gleichzeitig bei mehreren Modulationsfrequenzen bereit. Software zur Anwendung einer bekannten digitalen schnellen Fouriertransformation auf die Daten und zur Interpretation von Phasen- und Demodulationsdaten bei mehreren Modulationsfrequenzen in Form einer Verteilung der Lebensdauer von Emissionen und relativen Beiträgen ist im Handel erhältlich.
Auf der optischen Oberfläche 318 der optischen Faser 312 befindet sich eine Matrix 320, die ein für Kohlendioxid durchlässiges Material ist, wie ein vernetztes, additionsgehärtetes Siloxanpolymer, das dem zuvor beschriebenen Polymer ähnlich ist und eine Vielzahl von Mikrokompartimenten 321 enthält, welche eine wäßrige Phase umfassen, die z. B. den Farbstoff SNARF-6 (oder einen beliebigen anderen, aufgrund seiner Haltbarkeit geeigneten pH-Indikator) enthält. Die für Sauerstoff sehr durchlässige Matrix 320 haftet an der optischen Oberfläche 318 und etwas abwärts entlang der Seite 322 des Endes der Faser 312. Eine undurchsichtige Deckschicht 324, die in einem additionsgehärteten Polysiloxan dispergiertes Eisenoxidpigment enthält, kann dann über der gesamten Matrix 320 und weiter abwärts entlang der Seite 322 der Faser 312 angebracht werden.
Im Gebrauch funktioniert der Sensor 310 wie folgt. Die Spitze der optischen Faser 312 einschließlich der Matrix 320 und der Deckschicht 324 wird dem Blut ausgesetzt oder darin eingetaucht, dessen Kohlendioxidkonzentration bestimmt werden soll. Die Lichtübertragungsapparatur 314 überträgt Licht bei 50 MHz und 543 nm in die optische Faser 312. Dieses Anregungslicht bringt die Matrix 320 zum Fluoreszieren bei 610 nm, einem isosbestischen Punkt der Emission der sauren und basischen Form von SNARF-6. Die Fluoreszenzemission ist mit einer Sinusschwingung moduliert. Die Lebensdauer der Emission der sauren Form des Farbstoffes ist länger als die Lebensdauer der Emission der basischen Form des Farbstoffes.
Wenn die Kohlendioxidkonzentration im Blut zunimmt, fällt der pH-Wert des wäßrigen Kompartiments und die Phasenverschiebung nimmt zu, während der Demodulationsfaktor abnimmt.
Das emittierte Fluoreszenzsignal wird von der Matrix 320 durch die optische Faser 312 zu der Lichtempfängerapparatur 316 übertragen. Der Prozessor 317 verwendet die von der Lichtempfängerapparatur 316 über das emittierte Signal erhaltene Information, um das Ausmaß der Phasenverschiebung und/oder den Demodulationsfaktor dieses emittierten Signals zu bestimmen. Das Ausmaß dieser Phasenverschiebung und/oder dieses Demodulationsfaktors hängt von der Kohlendioxidkonzentration in dem Blut ab. So können durch Bestimmung des Ausmaßes dieser Phasenverschiebung und/oder dieses Demodulationsfaktors Werte der Kohlendioxidkonzentration in dem Blut erhalten werden. Übertragung, Empfang und Analyse dieses modulierten Signals durch die Lichtübertragungsapparatur 314, die Lichtempfängerapparatur 31b und den Prozessor 317 kann unter Verwendung einer ähnlichen Ausrüstung und auf ähnlicher Art wie im US Patent Nr. 4,840,485 beschrieben durchgeführt werden.
Das vorstehend angegebene Verfahren kann periodisch oder sogar im wesentlichen kontinuierlich durchgeführt werden, um im wesentlichen kontinuierliche Ergebnisse der Kohlendioxidkonzentration zu ergeben. Natürlich kann bei entsprechender Auswahl der optischen Indikatoren, z. B. Floureszenzfarbstoffe, die Konzentration anderer interessierender Komponenten bestimmt werden. Zusätzlich können andere Medien als Blut analysiert werden.
Die optische Faser 312 kann die Form einer Sonde oder eines Katheters haben, die/der in ein Blutgefäß eines Patienten eingeschoben werden kann, um eine kontinuierliche In Vivo- Online-Überwachung zu ermöglichen. In einer anderen Ausführungsform kann der vorliegende Sensor in einem Durchflußgehäuse angebracht werden, wie z. B. in dem vorstehend genannten Heitzmann-Patent gezeigt, um eine Überwachung außerhalb des Körpers zu ermöglichen. Zusätzlich kann die Lichtübertragungsapparatur 314 und/oder die Lichtempfängerapparatur 316 in dem Durchflußgehäuse ohne eine dazwischengeschaltete optische Faser angebracht werden.
In Fig. 3 ist eine schematische Darstellung eines alternativen erfindungsgemäßen CO&sub2;- Sensors zu sehen. In dieser Ausführungsform umfaßt der Gassensor 30 eine "Kassette" oder einen Sensorhalter 32 mit einer Vertiefung 34. Die Vertiefung 34 ist an einem Ende offen und schließt eine Wand 36 am unteren Ende und eine Seitenwand 38 ein. Ein Tropfen der Emulsion 10 wird in die Vertiefung 34 gegeben und zu einem Emulsoid 40 gehärtet. Eine undurchsichtige Schicht 42 kann als Schicht über den nach außen gewandten Stellen des Emulsoids 40 hinzugefügt werden. Im Betrieb wird ein Medium wie Blut in Kontakt mit der nach außen gewandten Stelle des Emulsoids 40 (oder in einer anderen Ausführungsform in Kontakt mit der undurchsichtigen Schicht 42) gebracht. Ein Anregungssignal wird durch eine optische Faser 44 übertragen, was ein Emissionssignal der Indikatorkomponente bewirkt. In einer anderen Ausführungsform kann man anstelle der Verwendung einer optischen Faser 44 zur Übertragung der Anregungs- und Emissionssignale entweder eine LED und/oder einen Fotodetektor direkt in die Kassette einbauen oder eine LED und/oder einen Fotodetektor in Kontakt mit der Kassette bringen (nicht gezeigt).
Die Fig. 4 und 5 veranschaulichen die Verwendung eines Sensorelementes, das wie im US-Patent Nr. 5,508,509 beschrieben hergestellt werden kann.
Wie in Fig. 4 gezeigt, wird dieses individuelle Sensorelement 50 in die Vertiefung 54 eingebracht, die einen durchsichtigen Klebstoff 57 auf Silikonbasis enthält. Die Vertiefung 54 ist an einem Ende offen und schließt eine Seitenwand 55 in Form eines senkrechten Kreiszylinders und eine kreisförmige Wand 58 am unteren Ende ein. Die Größe der Vertiefung 54 ist so, daß das individuelle Sensorelement 50 und die Schicht 57 des Klebstoffes auf Silikonbasis die Vertiefung vollständig ausfüllen. Das individuelle Sensorelement 50 wird so in der Vertiefung 54 angebracht, daß die durchsichtige Membranschicht 64 in Richtung der Wand 58 am unteren Ende der Vertiefung 54 zeigt. Die undurchsichtige Schicht 62 schließt eine nach außen gewandte Oberfläche 63 ein, die gegenüber der inneren Oberfläche 70 des Sensorhalters 56 erhöht ist. Die undurchsichtige Schicht 62 schirmt im wesentlichen die Schicht 66 der Erfassungszusammensetzung vom direkten Kontakt mit dem zu überwachenden Medium, z. B. Blut, ab. Die nach außen gewandte Oberfläche der undurchsichtigen Schicht kann in Abhängigkeit von der spezifischen vorliegenden Erfassungsanwendung in die innere Oberfläche des Sensorhalters eingelassen oder mit ihr auf gleiche Höhe gebracht werden.
Unter Bezugnahme auf Fig. 5 wird der aus einem durchsichtigen Polycarbonatmaterial hergestellte Sensorhalter 56 beim Gebrauch in stumpfen Kontakt zu der optischen Faser 72 gebracht. Die optische Faser 72 stellt Anregungslicht der passenden Wellenlänge von der Lichtübertragungsapparatur 74 bereit, um die Sensorkomponente in der Schicht 66 der Erfassungszusammensetzung zur Floureszenz und zur Bereitstellung eines Signals anzuregen, das charakteristisch für die Konzentration von Kohlendioxid in dem Medium ist, das sich im Kontakt mit dem undurchsichtigen Film 62 befindet. Diese optische Faser 72 überträgt auch das Signal, das von der Sensorkomponente emittiert wird und leitet ein solches Signal zu einer Lichtempfängerapparatur 76 weiter, die dieses emittierte Signal z. B. wie in den US-Patenten Nrn. RE 31,879, 4,557,900, 5,462,879 und 5,409,666 beschrieben verarbeitet oder analysiert, um die Konzentration des Kohlendioxides in diesem Medium zu bestimmen.

Verfahren zur Bewertung der Emulsionsstabilität

Zur Bewertung der Stabilität von Emulsionen sind zahlreiche Verfahren verwendet worden, wie von Tadros und Vincent (P. Becher (Hrsg.), Encyclopedia of Emulsion Technology Bd. 1 (1983), S. 129-285, New York) beschrieben. Bevorzugte Verfahren zur Bewertung der Stabilität konzentrierter Emulsionen schließen die mikroskopische Untersuchung und die rheologische Charakterisierung der Emulsion als Funktion der Zeit nach der Homogenisierung ein.
Die mikroskopische Struktur der Emulsionen wurde unter Verwendung eines Zeiss Standard 14-Mikroskops mit einer Halogen-/Quecksilber-/Xenon- und Fluoreszenzlichtquelle Illuminator 100 bestimmt. Das Mikroskop war mit einer Zeiss-Kamera MC 63, einem kalibrierten 10x-Okular und 16x- und 40x-Objektiven ausgerüstet. Dünne Schlieren von Emulsionsproben wurden auf Glasdias erzeugt und mit einem Deckglas befestigt. Die anfängliche Größenverteilung der Emulsionströpfchen wurde festgestellt und optional photographisch registriert.
Die Emulsionsstabilität über einen Zeitraum von 48 Stunden wurde durch Messung der dynamischen viscoelastischen Eigenschaften der Emulsion unter Verwendung eines Bohlin VOR-Rheometers mit kontrollierter Belastung quantifiziert, wie von Tadros (Colloids & Surfaces, Physiochemical and Engineering Aspects 91 (1994), S. 50-55) beschrieben. Dynamische Messungen als Funktion der Zeit werden oft zur Charakterisierung der Emulsionsstabilität verwendet, weil dieses Verfahren geringe Belastungen verwendet und deshalb nichtdestruktiv ist. In diesem Fall wurden anfängliche, 24 Stunden- und 48 Stunden- Werte des elastischen oder "Lager-" Moduls (G') und der komplexen Viskosität (η*) gemessen. Im allgemeinen sind stabile Emulsionen durch einen hohen Elastizitätsmodul (mehr als 100 Pa) charakterisiert. Die Stabilität wird weiter von einer geringen oder gar keiner prozentualen Veränderung des Elastizitätsmoduls mit der Zeit angezeigt.
Die hergestellten Proben (3 ml) wurden sorgfältig in eine konzentrische Zylindergeometrie mit einem Schalendurchmesser von 16,5 mm und einem Kerndurchmesser von 14 mm gebracht, was einen Spalt von 1,25 mm ergibt. Um Wandkriecheffekte zu minimieren, wurde bei diesen Messungen ein gezahnter Kern verwendet. Ein 11 g·cm- oder 40 g·cm- Drehstab wurde verwendet. Alle Emulsionen wurden einer anfänglichen Belastungsabtastung im Bereich von 0,001 bis 0,20 Radiant (bei 20 Hz) unterzogen, um die Elimination zuvor bestehender Scher- und Ladeeffekte auf die Emulsionsmikrostruktur zu unterstützen. Nach der anfänglichen Belastungsabtastung wurde zur Einstellung des Gleichgewichtes eine Erholungszeit von 300 Sekunden abgewartet. Dann wurde bei 20 Hz eine Belastungsabtastung von 0,0005 bis 0,20 Radiant (in 30 logarithmisch unterteilten Schritten) durchgeführt und die Daten analysiert. Die Belastungsabtastungen zeigen einen linearen viskoelastischen Bereich, über den der Elastizitätsmodul G' mit der Belastung konstant ist. Bei höheren Belastungen nimmt der Elastizitätsmodul mit zunehmender Belastung ab. Die Werte des Elastizitätsmoduls im Plateau- (konstanten) Bereich sind gemittelt und werden mitgeteilt.
Ein ähnliches Protokoll wird bei der Bestimmung und der Mittelung der komplexen Viskosität verwendet. Die Verwendung der anfänglichen Belastungsabtastung und einer Pause von 300 Sekunden ergibt eine gute Reproduzierbarkeit der Messungen der Belastungsabtastung. Die Reproduzierbarkeit bei derselben Emulsion wurde zu ±7% gefunden. Die Messungen werden wegen der in den Tröpfchen eingeschlossenen Floureszenzfarbstoffe in einer verdunkelten Umgebung durchgeführt. Die Lösungsmittelverluste durch Verdunsten waren über den 20-Minuten-Zeitraum einer Messung vernachlässigbar; daher wurde bei diesen Untersuchungen keine Lösungsmittelfalle verwendet.

Verfahren zur Bewertung der Hydrophobizität des kolloidalen Emulgators

Verschiedene Verfahren zur Bestimmung der Benetzungscharakteristika fein zerteilter Feststoffe sind von Kaya und Koishi (KONA Nr. 6 (1988), S. 86-97) besprochen worden. Das bevorzugte Verfahren zur Charakterisierung der Benetzbarkeit hydrophobierter Siliziumdioxidoberflächen ist die Infrarotspektroskopie, wie von Flinn et al. (D. H. Flinn, D. A. Guzonas und R. H. Yoon, Colloids & Swfaces A: Physicochemical & Engineering Aspects 87 (1994), S. 163-167) gelehrt.
Infrarotspektren von Partikel-Emulgatoren wurden mittels diffuser Reflexions-Fouriertransform-Infrarotspektroskopie (DRIFTS) unter Verwendung eines Specac DRIFTS-Zusatzes in einem Nicolet Magna 750 FTIR-Spektrometer erhalten. Die Menge der Probe wurde relativ zu der Menge an zerriebenem KBr in der Probenzelle so angepaßt, daß für die Siliziumdioxidproben eine Extinktion von etwa 1 und für die Polyethylenpulver etwa 1,5 erhalten wurde. Der innere Standard wurde für die Siliziumdioxidproben berechnet, indem die Peakfläche der CH3-Streckschwingung bei 2964 cm&supmin;¹ durch die Peakfläche einer SiO-Bande bei 800 cm&supmin;¹ geteilt und dann mit 100 multipliziert wurde. Wir definieren dies als den relativen Hydrophobizitätsindex.

Autoklavieren

Die Sensoren wurden unter Verwendung eines Flüssigkeitszyklus bei 121ºC eine Stunde in locker mit Kappen verschlossenen Pyrexgefäßen autoklaviert, die Carbonatpuffer (10,3 mM Na&sub2;CO&sub3;-Puffer und 144 mM NaCl) enthielten. Die Temperatur wurde unter Verwendung eines Omega 871 Digitalthermometers mit einem Thermopaar vom Typ K (NiCr-NiAl) kontrolliert, das in ein Pyrexgefäß eingetaucht war, der ein gleiches Volumen destillierten Wassers enthielt. Diese Tests simulierten Sterilisationsbedingungen für ein Sensorprodukt. Ein 3M "ATTEST" Steam Pack 1276, das den ATTEST 1262 Bazillus Stearothermophilis als biologischen Indikator enthält, kann verwendet werden, um die Wirksamkeit des Sterilisationszyklus zu bestätigen.

Untersuchung der Sensorleistung

Die Robustheit der Sensoren wurde durch die Messung der Sensorintensität und ihres Ansprechens auf CO&sub2; bestimmt. Die Sensoren wurden bei etwa 465 nm angeregt und die Emission bei 520 nm wurde unter Verwendung einer Xenonlampe in Verbindung mit einem geeigneten Filter gemessen. Die Kalibriersteigungen wurden durch Messung der mittleren Intensitäten bei 37ºC in Pufferlösungen bestimmt, die mit 2,8% und 8,4% CO&sub2; tonometriert waren. Die Messungen an individuellen Sensoren wurden als der Mittelwert von 25 Datenpunkten angegeben. Die Intensitäten wurden ebenfalls bei Zimmertemperatur in belüftetem Carbonatpuffer (ILuft) und nach der Einwirkung von 0,5% Gewicht/Volumen Ammoniaklösung in deionisiertem Wasser (IMax) gemessen, wobei die letztere Messung der Gesamt-Farbstoffkonzentration in dem Sensor es erlaubt, die Sensorintensitäten zu normieren.
Die folgenden Beispiele werden dargeboten, um das Verständnis der vorliegenden Erfindung zu unterstützen und sollen nicht so ausgelegt werden, daß ihr Umfang beschränkt wird. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile und Prozentangaben auf das Gewicht bezogen, außer daß CO&sub2;-Gaszusammensetzungen in Volumenprozent oder als Partialdruck in mm Hg ausgedrückt sind.

Beispiele

Herstellungsbeispiel 1

Herstellung von Stammlösungen

Verschiedene Sensoremulsionen wurden durch Dispergieren einer wasserlöslichen wäßrigen Phase (Stammlösung A) und eines hydrophoben Emulgators in einer kontinuierlichen Silikonphase (Stammlösung B) hergestellt.
Um eine Emulsion zu erzeugen, wurden 30 Teile Stammlösung A mit 67 Teilen Stammlösung B und drei Teilen eines wasserunlöslichen emulsionsverstärkenden Mittels gemischt. Die Wasser-in-Öl-Emulsion wurde durch zwanzigminütiges Homogenisieren in einem Vertishear Cyclone/Tempest IQ Homogenisator (erhältlich von Vertis Company) mit Makroflügeleinheit bei 25 000 Upm unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad hergestellt. Es wurde darauf geachtet, die Emulsion vom Licht fernzuhalten.
Stammlösung A wurde durch Auflösen eines wasserlöslichen Emulgators und optionaler Feuchthaltemittel in einer Lösung hergestellt, die einen Fluoreszenzfarbstoff und optionale Puffer und Osmolyte enthielt. Das Gemisch wurde dann in ein mit Folie umwickelte Gefäß gegeben und auf einem mechanischen Schüttler über Nacht geschüttelt.
In den Arbeitsbeispielen bestand Stammlösung A aus 2,7 mM HPTS (8-Hydroxy-1,3,6- pyrentrisulfonsäure-Trinatriumsalz - erhältlich von Eastman Kodak); 8,1 mM Na&sub2;CO&sub3;; und 144 mM NaCl. In einer bevorzugten Ausführungsform enthielt Stammlösung A auch 5% Starpol 530 (hydroxypropylsubstituiertes Polysaccharid - erhältlich von A. E. Staley Manufacturing Company, MW ~500 000 bis 600 000, Mn ~80 000 bis 90 000) und 5% Pluronic F 108 (Polyethylenoxid-Polypropylenoxid-Polyethylenoxid-Blockcopolymer - erhältlich von BASF), die als Feuchthaltemittel bzw. wasserlösliches emulsionsverstärkendes Mittel zugegeben wurden.
Stammlösung B bestand aus Dow Corning (als "DC" bezeichnet) 7690 Silikon mit 5% DC 7678 Vernetzungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform war das wasserunlösliche emulsionsverstärkende Mittel CAB-O-SIL TS-530 Siliziumdioxidstaub, erhältlich von Cabot Corp., Billerica, MA (3% bezogen auf das Gewicht der gesamten Sensorzusammensetzung).
Drei verschiedene Mischverfahren werden veranschaulicht. Bei dem Mischverfahren # 1 wurde Siliziumdioxid zu Stammlösung A und Stammlösung B gegeben und gemeinsam unter Verwendung eines Vertishear Cyclone Tempest IQ 20 Minuten bei 25 000 Upm homogenisiert. Bei dem Mischverfahren #2 wurde der hydrophobe Emulgator zuerst zu Stammlösung B gegeben und in dem Vertishear in einem Eis-Wasser-Bad 5 Minuten bei 5 000 Upm dispergiert, bevor er zu Stammlösung A gegeben und 20 Minuten bei 25 000 Upm homogenisiert wurde. In noch anderen Beispielen, in denen entweder kein Siliziumdioxid verwendet wurde oder wo das Siliziumdioxid schon in dem im Handel erhältlichen Silikon enthalten war, wurde kein zusätzlicher Füllstoff zugegeben, bevor die Stammlösungen A und B 20 Minuten bei 25 000 Upm homogenisiert wurden (Mischverfahren #3). Im Fall der Versuche 3-5 des Beispiels 8 wurde die Emulsion während der Homogenisierung in einem Ultraschallbad beschallt.
Um die gehärteten Sensoren zu erzeugen, wurde ein UV-aktivierter Katalysator (Cyclopentadienyltrimethylplatin) in Toluol zugegeben und von Hand zu einer Endkonzentration von 0,02% in der endgültigen Emulsion eingemischt. Die Sensoremulsionen wurden bei Zimmertemperatur in einem Vakuumgefäß entgast und dann auf eine 0,018 cm dicke Polycarbonatmembran (erhältlich von Miles, Inc.) präzisionsbeschichtet, die mit einer Haftverstärkungskomponente vorbehandelt war, welche von einem Gemisch abgeleitet war, das Wasser, 1,25% kolloidale Siliziumdioxidpartikel, 0,11% Aminopropyltriethoxysilan, 0,5% Ammoniumhydroxid und 0,03% eines von Rohm and Haas unter der Handelsbezeichnung Triton X-100 verkauften Tensides enthielt. Die Emulsionen wurden unter Verwendung eines Kerbstabbeschichters oder einer unter der Handelsbezeichnung M-200 von Hirano verkauften Beschichtungsapparatur präzisionsbeschichtet. Die Emulsionen wurden zwei Minuten unter UV-Licht gehärtet, gefolgt von einer optionalen dreiminütigen Hitzehärtung bei 70ºC. Die Schichtdicke wurde mit einer Lehre (Federal) auf 0,0003 cm genau gemessen.
Eine undurchsichtige Filmvorstufe (Stammlösung C) wurde auf den gehärteten Silikonsensor aufgebracht. Stammlösung C bestand aus einer Dispersion von Ruß (Regal 99R - erhältlich von Cabot) in einer Poly(dimethyl)siloxanmatrix (PLY-7501 - erhältlich von NuSil Silicone Technology) mit einem Platinkatalysator (Cat-50 - erhältlich von NuSil Silicone Technology) und einem Polymerisationsinhibitor (XL 119 - erhältlich von NuSil Silicone Technology). Stammlösung C wurde präzisionsbeschichtet wie vorstehend beschrieben und 2 Minuten bei 70ºC gehärtet.
In einer anderen Ausführungsform wurden die Sensoren direkt von Hand mit einer Dicke von 0,008 cm in eine spritzgegossene Polycarbonatkassette gegossen und UV-gehärtet. Die Sensorkassetten wurden vor der Untersuchung einen Tag bei Zimmertemperatur in einem Puffer gewässert, der 10,3 mM Na&sub2;CO&sub3; und 144 mM NaCl enthielt.

Beispiel 1

Gegenwärtig bevorzugte Sensoremulsion

Dieses Beispiel veranschaulicht die Verbesserung der Erfindung gegenüber dem Stand der Technik bezüglich der Gleichmäßigkeit von Charge zu Charge und der Emulsionsstabilität. Wie in Tabelle 1a gezeigt, wurden 9g Stammlösung A (bestehend aus 5% Staley Starpol 530 und 5% BASF Pluronic F 108 in einer Lösung von 2,7 mM HPTS, 8,1 mM Na&sub2;CO&sub3; und 144 mM NaCl) zu 22 g Stammlösung B (bestehend aus den Silikonen DC 7690 und DC 7678) und 0,9g (3%) wasserunlöslichem emulsionsverstärkendem Mittel (in diesem Beispiel als "Füllstoff" bezeichnet) gegeben und mit dem Verfahren #1 gemischt, wie vorstehend beschrieben. Tabelle 1a Zusammensetzung des Sensors
Die Stabilität ungehärteter Sensoremulsionen, bestimmt durch visuelle Beobachtungen der Homogenität der anfänglichen Tröpfchengröße und durch dynamische rheologische Messungen über einen Zeitraum von 48 Stunden, ist in Tabelle 1b zusammengefaßt. Tabelle 1b Leistung der Sensoremulsionen
Unter Bezugnahme auf Tabelle 1b zeigten die ungehärteten Sensoremulsionen gleichförmig kleine und monodisperse Tröpfchengrößen im Bereich von 1 bis 4 um. Bei allen drei Parallelbestimmungen war der anfängliche dynamische Modul größer als 100 Pa, was anhand des visuellen Erscheinungsbildes der Emulsion zu erwarten war, die viskos und nicht gießfähig erschien. Der Modul veränderte sich im Lauf von 48 Stunden um viel weniger als 25%, was eine gute Aggregationsstabilität für diese Emulsionen anzeigt. Nach zwei Tagen wurde keine visuelle Veränderung der Tröpfchengröße beobachtet. Zusätzlich war die Viskosität von Versuch 1 optimal für eine Präzisionsbeschichtung.
Die Sensoremulsion wurde gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren präzisionsbeschichtet und UV-gehärtet. Die Leistung beschichteter und gehärteter Sensoren ist in Tabelle 1c für Sensoren vor und nach dem Autoklavieren dargestellt. Tabelle 1c Sensorleistung
Die Intensitäten der Sensoren in belüftetem Puffer (ILuft) waren höher als 20 000 Counts, was bei der Messung der maximalen Farbstoffintensität (IMax) für einen robusten, stabilen Sensor zu erwarten ist. Die ILuft-Intensitäten waren weiterhin reproduzierbar und stabil beim Autoklavieren (ILuft/IMax > 0,9), wobei keine Versauerung des Sensors auftrat. Die Kalibriersteigungen waren ebenfalls beim Autoklavieren stabil. Die Stabilität der Sensorintensitäten und Kalibriersteigungen vor und nach dem Autoklavieren ist vorteilhaft, weil ein gleichbleibendes, reproduzierbares und gegen das Sterilisieren unempfindliches Ansprechverhalten bei der Kalibrierung eine Erfordernis für transparent kalibrierte Sensoren ist.

Beispiel 2

Verschiedene Sensorformulierungen wurden unter Verwendung auf dem Fachgebiet bekannter Emulgierverfahren hergestellt und mit erfindungsgemäßen Sensorformulierungen verglichen. Die Formulierungen und ihre Leistungscharakteristika sind in den Tabellen 2a, 2b und 2c zusammengefaßt.
Der Versuch 1 veranschaulicht, daß die Gegenwart eines Feuchthaltemittels nicht unbedingt erforderlich zu sein scheint, um die Stabilität der Gaserfassungsemulsion zu erhöhen. Beispiel 2, Versuch 1 wurde identisch wie Beispiel 1, Versuch 1 hergestellt, außer daß kein Feuchthaltemittel (Starpol 530) in Stammlösung A verwendet wurde. Die Emulsion zeigt eine Abnahme von G' nach 48 Stunden um nur 20%, was eine mit Beispiel 1, Versuch 1 (mit dem Feuchthaltemittel) vergleichbare Stabilität anzeigt.
Der Vergleichsversuch 2 entspricht einer ohne den Zusatz von Emulgatoren hergestellten Gaserfassungsemulsion, wie durch das AVL-Patent EP 0 105 870 veranschaulicht. Das zur Herstellung des Vergleichsversuches 2 verwendete Verfahren unterschied sich von EP 0 105 870 dadurch, daß DC7690/7678 Silikone anstelle der in dem AVL-Patent aufgeführten Silikone SLM40060/40061 der Wacker Chemie verwendet wurden, weil die Wacker-Silikone gegenwärtig nicht im Handel erhältlich sind. Die Homogenisierungsbedingungen waren ebenfalls unterschiedlich. Die Emulsion wurde anstelle der 30 Sekunden mit einem "Hochgeschwindigkeitsmischer" (mit nicht angegebener Geschwindigkeit), die in dem AVL-Patent aufgeführt sind, 5 Minuten bei 25 000 Upm homogenisiert. Stammlösung A war gemäß dem AVL-Patent formuliert. Die Leistung der Sensoremulsion ist in Tabelle 2b aufgeführt. Die Emulsion war signifikant weniger stabil als die Emulsion von Beispiel 1, Versuch 1. Im Gegensatz zu der Emulsion von Beispiel 1, Versuch 1 hatte der Vergleichsversuch 2 eine sehr niedrige Viskosität und war gießbar, was durch den niedrigen Wert von G' (G'< < 100 Pa) angezeigt wird. Die Tröpfchengrößen der Emulsion des Vergleichsversuches 2 waren polydispers mit 2-8 um. Die Emulsion des Vergleichsversuches 2 wurde von Hand in Sensoren gegossen, wie in Tabelle 2c gezeigt. Verglichen mit Beispiel 1, Versuch 1 zeigte der Vergleichsversuch 2 signifikant niedrigere Intensitäten mit einem kleinen ILuft/IMax und wies auch eine größere Variabilität der Intensität nach dem Autoklavieren auf.
Der Vergleichsversuch 3 veranschaulicht die Leistung der Emulsion unter Verwendung eines herkömmlichen Tensides mit einem niedrigen HLB-Wert als Emulgator. Von solchen Emulgatoren kann manchmal vorausgesagt werden, daß sie stabile Wasser-in-Öl-Systeme ergeben. Pluronic L 121 (HLB 0,5) wurde 5 Minuten bei 5 000 Upm in die Silikonstammlösung B eingemischt, bevor sie unter Verwendung des Mischverfahrens #3 20 Minuten bei 25 000 Upm mit Stammlösung A homogenisiert wurde. Wie bei Vergleichsversuch 2 zeigte die Emulsion eine sehr niedrige Viskosität und war sichtbar fließend. Die Tröpfchengröße war polydispers mit 2-20 um. Die dispergierte wäßrige Phase koaleszierte schnell, was rheologische Messungen unmöglich machte. Die Stabilität war signifikant schlechter als die der Emulsion von Beispiel 1, Versuch 1 oder Beispiel 2, Versuch 1.
Im Vergleichsversuch 4 wurde eine Emulsion mit einem hydrophoben, kolloidalen Emulgator (CAB-O-SIL TS-530 Siliziumdioxidstaub), aber ohne wasserlösliches emulsionsverstärkendes Mittel hergestellt. Hydrophobe Partikel können manchmal Wasser-in-Öl- Emulsionen stabilisieren. Die so erhaltene Emulsion wies jedoch, wie in Tabelle 2b gezeigt, eine niedrige Viskosität auf und war polydispers (2-30 um Tröpfchengröße). Eine Koaleszenz war sichtbar, die zu einer schnellen Phasentrennung führte. Rheologische Messungen konnten wegen der geringen Stabilität dieser Emulsion nicht durchgeführt werden. Wegen der geringen Emulsionsstabilität konnte keiner der Vergleichsversuche 3 und 4 beschichtet und zu Emulsionssensoren gehärtet werden.
Der Vergleichsversuch 5 veranschaulicht noch ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Emulsionssensorzusammensetzung unter Verwendung eines der wäßrigen Phase zugesetzten wasserlöslichen Emulgators mit hohem Molekulargewicht, wie im US-Patent Nr. 5,219,527 und in der Europäischen Patentanmeldung 0 597 566 A1 (Puritan-Bennett Corporation) veranschaulicht. Die Emulsion wurde hergestellt durch Zusetzen von Poly(vinylpyrrolidon) (PVP, 40 000 Da) zu der Stammlösung A der wäßrigen Phase (die 10 mM HPTS und 100 mM NaHCO&sub3; enthielt) und zwanzigminütiges Emulgieren mit Stammlösung B (die Silikon auf der Basis von Petrarch PS784 enthielt) bei 25 000 Upm. Ein 10%-iger Anteil Vernetzungsmittel PS123 wurde zugegeben und von Hand eingemischt. Wie in Tabelle 2b gezeigt, war die Emulsion nicht viskos und die Tröpfchengröße war immer noch polydispers (2-24 gm). Der anfängliche Elastizitätsmodul war 13,6 Pa, was für eine gießfähige Emulsion mit niedriger Viskosität zu erwarten ist. Der Modul zeigte nach 48 Stunden einen 28,7%-igen Abfall, der die Koaleszenz der wäßrigen Tröpfchen widerspiegelt, und beim Stehenlassen war eine ausgedehnte Phasentrennung zu sehen. Bei der Präzisionsbeschichtung wurde beobachtet, daß sich Wassertröpfchen vor dem Härten von den Rändern der Beschichtung abtrennten. Handgegossene Sensoren wurden untersucht, wie in Tabelle 2d gezeigt. Die Intensitäten waren geringer und variabler als in Beispiel 1, Versuch 1. Die Intensitäten waren gegenüber dem Autoklavieren einigermaßen stabil, jedoch trat ein gewisser Intensitätsverlust auf.
Der Vergleichsversuch 6 veranschaulicht eine mit einem amphiphilen Emulgator mit hohem Molekulargewicht (Dextran; 500 000 Da) und einem wie in den US-Patenten Nrn. 4,867,819 und 5,409,666 beschrieben hergestellten, mit hydrophoben kolloidalen Partikeln gefüllten Silikon (DC 7690) hergestellte Sensoremulsion. Im Gegensatz zu den vorhergehenden Vergleichsversuchen 2 bis 5 ist die Emulsion viskos mit einem anfänglichen Elastizitätsmodul von mehr als 100 Pa und einer monodispersen Tröpfchengröße (2-4 um). Obwohl die anfänglichen Sensorintensitäten den in Beispiel 1, Versuch 1 erhaltenen vergleichbar waren, fiel die Intensität nach dem Autoklavieren jäh um mehr als 70% ab, so daß sich ein ILuft/IMax von etwa 0,27 ergab, was eine geringe Stabilität der Gaserfassungszusammensetzung bezüglich des Sterilisierens anzeigt.
Der Vergleichsversuch 7 veranschaulicht die kritische Rolle des hydrophoben kolloidalen Emulgators, der in Verbindung mit dem amphipathischen wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittel auf die Stabilität der Sensoremulsion einwirkt. Der Vergleichsversuch 7 wurde mit einem zu Beispiel 1, Versuch 1 identischen Verfahren hergestellt, außer daß vor dem Homogenisieren kein hydrophobes kolloidales Siliziumdioxid zugegeben wurde. Im Gegensatz zu Beispiel 1, Versuch 1, der eine stabile Wasser-in-Öl-Emulsion mit gleichförmiger Tröpfchengröße erzeugte, ergab der Vergleichsversuch 7 eine instabile Öl-in-Wasser- Emulsion mit 20-40 um-Öltröpfchen in einer fluoreszierenden wäßrigen kontinuierlichen Phase. Die Inversion der Wasser-in-Öl-Emulsion zu einer Öl-in-Wasser-Emulsion wurde auch durch die extrem hohen Werte des Elastizitätsmoduls wiedergegeben. Weil die Emulsion invertierte, war sie nicht als Gassensor nützlich und kein Sensor wurde hergestellt. Tabelle 2a Zusammensetzung der Sensoren
¹ die Homogenisierungszeit war 5 Minuten bei 25 000 Upm unter Verwendung des Vertishear. Tabelle 2b Leistung der Sensoremulsionen
¹ Die G'-Werte wurden für diese Probe nach 24 statt nach 48 Stunden bestimmt. Die niedrigen G'-Werte zeigen, daß diese Probe eine vorwiegend viskose Natur hat.
² "Versagt" bedeutet, daß die Emulsion zu instabil war, um eine rheologische Charakterisierung zu erlauben. Tabelle 2c Sensorleistung
¹ Vergleichsbeispiel 2 wurde ohne Puffer wie in dem AVL-Patent beschrieben formuliert.
² diese Daten sind für eine mit PE 1055-Silikonen (wie im US-Patent Nr. 4,867,919 beschrieben) hergestellte Dextranemulsion.
Die vorhergehenden Beispiele veranschaulichen die Verbesserungen der Stabilität und Sensorleistung, die erhalten werden, wenn ein hydrophiler amphipathischer Emulgator in Verbindung mit einem hydrophoben kolloidalen Emulgator in einem Blutgassensor auf der Basis einer Wasser-in-Öl-Emulsion verwendet wird. Diese Verbesserungen umfassen die Lagerstabilität der Emulsion für Präzisionsbeschichtungen, Autoklavenstabilität, Stabilität der trockenen Membran, schnelle Rehydratation und eine transparente Kalibrierung durch Gleichmäßigkeit der Beschichtung und Stabilität der Intensität.
Ohne an irgendeine bestimmte Erklärung des Mechanismus gebunden sein zu wollen, glauben wir, daß diese Verbesserungen eine Folge der synergistischen Wechselwirkung der beiden Emulgatoren an der Wasser-Öl-Grenzfläche sind. Wie in den folgenden Beispielen gezeigt wird, ist dieser synergistische Effekt nicht auf eine bestimmte chemische Klasse von Materialien beschränkt. Andere amphipathische wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel, die zusammen mit anderen, dem Fachmann bekannten, hydrophoben kolloidalen Emulgatoren verwendet werden, könnten in Verbindung mit einer Vielzahl geeigneter hydrophober kontinuierlicher Phasen verwendet werden, um ähnliche Leistungsverbesserungen zu erreichen.

Beispiel 3

Auswirkung des Silikontyps auf die Stabilität der Sensoremulsion

Dieses Beispiel veranschaulicht, daß ein weiter Bereich hydrophober kontinuierlicher Phasen in Verbindung mit diesem neuartigen Emulgiersystem verwendet werden kann.
Versuch 1 ist dieselbe Formulierung, die in Beispiel 1, Versuch 1 veranschaulicht ist und benutzt Dow Corning 7690-Basissilikon und DC 7678 Vernetzungsmittel. Diese Emulsionen zeigen sowohl eine anhand der monodispersen Tröpfchengröße als gut beurteilte Stabilität als auch eine geringe Änderung von G' in 2 Tagen.
Ähnliche Ergebnisse wurden für ein System erhalten, das Nusil PLY7500 Silikon als Stammlösung B (Versuch 2) verwendet. Diese Emulsion zeigt eine monodisperse Tröpfchengröße von 2-4 um und ein anfängliches G' von 518 Pa, das sich nach 48 Stunden um nur -18% ändert.
Versuch 3 wurde hergestellt wie in Versuch 2 beschrieben, aber mit Hexamethyldisilazan- (HMDZ-) behandeltem Siliziumdioxid und dem Mischverfahren #3. Die Emulsion hatte ein anfängliches G' von 159 Pa, das sich nach 48 Stunden um nur -3% ändert.
Versuch 4 wurde hergestellt unter Verwendung von Hüls PE1055 Silikon, das in situ behandelten hydrophoben Siliziumdioxidstaub als Stammlösung B enthielt. Wie in Tabelle 3b gezeigt, weist diese Emulsion monodisperse Tröpfchen (2-4 um), ein anfängliches G' von 16 800 Pa und eine Änderung von G' nach 48 Stunden um nur 14% auf. Obwohl dies eine Emulsion mit ausgezeichneter Stabilität veranschaulicht, repräsentiert es keine bevorzugte Ausführungsform, weil die hohe Elastizität dieser Emulsion es schwierig macht, eine Präzisionsbeschichtung mit hoher Gleichmäßigkeit durchzuführen.
Alle in diesem Beispiel beschriebenen Emulsionen zeigten eine überragende Stabilität und veranschaulichen, daß eine Vielzahl verschiedener Silikonmaterialien für die Verwendung als hydrophobe kontinuierliche Phase ausgewählt werden kann. Diese Silikone repräsentierten einen Bereich anfänglicher Viskositäten der kontinuierlichen Phase von 4 000 bis 50 000 cSt. Tabelle 3a Zusammensetzung der Sensoren Tabelle 3b Leistung der Sensoremulsionen

Beispiel 4

Einfluß der Hydrophobizität des hydrophoben kolloidalen Emulgators auf die Stabilität der Emulsion

Dieses Beispiel veranschaulicht die Wichtigkeit der relativen Hydrophobizität des hydrophoben kolloidalen Emulgators für die Stabilität der Emulsion. Die relative Hydrophobizität wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen IR-Verfahrens bestimmt. Tabelle 4a listet eine Vielzahl kolloidaler Emulgatoren und ihre relative Hydrophobizität auf.
Die Versuche 1 bis 5 veranschaulichen die Verwendung hydrophob behandelten Siliziumdioxidstaubs, wobei die relative Hydrophobizität größer als 2 ist. Alle diese Siliziumdioxide wurden durch Behandlung des Ausgangssiliziumdioxids mit einem hydrophoben Molekül hergestellt, das hydrophile Hydroxylgruppen ersetzt oder überdeckt. Alle diese Emulsionen zeigen wie die Emulsion von Beispiel 1, Versuch 1 ein anfängliches G' von mehr als 100 Pa und eine Veränderung von G' nach 48 Stunden von 25% oder weniger. Wie in Tabelle 4c gezeigt, wurden für diese Formulierungen gute Intensitäten vor und nach dem Autoklavieren beobachtet.
Der Vergleichsversuch 6 veranschaulicht den Einfluß der Verwendung eines hydrophilen kolloidalen Emulgators, wie CAB-O-SIL M5, in Verbindung mit einem amphipathischen wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittel (z. B. Pluronic F108). CAB-O-SIL M5 Siliziumdioxidstaub wurde gemäß dem Verfahren #2 in das Silikon eingemischt und mit der wäßrigen Standardphase Stammlösung A homogenisiert. Wie in Tabelle 4b dargestellt, zeigte die Emulsion eine Inversion, erkenntlich an dunklen, nicht fluoreszierenden Öltröpfchen mit einem Durchmesser von 4-18 um in einer fluoreszierenden wäßrigen kontinuierlichen Phase. Aus dieser Emulsion hergestellte Sensoren wiesen vor dem Autoklavieren eine niedrige Intensität auf, wie in Tabelle 4c gezeigt. Beim Wässern dieser Sensoren in Carbonatpuffer zeigte sich eine sichtbare Auslaugung des Fluoreszenzfarbstoffes aus der Emulsion, was für eine Öl-in-Wasser-Emulsion zu erwarten ist, bei der der Farbstoff nicht entsprechend in Silikon immobilisiert war. Dies ergab eine breite Variabilität der Intensität, die sich in dem ungewöhnlichen ILuft/Imax-Verhältnis von 6,78 (ein Mittelwert von 3 Bestimmungen) widerspiegelt.
Die Vergleichsversuche 7 und 8 veranschaulichen die Verwendung eines hydrophob behandelten Siliziumdioxidstaubs (CAB-O-SIL TS-610 bzw. Degussa R972), wobei die relative Hydrophobizität kleiner als 2 ist. In beiden Fällen wurden diese Siliziumdioxide durch Behandlung des Ausgangs-Siliziumdioxids mit Dimethyldichlorsilan-Agentien hergestellt, ein Verfahren, das hydrophile Hydroxylgruppen auf der Oberfläche durch hydrophobe Methylgruppen ersetzt und so die Oberfläche hydrophober macht. Die Vergleichsversuche 7 und 8 ergaben Wasser-in-Öl-Emulsionen von sehr niedriger Viskosität, die sich schnell in Phasen trennten, was visuell festzustellen war. Aufgrund dieser schnellen Phasentrennung der dispergierten wäßrigen Phase konnten keine Messungen der Rheologie oder der Sensorleistung durchgeführt werden. Tabelle 4a Zusammensetzung der Sensoren Tabelle 4b Leistung der Sensoremulsionen Tabelle 4c Sensorleistung
Dieses Beispiel veranschaulicht, daß der hydrophobe kolloidale Emulgator vorzugsweise eine relative Hydrophobizität (durch FTIR definiert) von mehr als 2 hat. Diese relative Hydrophobizität kann mit einer Vielzahl von Oberflächenbehandlungen und Herstellungsverfahren erhalten werden, wie die Ergebnisse zeigen, die mit mehreren chemisch verschiedenen Siliziumdioxidstäuben verschiedener Hersteller unter Verwendung verschiedener Herstellungsverfahren erhalten wurden.

Vergleichsbeispiel 5

Einfluß der Partikelgröße des hydrophoben kolloidalen Emulgators auf die Stabilität der Sensoremulsion

Dieses Beispiel zeigt den Einfluß der Partikelgröße des hydrophoben Emulgators auf die Stabilität der Sensoremulsion. Die Stabilität der Sensoremulsion wurde unter Verwendung von Emulgatoren mit hydrophoben Partikeln untersucht, deren Krümmungsradius vergleichbar oder größer als der der Emulsionströpfchen war. Unter Bezugnahme auf Tabelle 5a wurden in den Sensoremulsionen Partikel verwendet, die aus hydrophoben Polyethylenwachsen (Allied Signal, Serie Accumist B) und einem teiloxidierten (weniger hydrophoben) Polyethylen (Allied Signal, Accumist A) mit einer primären Partikelgröße von 6 und 12 um bestanden. Im Versuch 4 wurde auch ein hydrophober Ton (lt Chemicals, Inc., Bentone SD-2) mit einer primären Partikelgröße von 20 um untersucht. Alle diese Systeme ergaben unmittelbar visuell instabile Emulsionen, was zeigte, daß die Partikel aufgrund ihres großen Krümmungsradius und ihrer Oberflächenstruktur nicht in der Lage waren, sich an der Wasser/Silikon- Grenzfläche zu orientieren. Dies steht in völligem Kontrast zu der Emulsion von Beispiel 1, Versuch 1, die einen kolloidalen hydrophoben Siliziumdioxidstaub mit einer primären Partikelgröße von etwa 50 nm enthält. Tabelle 5a Zusammensetzung der Sensoren Tabelle 5b Leistung der Sensoremulsionen

Beispiel 6

Einfluß der Struktur des wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittels auf die Stabilität der Sensoremulsion

Dieses Beispiel demonstriert den Einfluß der Struktur des wasserlöslichen emulsionsvexstärkenden Mittels auf die Stabilität der Sensoremulsion für wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel mit einer Vielzahl von Strukturen und Molekulargewichten. Diese Versuche veranschaulichen die bevorzugten Charakteristika (Wasserlöslichkeit und amphipathische Natur) und die am stärksten bevorzugten Charakteristika (hohes Molekulargewicht, d. h. höher als 2 000 Da) des wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittels.
Der Vergleichsversuch 1 veranschaulicht die Verwendung eines nichtionischen amphipathischen wasserunlöslichen Emulgators mit niedrigem Molekulargewicht und niedrigem HLB-Wert (I.C.I Span 85), der der Stammlösung A zugesetzt und in Verbindung mit einem hydrophoben kolloidalen Emulgator (CAB-O-SIL TS-530) in der Silikonphase verwendet wird. Wie in Tabelle 6b veranschaulicht, invertiert diese Emulsion zu einer Silikon- in-Wasser-Emulsion, was Öltröpfchen mit 10-20 um Durchmesser ergibt, die in einer fluoreszierenden kontinuierlichen Phase dispergiert sind. Der Einfluß der Inversion der Emulsion auf die Leistung des Sensors ist, wie in Tabelle 6c veranschaulicht, eine dramatische Verringerung der Sensorintensität nach dem Autoklavieren. Zusätzlich sind die so erhaltenen Sensorintensitäten (vor und nach dem Autoklavieren) nicht reproduzierbar, was zeigt, daß das Emulgierverfahren nicht genügend robust zur Herstellung transparent kalibrierter Sensoren ist. Der Vergleichsversuch 2 veranschaulicht die Verwendung eines ionischen wasserlöslichen amphipathischen Emulgators mit hohem HLB-Wert (I.C.I. G3300), der der Stammlösung A zugesetzt und in Verbindung mit CAB-O-SIL TS-530 und Stammlösung B verwendet wird. Beim Mischen zeigte die Emulsion monodisperse Tröpfchen im Bereich von 2-4 um, hatte aber eine niedrige Viskosität und eine niedrige Elastizität (G' = 83 Pa), was zu einer Aggregationsinstabilität führte, die durch einen Abfall von G' nach 48 Stunden um 41% widergespiegelt wurde.
Der Vergleichsversuch 3 veranschaulicht die Verwendung eines nichtionischen wasserunlöslichen nicht amphipatischen Emulgators (Dow Polyglycol P4000, ein Polypropylenoxid), der der Stammlösung B zugesetzt und in Verbindung mit einem hydrophoben kolloidalen Emulgator (CAB-O-SIL TS-530) verwendet wird. Wie in Tabelle 6b gezeigt, trennten sich die Phasen der Emulsion direkt nach der Herstellung sehr stark. Die Vergleichsversuche 1 und 3 veranschaulichen den Einfluß der Wasserlöslichkeit des wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittels bei der Erhöhung der Stabilität der Gassensoremulsion und bei der Herstellung von Blutgase erfassenden Zusammensetzungen, die eine gute Stabilität ihrer Intensität aufweisen.
Der Vergleichsversuch 4 und die Versuche 5-8 veranschaulichen die Verwendung von nichtionischen wasserlöslichen nicht amphipatischen Emulgatoren, die aus Polyethylenoxid mit unterschiedlichem Molekulargewicht bestehen. Wie im Vergleichsversuch 4 gezeigt, verleiht ein Polyethylenoxid mit niedrigem Molekulargewicht (200 Da) der Emulsion keine Stabilität, und direkt nach der Herstellung wird eine Phasentrennung beobachtet. Eine Erhöhung des Molekulargewichtes des wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittels von 3 350 auf 300 000 Da (Versuche 5-8) verleiht den anfänglichen Emulsionen eine gewisse Stabilität, scheint der Emulsion aber keine Langzeitstabilität zu verleihen, was von einem Abfall von G' nach 48 Stunden um 41 bis 56% angezeigt wird. Dies steht im Widerspruch zu der Emulsion von Beispiel 1, Versuch 1, die eine Änderung von G' nach 48 Stunden um weniger als 10% zeigt. Stärker bevorzugte wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel haben einen amphipatischen Charakter und stabilisieren die Emulsion wirksam.
Die Vorteile des amphipathischen Charakters des wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittels werden weiter durch Versuch 9 veranschaulicht, der einen nichtionischen wasserlöslichen nicht amphipathischen Emulgator mit hohem Molekulargewicht (Dow Polyglycol P15-200) in Stammlösung A in Verbindung mit CAB-O-SIL TS-530 und Stammlösung B verwendet. Obwohl Dow P 15-200 nicht amphipathisch ist, ist es ein aus Polyethylenoxid und Polypropylenoxid zusammengesetztes Copolymer und ist deshalb dem in Beispiel 1, Versuch 1 verwendeten amphipathischen wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittel Pluronic F108 chemisch ähnlich. Versuch 9 ergab eine Emulsion mit einer anfänglichen Tröpfchengröße, die mit 2-10 um polydispers war. Die Emulsion von Versuch 9 zeigte eine geringere Stabilität als die Emulsion von Beispiel 1, Versuch 1, was ein Abfall von G' nach 48 Stunden um 47% zeigt.
Noch ein anderes Beispiel, das die Wichtigkeit des amphipathischen Charakters des wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittels veranschaulicht, ist durch Versuch 10 gegeben. Versuch 10 verwendet ein nichtionisches wasserlösliches nicht amphipathisches Copolymer mit hohem Molekulargewicht (UCON 75H-90000), das aus statistischen Blöcken von Polyethylenoxid und Polypropylenoxid besteht. Obwohl der Emulgator ein dem in Beispiel 1, Versuch 1 veranschaulichten, am stärksten bevorzugten wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittel ähnliches Molekulargewicht und eine ähnliche chemische Zusammensetzung hat, ist er bei der Stabilisierung der Emulsion weniger wirksam und ergibt eine anfänglich polydisperse Tröpfchenverteilung von 2-8 um und einen Abfall von G' nach 48 Stunden um 64%.
Der Vergleichsversuch 4 und die Versuche 5 bis 10 veranschaulichen klar die Wichtigkeit des amphipathischen Charakters des wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittels bei der Verbesserung der Langzeitstabilität der Emulsion. Ohne bezüglich des Mechanismus an irgendeine spezielle Theorie gebunden sein zu wollen, glauben wir, daß die amphipathische Natur des Emulgators es dem wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittel erlaubt, sich an der Wasser/Öl-Grenzfläche zu orientieren und mit dem hydrophoben kolloidalen Emulgator zu wechselwirken, der auch an dieser Grenzfläche orientiert ist, was zu einer verbesserten Aggregationsstabilität führt.
Versuch 11 veranschaulicht die Verwendung eines nichtionischen wasserlöslichen amphipathischen Emulgators mit niedrigem Molekulargewicht und hohem HLB-Wert (I.C.I. Tween 20), der der Stammlösung A zugesetzt und in Verbindung mit CAB-O-SIL TS-530 verwendet wird. Obwohl die Emulsion anfänglich monodisperse Tröpfchen im Bereich von 2-4 um aufwies, zeigte sie einen Abfall von G' nach 48 Stunden um 34%. Zusätzlich delaminierten aus der Emulsion von Versuch 11 hergestellte Sensoren beim Autoklavieren. Ohne an irgendeine spezielle Theorie gebunden sein zu wollen, glauben wir, daß die Delamination aus der Wanderung dieses relativ mobilen Emulgators mit niedrigem Molekulargewicht während des Autoklavierens entstanden sein kann. Obwohl dies ein geeignetes wasserlösliches emulsionsverstärkendes Mittel ist, veranschaulicht es einen zusätzlichen Nutzen der Verwendung eines emulsionsverstärkenden Mittels mit höherem Molekulargewicht.
Die folgenden Versuche veranschaulichen den stärker bevorzugten Ansatz unserer Erfindung, nämlich die Verwendung eines amphipathischen hydrophilen wasserlöslichen Emulgators in Verbindung mit einem wasserunlöslichen hydrophoben kolloidalen Partikelemulgator. Die bevorzugten Emulsionen zeigen gegenüber auf dem Fachgebiet bekannten Emulgierverfahren eine verbesserte Stabilität. Ein zusätzlicher Vorteil unseres neuartigen Emulgierverfahrens ist eine verbesserte Stabilität der Sensorintensität, insbesondere nach dem Autoklavieren.
Versuch 12 veranschaulicht einen nichtionischen wasserlöslichen amphipathischen PEO- PPO-Blockcopolymer-Emulgator mit mittlerem Molekulargewicht. Obwohl die so erhaltene Emulsion anfänglich mit 3-14 um polydispers ist, fällt das anfängliche G' im Lauf von 48 Stunden nur um 25% ab, was eine akzeptable Stabilität anzeigt. Zusätzlich zeigen aus dieser Emulsion hergestellte Sensoren sowohl vor als auch nach dem Autoklavieren eine gute Intensität, wie in Tabelle 6c gezeigt.
Versuch 13 zeigt die Verwendung eines nichtionischen wasserlöslichen amphipathischen Emulgators (mittlerer HLB-Wert) mit niedrigem Molekulargewicht (Silwet L77). Die so erhaltene Emulsion wies eine anfängliche monodisperse Tröpfchengröße von 2-4 um auf und war stabil, wie ein Abfall von G' nach 48 Stunden um nur 6% zeigt. Wie in der Tabelle 6c gezeigt, waren die Sensorintensitäten sowohl vor als auch nach dem Autoklavieren akzeptabel. Versuch 14 ist ähnlich der Emulsion von Beispiel 1, Versuch 1. Diese Emulsion wies eine anfängliche monodisperse Tröpfchengröße von 1-2 um auf und war stabil, wie ein Abfall von G' nach 48 Stunden um nur 11% zeigt.
Versuch 15 veranschaulicht einen nichtionischen wasserlöslichen amphipathischen BAB-Blockcopolymer-Emulgator mit hohem Molekulargewicht (PLURONIC-R 25R8). Die so erhaltene Emulsion ist anfänglich polydispers mit 2-8 um und das anfängliche G' fällt im Lauf von 48 Stunden um nur 7% ab, was eine gute Stabilität anzeigt. Tabelle 6a Zusammensetzung der Sensoren
¹ "Span 85" ist ein Sorbitantrioleat, erhältlich von ICI Specialty Chemicals.
² "G-3300" ist ein ionisches Alkylarylsulfonat, erhältlich von ICI Specialty Chemicals.
³ "P4000" ist ein Polypropylenoxid, erhältlich von Dow Chemical Corp.
&sup4; "E-200" ist ein Polypropylenoxid, erhältlich von Dow Chemical Corp.
&sup5; "Carbowax 3350" ist ein Polyethylenoxid, erhältlich von Union Carbide Corp.
&sup6; "Carbowax 8000" ist ein Polyethylenoxid, erhältlich von Union Carbide Corp.
&sup7; "Carbowax 20M " ist ein Polyethylenoxid, erhältlich von Union Carbide Corp.
&sup8; "Polyox N750" ist ein Polyethylenoxid, erhältlich von Union Carbide Corp.
&sup9; "P15-200" ist ein statistisches Copolymer von Polypropylenoxid und Polyethylenoxid, erhältlich von Dow Chemical Corp.
¹&sup0; "UCON 75-H-90000" ist ein statistisches Copolymer von Polypropylenoxid und Polyethylenoxid, erhältlich von Union Carbide.
¹¹ "Tween 20" ist ein Polyoxyethylen (20)-Sorbitanmonolaurat, erhältlich von ICI Specialty Chemicals.
¹² "Hypermer B261" ist ein nichtionisches ABA-Blockcopolymer mit Polyhydroxyfettsäure als Hydrophob und Polyethylenglykol als Hydrophil, erhältlich von ICI Specialty Chemicals.
¹³ "Silwet L77" ist ein polyalkylenoxid-modifiziertes Polydimethylsiloxan (Blockcopolymer), erhältlich von OSi Specialties.
¹&sup4; Pluronic F108" ist ein Polyethylenoxid-Polypropylenoxid-Polyethylenoxid-Blockcopolymer, erhältlich von BASF.
¹&sup5; "Pluronic 25R8" ist ein Polypropylenoxid-Polyethylenoxid-Polypropylenoxid-Blockcopolymer, erhältlich von BASF. Tabelle 6b Leistung der Sensoremulsionen
¹ dieser Versuch wurde unter Verwendung des Mischverfahrens #2 gemischt; alle anderen Versuche wurden unter Verwendung des Mischverfahrens #1 gemischt. Tabelle 6c Sensorleistung

Beispiel 7

Auswirkung des HLB-Wertes des wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittels auf die Stabilität der Sensoremulsion

Dieses Beispiel veranschaulicht den weiten HLB-Bereich des amphipathischen wasserlöslichen emulsionsverstärkenden Mittels, das der Emulsion Stabilität verleiht. Die in Tabelle 7a gezeigten Emulgatoren sind alle nichtionische wasserlösliche amphipathische ABA-Blockcopolymere des Typs PEO-PPO-PEO. Diese Emulgatoren überdecken einen Bereich von Molekulargewichten (1 900 bis 4 400 Da) und HLB-Werten (1-19), sind aber so ausgewählt, daß das Molekulargewicht des PEO-Blockes etwa konstant bei 400-500 Da liegt. Der Vergleichsversuch 1 veranschaulicht die Verwendung eines klassischen wasserunlöslichen Emulgators mit niedrigem HLB-Wert, nämlich Pluronic L121. Der Vergleichsversuch 1 ergab eine invertierte Emulsion mit 100 um-Öltröpfchen. Die Emulsion zeigte eine niedrige Viskosität und war sichtbar phasengetrennt.
Die Versuche 2 und 3 veranschaulichen die Verwendung von Emulgatoren mit höherem HLB-Wert, nämlich Pluronic L44 bzw. L35. Die Versuche 2 und 3 veranschaulichen in Verbindung mit Beispiel 1, Versuch 1 und Beispiel 6, Versuche 11-15, daß unter der Voraussetzung, daß der HLB-Wert mindestens 5 ist, über einen weiten Bereich von HLB- Werten eine gute Emulsionsstabilität erhalten wird. Dies ist ein unerwartetes Ergebnis bezüglich der herkömmlichen Regel (Bancroft's Regel), die voraussagt, daß Emulgatoren mit niedrigem HLB-Wert (z. B. HLB 1-4, wie L121) bei der Erzeugung und Stabilisierung einer Wasser-in-Öl-Emulsion am wirksamsten sind. Bezüglich einer Diskussion von Bancroft's Regel siehe Shaw, Introduction to Colloid & Surface Science, 3. Auflage (1983), S. 237, Butterworths, London. Tabelle 7a Sensorzusammensetzung
¹ Die Versuche 1-3 wurden unter Verwendung des Mischverfahrens #2 gemischt. Tabelle 7b Leistung der Sensoremulsionen

Beispiel 8

Einfluß des Feuchthaltemittels auf die Stabilität der Sensoremulsion

Dieses Beispiel veranschaulicht den weiten Bereich von Feuchthaltemitteln, die in die Emulsionen eingebracht werden können, um zusätzliche erwünschte Eigenschaften der Sensorleistung zu erhalten. Diese zusätzlichen Eigenschaften können eine verbesserte Stabilität der Intensität trockener Membranen, schnelle Rehydratation des Sensors und Ansprechen auf trockenes Gas (wie CO&sub2; in der Luft) einschließen. In dem am stärksten bevorzugten Fall werden die Feuchthaltemittel wie beschrieben zu den stabilisierten Emulsionen gegeben. Wie an den Emulsionen, die Glycerin-, Trehalose-, Xanthangummi- oder Starpol-Feuchthaltemittel enthalten, am deutlichsten ersichtlich ist, ergibt die Abwesenheit des hydrophilen amphipathischen Emulgators direkt nach dem Mischen stark phasengetrennte Emulsionen.
Im Gegensatz dazu können Feuchthaltemittel mit Gewichtsmitteln des Molekulargewichtes von 92 Da bis 1 000 000 Da, wie in den Tabellen 8a und 8b gezeigt, in eine stabile Sensoremulsion eingebracht werden, wenn ein hydrophiler Emulgator in Verbindung mit einer wasserunlöslichen kolloidalen Partikel (wie Siliziumdioxid) verwendet wird. Dies veranschaulicht eine zusätzliche nützliche Eigenschaft unseres neuartigen Emulgatorsystems, nämlich die Fähigkeit, einen weiten Bereich von Feuchthaltemitteln mit unterschiedlichen Molekulargewichten und Strukturen in dieselbe Sensorformulierung einzubringen und so die Sensorleistung für spezifische Anwendungen formulieren zu können. Dies ist auch schon in Beispiel 2 veranschaulicht worden und es zeigt weiter, daß die Auswahl des Feuchthaltemittels zur Erlangung der Autoklavierbarkeit des Sensors, gemessen anhand der Stabilität der Sensorintensitäten und -steigungen, wichtig ist.
Die Nützlichkeit dieses Ansatzes wird in den Tabellen 8c und 8d weiter veranschaulicht. Wie in diesen Tabellen gezeigt, ist die Auswahl des Feuchthaltemittels wichtig zur Erreichung der Herstellbarkeit präzisionsbeschichteter Sensoren, indem die Sensorintensität in einer trockenen, beschichteten Membran stabilisiert wird. Dies ist bei der Herstellung wichtig, weil es die Lagerfähigkeit der Membran verlängert und deshalb eine längere Zeit zuläßt, um die Sensormembran in ein Produkt umzuwandeln. Eine überragende Stabilität der Intensität wurde mit Sensoremulsionen demonstriert, die als Feuchthaltemittel Xanthangummi (Beispiel 8, Versuch 3) und Starpol (Beispiel 8, Versuch 1) enthielten.
Zusätzlich zu Autoklavierbarkeit und Stabilität bei trockener Membran gibt auch die passende Auswahl der Feuchthaltemittel Anlaß zu einem neuen Sensor, der auf CO&sub2; in der Luft anspricht (im Gegensatz zu tonometriertem Blut oder Pufferlösungen), wie in Tabelle 8d für Beispiel 8, Versuch 5 gezeigt. Die Ansprechzeit ist extrem kurz, was ein weiterer Vorteil dieses Systems ist.
Diese Fähigkeit, trockenes Gas zu erfassen, wurde von Feuchthaltemitteln auf der Basis von Ethylenoxid, Polyethylenoxid oder Polysaccharid (einschließlich Starpol, Xanthangummi, Trehalose oder Dextran) nicht verliehen. Sie wird jedoch von Glycerin verliehen, das in der dispergierten Phase zu 2-99% vorhanden ist. Ein Gassensor für trockenes CO&sub2; ist nützlich als ein Monitor zur Überwachung von Atmung, Überwachung des korrekten Sitzes von Luftröhrenschläuchen, Luftüberwachung in der Industrie oder für jede beliebige Anwendung, bei der der Sensor nicht im Gleichgewicht mit Wasser gehalten wird. Tabelle 8a Sensorzusammensetzung
¹ Die Versuche 1-6 wurden unter Verwendung des Mischverfahrens #1 gemischt. Tabelle 8b Leistung der Sensoremulsionen Tabelle 8c Tabelle 8d

Beispiel 9

Herstellung der Sensoren

Eine Sensoremulsion wurde durch Dispergieren einer ersten Phase (Stammlösung A) in einer zweiten Phase hergestellt, die ein hydrophobes Silikon umfaßte. Um die Emulsion herzustellen, wurden 50 Teile Stammlösung A mit 100 Teilen Dow Coming 7690 Vinylsilikonpolymer und drei Teilen eines wasserunlöslichen emulsionsverstärkenden Mittels (Cabosil TS-720 Siliziumdioxid) gemischt.
Stammlösung A wurde durch Mischen der folgenden Komponenten hergestellt: 50 Teile Glycerin; 40 Teile Polyethylenglykol-600; 10 Teile einer 1M Na&sub2;CO&sub3;-Lösung in Wasser (um einen Gehalt von 100 mM Na&sub2;CO&sub3; zu erhalten); 0,21 Teile HPTS (um einen Gehalt von 4 mM zu erhalten); und 0,24 Teile Glycerophosphorsäure Dinatriumsalz (um einen Gehalt von 8 mM zu erhalten). Die Emulsion wurde durch 30 Sekunden Homogenisieren mit einem bei der Maximaldrehzahl betriebenen Tissue Tearor-Mischer erzeugt.
Ein 0,5g-Aliquot der so erhaltenen Emulsion wurde entnommen und 20 ul eines UV- aktivierten Hydrosilylierungskatalysators wurden zugegeben. Ein Tropfen (-0,03 g) Dow Corning 7678 Silylhydrid-Vemetzungsmittel wurde dann zugegeben und eingerührt. Das Gemisch wurde kurz unter Vakuum entgast und dann in die Vertiefungen einer Standardsensorkassette gegossen. Die Einheit wurde drei Minuten unter eine UV-Sonne gehalten, um das Härten der Emulsion zu erleichtern.
Die Sensorkassette wurde dann auf einer Meßvorrichtung befestigt und die Intensität unter Bedingungen der Einwirkung von umgebender Raumluft zu 1 070 Counts gemessen. Der Sensor wurde dann über Nacht bei 60ºC in einen Trockenofen gebracht und dann zwei Tage in Umgebungsluft gehalten, wonach die Intensität in Umgebungsluft zu 1 066 Counts gemessen wurde. Der Sensor wurde nochmals 7 und weitere 30 Tage in Umgehungsluft gehalten. Die Intensität war 1 021 bzw. 1 008. Der Sensor zeigte somit ein stabiles und wirksames Signal, als er unter Einwirkung von Umgebungsluft gelagert wurde.
Verschiedene Modifikationen und Änderungen dieser Erfindung sind dem Fachmann ersichtlich und es sollte selbstverständlich sein, daß diese Erfindung nicht auf die hierin dargelegten veranschaulichenden Ausführungsformen beschränkt ist.

Claims

1. Gaserfassungszusammensetzung, umfassend:

eine dispergierte erste Phase, die Tröpfchen umfaßt, die in mindestens einer Dimension wesentlich kleiner sind als die Dicke der Erfassungszusammensetzung, wobei die erste Phase mindestens ein im wesentlichen wasserlösliches emulsionsverstärkendes Mittel und mindestens eine wasserlösliche Indikatorkomponente enthält, die wirksam ein von der Konzentration eines Gases in einem Medium, dem die Erfassungszusammensetzung ausgesetzt ist, abhängiges Signal zur Verfügung stellt; wobei das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel einen HLB-Wert von mindestens 5 hat und wobei das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel amphipathisch ist, d. h. sowohl hydrophile als auch hydrophobe Einheiten enthält, und

eine hydrophobe zweite Phase, die für den Analyten durchlässig und für ionisierten Wasserstoff undurchlässig ist, wobei die zweite Phase mindestens ein im wesentlichen wasserunlösliches emulsionsverstärkendes Mittel enthält.

2. Gaserfassungszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel ein nichtionisches, amphipathisches Copolymer umfaßt, das sowohl hydrophile als auch hydrophobe Einheiten enthält und das wasserunlösliche emulsionsverstärkende Mittel eine Vielzahl dispergierter hydrophober Partikel umfaßt.

3. Gaserfassungszusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die hydrophile Einheit Polyethylenoxid und die hydrophobe Einheit Polypropylenoxid ist.

4. Gaserfassungszusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel aus einem ABA-Blockcopolymer und einem BAB-Blockcopolymer ausgewählt ist, wobei der A-Block ein Polyethylenoxidmolekül und der B-Block ein Polypropylenoxidmolekül ist.

5. Gaserfassungszusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das wasserlösliche emulsionsverstärkende Mittel ein nichtionisches, amphipathisches Copolymer mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichtes zwischen 500 und 20000 umfaßt und in einer Konzentration zwischen 0,01 und 5 Gewichtsprozent in der Erfassungszusammensetzung vorhanden ist.

6. Gaserfassungszusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das wasserunlösliche emulsionsverstärkende Mittei eine Vielzahl dispergierter hydrophober Partikel umfaßt, die oberflächenbehandeltes kolloidales Siliziumdioxid umfassen.

7. Gaserfassungszusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die zweite Phase ein für Kohlendioxid durchlässiges polymeres Material umfaßt.

8. Gaserfassungszusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die dispergierte erste Phase weiter einen aus Pufferlösungen auf der Basis von Hydrogencarbonat- oder Phosphationen ausgewählten Puffer und ein den osmotischen Druck regelndes Mittel einschließt.

9. Gaserfassungszusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die dispergierte erste Phase einen pH-Wert von etwa 5 bis 14 hat und weiter ein Feuchthaltemittel einschließt.

10. Gaserfassungszusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Feuchthaltemittel ein wasserlösliches Molekül mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichtes von weniger als 4 Millionen ist und aus Hydroxypropylstärke, Hydroxyethylstärke, Dextran, Polyvinylalkohol, Glycerin, Polyvinylpyrrolidon, Xanthangummi, Gummi arabicum, Methylcellulose, Tragant, Akaziengummi, Agar, Pektin, Natriumalginat, Alginatderivaten, Proteinen, Gelatinen, Guargummi, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid und Hydrogelen ausgewählt ist.

11. Gaserfassungszusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10, wobei das Feuchthaltemittel bei Temperaturen bis zu 121ºC eine Stunde lang thermisch stabil ist.

12. Gaserfassungszusammensetzung nach den Ansprüchen 9 bis 11, wobei das Feuchthaltemittel einen Sensor bereitstellt, der im Vergleich zu einem Sensor, der kein Feuchthaltemittel enthält, eine kürzere Äquilibrierungszeit hat, wenn er aus einer trockenen Umgebung in eine feuchte oder wäßrige Umgebung gebracht wird.

13. Gaserfassungszusammensetzung nach den Ansprüchen 9 bis 12, wobei das Feuchthaltemittel in einer Menge zwischen 5 und 30 Gewichtsprozent der dispergierten Phase vorhanden ist.

14. Gaserfassungszusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Indikatorkomponente ein pH-sensitiver Farbstoff ist.

15. Gaserfassungszusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Indikatorkomponente aus Hydroxypyrentrisulfonsäure und Salzen von Hydroxypyrentrisulfonsäure ausgewählt ist.

16. Gaserfassungszusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Volumen der wäßrigen Phase 10 bis 60% der Erfassungszusammensetzung ausmacht und die hydrophoben Partikel in einer Konzentration zwischen 0,1 und 20 Gewichtsprozent in der Erfassungszusammensetzung vorhanden sind.

17. Gaserfassungszusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der anfängliche Elastizitätsmodul der ungehärteten Emulsion größer als 300 Pa und der Gleichgewichts-Elastizitätsmodul nach 48 Stunden größer als 300 Pa ist.

18. Sensor zur Messung der Konzentration eines Analyten in einem Medium, umfassend:

ein Sensorelement, das eine Erfassungszusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthält;

eine Anregungseinheit, die so positioniert und angepaßt ist, daß sie dem Sensorelement ein Anregungssignal zur Verfügung stellt;

eine Detektoreinheit, die so positioniert und angepaßt ist, daß sie ein von dem Sensorelement emittiertes Signal detektiert, wobei das Sensorelement das emittierte Signal dann aussenden kann, wenn es dem Anregungssignal ausgesetzt wird; und

eine Prozessoreinheit, die so positioniert und angepaßt ist, daß sie das emittierte Signal zur Bestimmung der Konzentration des Analyten in dem Medium analysiert.