DE69608906T2 - Alpha-hydrazinosäure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Alpha-hydrazinosäure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue industrielle Produkte in Form von geschützten α-Hydrazinsäurederivaten; sie betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
    • Stand der Technik
  • Bei den α-Hydrazinsäuren handelt es sich um Analoge der α- Aminosäuren, in denen die Aminfunktion durch eine Hydrazinfunktion ersetzt wurde.
  • Da die Verwendung dieser α-Hydrazinsäuren bei der Synthese gewünscht ist, insbesondere ihr Einbau anstelle einer Aminosäure in eine Peptidkette zur Bildung entweder eines Hydrazinopeptids ---CO-NHNH-C--- oder eines Aminopeptids ---CO-N(NH&sub2;)-C---, bringt die Anwesenheit der zwei Stickstofffunktionen in diesen Molekülen bei den peptidischen Kupplungsreaktionen Probleme hinsichtlich der Regioselektivität, wie nicht erwünschte wilde Rückkopplungen und molekulare Umlagerungen, mit sich.
  • Um diese Nachteile zu beseitigen, ist es notwendig, dass wenigstens eine der zwei Stickstoffatome der Hydrazinsäure zeitweise durch eine GP-Schutzgruppe neutralisiert wird.
  • In den Veröffentlichungen [Tetrahedron Lett. 32,2765 (1991); J. Prakt. Chem. 314, 735 (1972); J. Prakt. Chem. 316, 729 (1974); J. Prakt. Chem. 314, 751 (1972)] wurde auf direkte Weise eine GP-Gruppe in eine α-Hydrazinsäure eingeführt, was meistens zu einer Mischung von an Nα und Nβ geschützten Produkten führte, die anschließend getrennt und gereinigt werden mussten.
  • In den Veröffentlichungen [J. Chem. Soc., Chem. Commun. 435 (1991); J. Org. Chem. 58, 4791 (1993)] wird von den Erfindern beschrieben, wie die Herstellung von ausschließlich an Nβ- geschützten Verbindungen erfolgen kann, indem auf die elektrophile Aminierung einer Aminosäure durch ein Oxaziridin zurückgegriffen wurde. In dem Fall, in dem GP Boc (Terbutoxycarbonyl) ist, bringt diese Methode mittelmäßige Ausbeute aufgrund der Bildung von Oxazolidon, welches im Verlauf der Isolierung auf Kosten des gewünschten Produkts produziert wird. Diese Ausbeuten sind besser, wenn GP Moc (Methoxycarbonyl) ist, jedoch ist die Abspaltung dieser Gruppe sehr langwierig, was mit der Peptidsynthese unvereinbar ist.
  • In der Veröffentlichung [Tetrahedron 44,5525 (1988)] wird die Herstellung von Zusammensetzungen beschrieben, welche zwei identische Schutzgruppen (Boc) an den Nα- und Nβ- Stickstoffatomen tragen. In der Veröffentlichung [New. J. Chem. 13, 849 (1989)] verwendet einer der Miterfinder ein acetyliertes Radikal (Ac) zum Schutz der zwei Stickstoffatome.
  • Zusammensetzung der allgemeinen Formel
  • in denen die zwei GP-Schutzgruppen identisch sind, sind bei der Peptidsynthese nicht gut verwendbar, da einerseits die Gruppen nicht selektiv abgespalten werden können (wodurch beide Stickstoffgruppen freigesetzt werden) und andererseits, da die Abspaltung der Ac-Gruppe drastische Bedingungen erfordert, die mit der Peptidsynthese nicht vereinbar sind.
  • In den Veröffentlichungen [J. Prakt. Chem. 314, 735 (1972); Chem. Ber. 99, 3914 (1966); Tetrahedron Lett. 31, 2701 (1975); Jap. Patent 76138602-761130 (1976); Tetrahedron Lett. 34, 6859 (1993)] werden Zusammensetzungen der allgemeinen Formel
  • beschrieben, welche zwei verschiedene Schutzgruppen GP&sub1; und GP&sub2; aufweisen. Wenn es sich jedoch bei einer der vorgeschlagenen Gruppen um eine klassische handelt (Boc, Z (Benzyloxycarbonyl) oder Benzyl), ist die andere (Ac oder Tos) aufgrund der drastischen Bedingungen, die für ihre Abspaltung notwendig sind, für die Peptidsynthese ungeeignet.
  • In der Veröffentlichung [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1987), (4), 885-97] wurden zwei Hydrazinsäurederivate beschrieben, die als Zwischenprodukte in der Hydrazinsynthese verwendet werden. Die Lehren dieser Veröffentlichung stehen jedoch der Erfindung nicht entgegen.
  • Die Erfindung überwindet die zuvor beschriebenen Nachteile. Sie betrifft als neue industrielle Produkte Hydrazinsäurederivate, in denen die zwei Aminfunktionen orthogonale Schutzgruppen tragen, die unabhängig voneinander, beispielsweise bei einer Peptidsynthese, manipuliert werden können.
    • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft als neue industrielle Produkte Hydrazinsäurederivate der allgemeinen Formel
  • in der
  • R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; Wasserstoff oder ein Kohlenstoffradikal sind, wenn R&sub2; und R&sub3; verschieden sind, C* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom der L-, D- oder DL-Konfiguration ist,
  • R&sub4; und R&sub5; Schutzgruppen sind, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub4; ein ArCH&sub2;-Benzylradikal der Formel
  • ist, worin Ar ein Phenylradikal oder ein mit einer oder mehreren X-Gruppen substituiertes Phenyl ist,
  • worin X ein Wasserstoff, ein Halogen, ein Nitroradikal oder ein Alkylradikal ist,
  • und wobei R&sub5; eine Y-O-CO-Gruppe ist, in der Y ein anderes Kohlenstoffradikal als R&sub4; ist.
  • Mit anderen Worten betrifft die Erfindung α-Hydrazinsäuren, in denen die zwei Stickstoffgruppierungen Nα und Nβ Schutzgruppen verschiedener Natur tragen, insbesondere Benzyl (PhCH&sub2;) am Nα und Terbutoxycarbonyl (Boc) oder Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) am Nβ, wobei der othogonale Charakter der Gruppen ihre voneinander unabhängige Manipulation erlaubt.
  • Diese Zusammensetzungen sind direkt bei der Synthese von Pseudopeptiden durch klassische Verfahren in Festphase oder Flüssigphase und gleichermaßen im Zusammenhang mit kombinatorischen Syntheseverfahren, die sich derzeit in der Entwicklung befinden, verwendbar.
  • Vorteilhafterweise ist in der Praxis:
  • - R&sub1; ein Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Benzylgruppe;
  • - R&sub2; ein Wasserstoff oder eine Alkylgruppe;
  • - R&sub3; ein Wasserstoff oder eine Seitenkette (ggf. geschützt) von natürlichen proteogenen Aminosäuren, eine aromatische Gruppe, wie ein Phenyl oder para-Hydroxyphenyl, ein primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl.
  • Bevorzugt ist R&sub3; außer einem Wasserstoff eine (evtl. geschützte) Seitenkette von proteogenen Aminosäuren, dass heißt reine Enatiomere der L-Reihe sowie ihre Antipoden der D-Reihe und ihre racemischen oder teilweise entdoppelten DL-Mischungen.
  • Vorteilhafterweise ist erfindungsgemäß in der R&sub4;-Schutzgruppe, welche an den Nα-Stickstoff gebunden ist, X gleich H.
  • Gleichermaßen ist erfindungsgemäß in der R&sub5;-Schutzgruppe, welche an den terminalen Nβ-Stickstoff gebunden ist, Y vorteilhafterweise eine Terbutyl-Gruppe (Y-O-CO ist Boc) oder eine 9- Fluorenylmethyl-Gruppe (Y-O-CO ist Fmoc).
  • Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen.
  • Vorteilhafterweise werden die Zusammensetzungen, in denen R&sub5; Boc oder Fmoc ist, dadurch erhalten, dass man direkt entsprechende α-aminierte-N-benzylierte Säuren (deren Herstellung trivial ist) mit einem aminierten Oxaziridin, dessen Stickstoff eine Boc- oder Fmoc-Gruppe trägt, umsetzt, wie es von den Autoren in folgenden Veröffentlichungen beschrieben wurde [J. Org. Chem. 58, 4791 (1993); Tetrahedron Lett. 36, 1439 (1995)].
  • In dieser Reaktion wird das gesamte N-Boc- (oder N-Fmoc-) Fragment des Oxaziridins auf den Stickstoff der α-aminierten- N-benzylierten Säure übertragen, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Die Reaktion wird in Dichlormethan (oder in anderen Lösungsmitteln, wie Ether oder Chloroform) bei einer Temperatur zwischen -20ºC und +20ºC (meistens bei 0ºC) durchgeführt.
  • Von den wichtigen Merkmalen der Reaktion werden folgende hervorgehoben:
  • a) Die α-aminierte-N-benzylierte Säure, welche durch klassische Verfahren hergestellt wird, wird in dem Reaktionslösungsmittel löslich gehalten, indem es in situ in ein quaternäres Ammoniumsalz (zum Beispiel Tetraethylammoniumsalz) oder, in bestimmten Fällen, in ein Alkalimetallsalz (beispielsweise Natriumsalz) überführt wird;
  • b) In den unten aufgeführten Beispielen 1 bis 11 wird als Aminierungsreagens N-Boc-3-(4-cyanophenyl)oxaziridin (oder BCPO) verwendet, um die gewünschten Verbindungen mit R&sub5;=Boc zu erhalten. Es können andere Oxaziridine der gleichen Familie verwendet werden, im Besonderen N-Boc-3-(2,4- dichlorphenyl)oxaziridin, was weniger kostspielig ist;
  • c) Die Verbindungen, in denen R&sub5; Fmoc ist, können auf gleiche Weise erhalten werden, wie die, bei denen R&sub5; Boc ist, indem N-Fmoc-3-phenyloxaziridin verwendet wird; vorteilhafterweise werden sie indirekt ausgehend von den Verbindungen, in denen R&sub5; Boc ist, hergestellt, indem Nβ deprotektioniert und anschließend durch Fmoc-Cl reprotektioniert wird (siehe Beispiel 12);
  • d) Die α-aminierten-N-benzylierten Säuren der L-Reihe führen zu den gewünschten Zusammensetzungen der gleichen L- Konfiguration, wobei die enationmere Reinheit bewahrt wird. Gleichermaßen führen die α-aminierten-N-benzylierten Säuren der D-Reihe zu den gewünschten Zusammensetzungen der D- Konfiguration, und die (racemischen) α-aminierten-N- benzylierten DL-Säuren zu racemischen Verbindungen;
  • e) Bestimmte Zusammensetzungen, deren physikalische Eigenschaften ungünstig sind (hygroskopisches Verhalten) werden bequemerweise in Form von Aminsalzen isoliert (Beispielsweise Dicyclohexylaminsalze).
  • Die Art der Realisierung der Erfindung und ihre Vorteile werden anhand der folgenden Beispiele besser verständlich.
    • Ausführungsarten der Erfindung
  • In einen 10-ml-Kolben werden 1 mmol aminierte N-benzylierte Säure und anschließend 0,667 ml (1 mmol) einer 1,5 M methanolischen Lösung von Tetraethylammoniumhydroxid gegeben. Das Ganze wird etwa 15 Minuten unter Rühren bei Umgebungstemperatur gehalten, bis die Lösung klar wird. Das Methanol wird ver dampft und durch 3 ml Dichlormethan ersetzt. Zu dieser Lösung, die im Eisbad auf 0ºC abgekühlt wird, werden tropfenweise 246 mg N-tert-Butoxycarbonyl-3-(4-cyanophenyl)-oxaziridin (1 mmol), gelöst in 2 ml Dichlormethan, gegeben. Der Kolben wird hermetisch verschlossen und 12 Stunden in den Kühlschrank gestellt.
  • Bearbeitung: Das Lösungsmittel wird verdampft und der ölige Rückstand in 50 ml Wasser, enthaltend 12 mg Natriumcarbonat (0,3 mmol) aufgenommen. Nach 30minütigem Rühren bildet sich ein Niederschlag aus Paracyanobenzaldehyd, welcher durch Filtration abgetrennt wird. Die verbleibende wässrige Phase wird versalzt und 7 mal mit 10 ml Ether gewaschen und anschließend mit 177 mg Kaliumhydrogensulfat (1,3 mmol) bis zu einem pH- Wert von 3 angesäuert. Es wird eine milchige Phase erhalten, welche 2 mal mit 20 ml Dichlormethan (oder Ether) extrahiert wird. Nach Trocknen auf Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte Produkt meistens in Form eines Feststoffs, erhalten, dessen chemische Reinheit sehr gut ist. In bestimmten Fällen kann das Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel einer Mischung aus Pentan/Isopropyloxid) rekristallisiert werden. Bestimmte Produkte werden auch in Form von Aminsalzen oder Natriumsalzen erhalten. Beispiel 1: Herstellung von Nα-Benzyl-Nβ-Boc-(L)-hydrazin­alanin (1a)
  • Gemäß der Vorgehensweise ergeben 1,435 g N-Benzyl-(L)-alanin (8 mmol) 2,09 g (88%) der festen Zusammensetzung (1a). Physikalische Eigenschaften: F 117 ºC; [a] +22,8 (c 1,14; MeOH); RMN (CDCl&sub3;)δ : 1,32 (s, 9H, Boc) 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H, Me) 3,64 (q, J = 7 Hz, 1H, CHα) 3,95 (s, 2H, CH&sub2; Bzl) 5,85 (s, 1H, NH) 7,26-7,36 (m, 5H, arom). Das Dicyclohexylaminsalz (1a) hat einen Schmelzpunkt F von 170ºC (Auflösung) und eine spezifische Drehung [α] +43,7 (c =- 1,33; MeOH). RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,22-1,67 (m, 24H, Boc + Cy + Me) 1,79 (m, 4H, Cy) 2,02 (m, 4H Cy) 2,93 (m, 2H, Cy) 3,38 (q, J = 7 Hz, 1H, CHα) 4,01 (s, 2H, CH&sub2; Bzl) 7,23 und 7,39 (m, 5H, arom) Cy = Cyclohexyl. Elementaranalyse [C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4; + C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub3;H + 0,25 H&sub2;O] berechnet (%) C 67,54; H 9,55; N 8,75; gefunden C 67,30; H 9,52; N 8,67. Beispiel 2: Herstellung von Nα-Benzyl-Nβ-Boc-(L)-hydrazinvalin (1b)
  • Nach der gleichen Vorgehensweise werden ausgehend von 207 mg (1 mmol) N-Benzyl-(L)-valin 220 mg (68%) der Verbindung (1b) in fester Form erhalten, F 117ºC (Auflösung); [α] +25,6 (c = 1,19; MeOH); RMN (CDCl3)δ 0,96 (d, J = 7 Hz, 3H, Me) 1,08 (d, J = 7 Hz, 3H, Me) 1,36 (s, 9H, Boc) 2,09 (m, 1H, CHβ) 3,11 (sl, 1H, CHα) 3,91 (m, 2H, CH&sub2; Bzl) 7,24-7,37 (m, 5H, arom) 10,21 (sl, 1H CO&sub2;H)
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4; berechnet (%) C 63,33; H 8,13; N 8,69; gefunden C 63,23; H 8,10; N 8,70. Beispiel 3: Herstellung von Nα-Benzyl-Nβ-Boc-(L)-hydrazinisoleucin (1c)
  • Nach der gleichen Vorgehensweise werden ausgehend von 222 mg (1 mmol) N-Benzyl-(L)-isoleucin 260 mg (78%) der Verbindung (1c) in fester Form erhalten, F 108ºC (Auflösung); [α] +32,7 (c = 1,00; MeOH); RMN (CDCl&sub3;) δ: 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H, Meδ) 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H, Me) 1,35 (m, 10H, Boc + CHγ 1,86 (m, 2H, CHβ + CHγ) 3,23 (sl, 1H, CHα) 3,91 (m, 2H, CH&sub2; Bzl) 7,24-7,35 (m, 5H, arom).
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4; berechnet (%) C 64,26; H 8,39; N 8,33; gefunden C 64,18; H 8,34; N 8,54. Beispiel 4: Herstellung von Nα-Benzyl-Nβ-Boc-(L)-hydrazinserin (1d)
  • Gemäß der Vorgehensweise wird von 195 mg (1 mmol) N-Benzyl- (L)-serin ausgegangen. Es werden 210 mg (68%) der Verbindung (1d) erhalten. Feststoff F 141ºC (Auflösung); [α] +9,0 (c = 1,07; MeOH); RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,30 (s, 9H, Boc) 3,78-4,13 (m, 5H, CH&sub2;β + CHα + CH&sub2; Bzl) 6,37 (s, 1H, NH) 7,24-7,36 (m, 5H, arom).
  • Elementaranalyse [C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5; + 0,25 H&sub2;O] berechnet (%) C 57,22; H 7,20; N 8,90; gefunden C 57,02; H 6,94; N 8,80. Beispiel 5: Herstellung von Nα-Benzyl-Nβ-Boc-(L)-hydrazinasparagin (1e)
  • Nach der Vorgehensweise werden ausgehend von 444 mg (2 mmol) N-Benzyl-(L)-asparagin, 440 mg (65%) der Verbindung (1e) erhalten. F 189ºC (Auflösung); [α] -17,2 (c = 1,10; MeOH); RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,28 (s, 9H, Boc) 2,70 (d, J = 7 Hz, 2H, CH&sub2;β) 3,82 (t, J = 7 Hz, 1H, CHα) 4,09 (q, J = 8 Hz, 2H, CH&sub2; Bzl) 6,22 und 6,67 (s, 2H, NH&sub2;) 7,24-7,32 (m, 5H, arom).
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5; berechnet (%) C 56,96; H 6,87; N 12,46; gefunden C 56,75; H 7,09; N 12,28. Beispiel 6: Herstellung von Nα-Benzyl-Nβ-Boc-(L)-hydrazintryptophan (1f)
  • Gemäß der Vorgehensweise führen 588 mg (2 mmol) N-Benzyl-(L)- tryptophan zu 670 mg (80%) der Verbindung (1f). Der Feststoff löst sich durch Erwärmen auf; [α] +1,6 (c = 1,17; MeOH); RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,37 (s, 9H, Boc) 3,23-3,54 (m, 2H, CH&sub2;β) 3,81 und 4,01 (m, 3H, CHα + CH&sub2; Bzl) 6,45 (sl, 1H, NH) 7,07-7,57 (m, 10H, arom) 8,42 (sl, 1H, NH Indol) 10,15 (sl, 1H, CO&sub2;H). Elementaranalyse [C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4; + 0,25 H&sub2;O] berechnet (%) C 66,73; H 6,70; N 10,15; gefunden C 67,00; H 6,83; N 9,83. Beispiel 7: Herstellung von Nα-Benzyl-Nβ-Boc-(L)-hydrazinbenzylaspartat (1g)
  • Gemäß der Vorgehensweise ergeben 313 mg (1 mmol) Nα-Benzyl-β- (L)-benzylaspartat 318 mg (75%) der Verbindung (1g). Der Feststoff löst sich bei 113ºC; [α] -4,2 (c = 0,98; MeOH); RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,26 (s, 9H, Boc) 2,86 (m, 2H, CH&sub2;β) 3,90 und 4,02 (m, 3H, CHα + CH&sub2; Bzl) 5,14 (s, 2H, OCH&sub2;) 6,15 (sl, 1H, NH) 7,25 (s, 5H, arom) 7,32 (s, 5H, arom).
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub6; berechnet (%) C 64,47; H 6,59; N 6,54; gefunden C 64,31; H 6,58; N 6,58. Beispiel 8: Herstellung von Nα-Benzyl-Nβ-Boc-NεZ-(L)-hydrazinlysin (1h)
  • Gemäß der Vorgehensweise führen 375 mg (1 mmol) Nα-Benzyl-Nε- carbobenzoxy-(L)-lysin zur Isolierung der Verbindung (1h) in Form eines hygroskopischen Öls, welches in sein Natriumsalz überführt wird, indem es mit 1,5 mmol NaOH in 5 ml Wasser behandelt wird. Nach der Lyophilisation werden 365 mg (72%) des Natriumsalzes der Verbindung (1h) erhalten. [α] + 35,1 (c = 0,99; MeOH); RMN (D&sub2;O) δ: 0,98 und 1,10 (s, 9H, Boc) 1,32 (m, 4H, CH&sub2;γδ) 1,49 (m, 2H, CH2β) 2,97 (m, 2H, CH&sub2;ε) 3,12 (m, 1H, CHα) 3,66 (m, 2H, CH&sub2; Bzl) 4,96 (s, 2H, OCH&sub2;) 7,24 (s, 5H, arom) 7,28 (s, 5H, arom). Beispiel 9: Herstellung von Nα-Benzyl-Nβ-Boc-(L)-hyrazinmethionin-S-oxid (1i)
  • Gemäß der Vorgehensweise werden ausgehend von 255 mg (1 mmol) N-Benzyl-(L)-methioninsulfoxid 281 mg (76%) der Verbindung (1i) erhalten. Der Feststoff löst sich durch Erwärmen auf;
  • [α] +9,7 (c = 1,03; MeOH); RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,33 (s, 9H, Boc) 2,08-2,28 (m, 2H, CH&sub2;D) 2,59 und 2,62 (s, 3H, SOMe) 3,10 (m, 1H, CHα) 3,44 (m, 2H, CHγ) 4,02 (m, 2H, CH&sub2; Bzl) 6,86 (sl, 1H, NH) 7,24-7,34 (m, 5H, arom).
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;S berechnet (%) C 55,12; H 7,07; N 7,56; S 8,65; gefunden C 54,87; H 7,00; N 7,84; S 8,22. Beispiel 10: Herstellung von Nα-Benzyl-Nβ-Boc-O-benzyl-(L)-hydrazintyrosin (1j)
  • Gemäß der Vorgehensweise werden ausgehend von 366 mg (1 mmol) Nα-Benzyl-(L)-tyrosinbenzylether 250 mg (52%) der Verbindung (1j) erhalten. Der Feststoff löst sich durch Erwärmen auf; [α] + 13,3 (c 1,35; MeOH); RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,33 (s, 9H, Boc) 2,98 und 3,29 (m, 2H, CH&sub2;β) 3,70 und 3,83 (m, 3H, CHα + CH&sub2; Bzl) 5,06 (s, 2H, OCH&sub2;) 5,88 (sl, 1H, NH) 6,94 (m, 2H, arom) 7,17-7,41 (m, 12H, arom). Elementaranalyse [C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5; + 0,25 H&sub2;O] berechnet (%) C 69,91; H 6,81; N 5,82; gefunden C 69,79; H 6,92; N 5,83. Beispiel 11: Herstellung von Nα-Benzyl-Nim-benzyl-Nβ-Boc-(L)-hydrazinhistidin (1k)
  • Entsprechend der Vorgehensweise werden ausgehend von 359 mg (1 mmol) Nα-Benzyl-Nim-benzyl-(L)-histidin 338 mg (75%) der Verbindung (1k) in Form eines gelben Öls, welches sich in Pentan verfestigt, erhalten. [α] -34,2 (c = 1,33; MeOH); RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,31 (s, 9H, Boc) 3,07 (m, 2H, CH&sub2;β) 3,55 (m, 3H, CHα) + 3,97 (m, 2H, CH&sub2; Bzl) 5,08 (m, 2H, CH&sub2; BzL Imidazol) 6,96-7,34 (m, 12H, arom).
  • Elementaranalyse [C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub8; + 0,75 H&sub2;O] berechnet (%) C 64,71; H 6,84; N 12,07; gefunden C 64,67; H 6,87; N 11,92. Beispiel 12: Herstellung von Nα-Benzyl-Nβ-Fmoc-(L)-hydrazinalanin (2)
  • 164 mg (0,556 mmol) Nα-Benzyl-Nβ-Boc-(L)-hydrazinalanin werden mit 1 ml einer 3M Lösung aus Wasserstoffchlorid in Ethylacetat behandelt. Nach zweistündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Mischung sorgfältig unter Vakuum konzentriert und anschließend in 1,45 ml Wasser und 0,6 ml Dioxan aufgenommen. Es wird bei 0ºC mit 554 mg (1,93 mmol) Natriumcarbonatdecahydrat und anschließend mit 156 mg (0,58 mmol) 97%igem 9- Fluorenylmethylchlorformiat behandelt. Anschließend wird eine Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und der Feststoff mit 2 ml einer Mischung aus Wasser und Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und anschließend in 15 ml einer 10%igen NaCl-Lösung aufgenommen. Die wässrige Phase wird 2 mal mit 10 ml Ether gewaschen und anschließend mit 6 M Hydrochlorsäure bis zu einem, pH-Wert von 3 angesäuert. Nach zweimaligem Extrahieren mit 10 ml Ether, Trocknen der organischen Phase auf Na&sub2;SO&sub4; und Verdampfen werden 140 mg (61%) Nα-Benzyl-Nβ-Fmoc-(L)-hydrazinalanin in Form eines weißlichen, im CCM reinen Feststoffs erhalten.
  • Physikalische Eigenschaften. Auflösung bei etwa 60ºC; [α] 13,9 (c = 0,5, MeOH); ¹H RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (d, 3H, CH&sub3;, J = 5,8 Hz); 3,47-4,37 (m. 6H); 7,20-7,89 (m, 13H); 8,17 (s, 1H, NH); 12,54 (s, 1H, CO&sub2;H).
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;.
  • Ausgehend von den geschützten Hydrazinsäuren der Beispiele 1 und 3 wird im Folgenden die Herstellung von Hydrazinpeptiden beschrieben. Beispiel 13: Herstellung von Boc(Bzl)hAlaAlaNHiPr(3)
  • 1) Herstellung des aktivierten Esters. Boc(Bzl)hAla (0,5 mmol, · 151 mg) wird bei 0ºC in 0,5 ml trockenes DMF in Gegenwart von DCC (0,5 mmol, 103 mg) und Pentafluorphenol (0,5 mmol, 92 mg) gegeben. Das Reaktionsmedium wird 15 Stunden lang im Kühlschrank gerührt.
  • 2) Kupplung. Die zuvor aktivierte Esterlösung wird direkt auf HAlaNHiPr (0,5 mmol, 65 mg) filtriert, das DCU filtriert und mit 0,1 ml DMF gespült, anschließend wird das Medium 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Verdampfung des DMF wird das rohe Produkt mit 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und 3 mal mit 2 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, verdampft und der Rückstand auf einer 5-g- Kieselsäureanhydrid-Säule (Elutionsmittel CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 50/50) chromatografiert. Es wurden 136 mg (67%) einer reinen Fraktion des geschützten Hydrazindipeptids Boc(Bzl)hAlaAlaNHiPr (3) erhalten. [α] -21,1 (c = 1; CH&sub2;Cl&sub2;); RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,0 bis 1,22 (m, 21H, CH&sub3; BOC + CH&sub3; Ala + CH&sub3; iPr) 3,87 (s, 2H, CH&sub2;-Ph) 3,97 (q, J = 6,8 Hz, 1H, NH-N (Bzl)-CH-) 4,32 (m, 1H, CHα Ala), 6,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H, NH) 7,30 (m, 5H, Ph) 8,43 (s, 1H, NH).
  • Elementaranalyse [C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4; + 0,75 H&sub2;O] berechnet (%) C 60,00; H 8,51; N 13,34; gefunden C 59,91; H 8,11; N 13,22. Beispiel 14: Herstellung von BocVal(Bzl(hAlaAlaNHiPr (4)
  • BocValNCA (0,46 mmol, 99 mg) wird zu 1 ml trockenem THF unter Argon bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Chlorhydrat von (Bzl)hAlaAlaNHiPr (0,46 mmol, 155 mg), welches durch Behandlung von Boc(Bzl)hAlaAlaNHiPr (0,46 mmol, 193 mg) mit 3 M HCl in Ethylacetat über Nacht und anschließende Verdampfung erhalten wird, wird in Lösung zu 5 ml trockenem THF, in Gegenwart von auf einem Sieb getrocknetem Triethylamin (0,46 mmol, 64 ul), gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Verdampfung des THF wird der Rückstand mit 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und anschließend mit 5 ml Wasser und 5 ml einer 5%igen KHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Nach Trocknen und Verdampfen werden 225 mg des Produkts erhalten, welches durch Säulenchromatografie auf einer 7-g-Kieselsäureanhydrid-Säule (Elutionsmittel CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5) gereinigt wird. Es werden 140 mg (60%) des reinen Produkts (4) in Form eines weißen Pulvers erhalten. [α] +1,3 (c = 0,75; CH&sub2;Cl&sub2;); RMN (DMSO) δ: 0,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH&sub3; iPr oder CH&sub3; Val) 0,66 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH&sub3; iPr oder CH&sub3; Val) 1,0 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH&sub3; iPr oder CH&sub3; Val) 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH&sub3; iPr oder CH&sub3; Val) 1,34 (s, 9H, CH&sub3; Boc) 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH&sub3; Ala) 1,66 (m, 1H, CHβ Val) 1,75 (d, J = 6 Hz, 3H, CH&sub3; Ala) 3,3 bis 3,6 (m, 2H, CHα) 4,18 (m, 1H, CHα) 4,85 (m, 3H, CH&sub2;-Ph + CHα) 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH-Boc) 7,3 (m, 5H, Ph) 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H, NH Ala oder NH-iPr) 8,46 (d, J = 8 Hz, 1H, NH Ala oder NH-iPr) 8,97 (s, 1H, NH-N).
  • Elementaranalyse [C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub5; + 1 H&sub2;O] berechnet (%) C 59,74; H 8,57; N 13,39; gefunden C 59,50; H 8,57; N 12,91. Beispiel 15: Herstellung von Boc(Bzl)hIleLeuOMe (5)
  • Eine Mischung aus 84,1 mg (0,25 mmol) Boc(Bzl)hIle und 54,5 mg (0,30 mmol) LeuOMe-Chlorhydrat in 0,5 ml einer Methylenchlorid-Lösung wird bei 0ºC mit 130 mg (0, 25 mmol) PyBop und anschließend mit 105 ul Trethylamin (0,75 mmol) behandelt. Die Mischung wird 10 Minuten bei 0ºC gerührt und anschließend eine Nacht lang auf Umgebungstemperatur gebracht. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatografie auf 10 g Silikagel (Elutionsmittel CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 98/2) werden 83,4 mg (72%) des Dipeptids Boc(Bzl)hIleLeuOMe (5) isoliert, welches nach einigen Wochen kristallisiert. F 74ºC; [α] +13,9 (c = 1; MeOH); RMN (DMSO) δ: 0,76-0,93 (m, 12H, CH&sub3;) 1,19-1,28 (m, 10H, Boc und CH) 1,45-1,91 (m, 5H, CH Ile und Leu) 3,03 (d, 1H, CHa hIle, J = 8,7 Hz) 3,61 (s, 3H, OMe) u3,77 (s large, 2H, CH&sub2;Ph) 4,35 (s large, 1H, CHa Leu) 7,06-7,32 (m, 5H, Ph) 7,70 (s large, 1H, NHBoc) 8,57 (d, 1H, NH, J = 6,5 Hz).
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub5; berechnet (%) C 64,77; H 8,91; N 9,06; gefunden C 64,61; H 8,96; N 9,09. Beispiel 16: Herstellung von BocValhIleLeuOMe (6)
  • 1) Deprotektionierung von (6). Eine Suspension aus 5 mg 5%igem Palladium auf Kohle und 80 mg (0,172 mmol) Boc (Bzl)hIleLeuOMe (5) in 2 ml Methanol wird 1 Stunde lang bei atmosphärischem Druck hydriert. Das nach Filtration auf Celit und anschließender Konzentration erhaltene Produkt wird mit 0,5 ml 3 M HCl in Ethylacetat eine Nacht lang behandelt, was nach Konzentration 54 mg (100%) hIleLeuOMe-Chlorhydrat ergibt.
  • 2) Kupplung. Eine auf -15ºC gebrachte Lösung von 37,7 mg BocVal in 1 ml wasserfreiem THF wird mit 19 ul (0,172 mmol) N- Methylmorpholin und anschließend 22 ul Isobutylchlorformiat behandelt. Nach dreiminütigem Rühren wird eine Lösung von 54 mg hIleLeuOMe-Chlorhydrat, 20 ul N-Methylmorpholin in 0,5 ml wasserfreiem DMF eingeführt. Man lässt die Temperatur langsam wieder ansteigen und konzentriert nach einer Nacht. Der Rückstand wird mit 15 ml Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit 10%igem Natiumhydrogensulfat, 10%igem Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung auf Natriumsulfat, Konzentration und Chromatografie auf 2,5 g Kieselsäureanhydrid (Elutionsmittel CH&sub2;Cl&sub2;/Et&sub2;O 80/20) werden 54 mg (67%) BocValIleLeuOMe (6) in Form eines weißen Feststoffs isoliert. [α] -69,9 (c = 0,6; MeOH); RMN (DMSO) δ : 0,77-0,90 (m, 18H, CH&sub3;) 1,19 (m, 2H, CH) 1,36 (s, 9H, Boc) 1,47-1,85 (m, 5H, CH Ile, Val und Leu) 3,22 (dd, 1H, CHα hIle, J = 4,2 Hz) 3,59 (s, 3H, OMe) 3,71 (m, 1H, CHα Val) 4,25 (s large, 1H, CHα Leu) 5,00 (s large, 1H, NHα) 6,52 (d, 1H, NH Val, J = 8,8 Hz) 8,15 (d, 1H, NH Leu, J = 7,3 Hz) 9,12 (s, large, 1H, NH hIle).
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub3;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub6; berechnet (%) C 58,45; H 9,38; N 11,85; gefunden C 58,10; H 9,37; N 11,60.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie zwei orthogonale Schutzgruppen aufweisen und somit als "Synthons" bei der Herstellung einer neuen Klasse von Pseudopeptiden, welche von therapeutischem Interesse sind, ohne Modifizierung der gebräuchlichen Peptidsynthesetechniken, im Besonderen in automatischen Syntheseapparaturen, verwendet werden können.
  • Wie bereits erwähnt, ist ihre Herstellung ausgehend von einfachen Aminosäuren vereinfacht. Bestimmte Oxaziridine, die für ihre Synthese verwendbar sind, sind ebenso auf ökonomische Weise erhältlich.
  • Die Verallgemeinerung der Erfindung als neues Verfahren zum Erhalt von rein enatiomerischen oder racemischen α- Hydrazinsäuren durch einfache Abspaltung der beiden Schutzgruppen R&sub4; und R&sub5; ist von großem Interesse, da sie den einfachen Erhalt derartiger Verbindungen mit sehr unterschiedlichen Seitenketten ermöglicht. Es genügt, die entsprechenden α- Aminosäuren einzusetzen.
  • Zusammengefasst können diese Verbindungen ("Synthons") vorteilhaft verwendet werden für:
  • - die Synthese von Pseudopeptiden der Hydrazinpeptidfamilie oder N-Aminopeptidfamilie durch übliche Verfahren, welche Boc- oder Fmoc-Methoden verwenden, enthalten in den automatischen Synthesevorrichtungen;
  • - die kombinatorische Synthese von Pseudopeptiden;
  • - die Synthese von von L-, D- oder DL-α-Hydrazinsäuren.

Claims (9)

1. α-Hydrazinsäurederivat der allgemeinen Formel
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; Wasserstoff oder ein Kohlenstoffradikal sind,
wenn er R&sub2; und R&sub3; verschieden sind, C* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom der L, D oder DL Konfiguration ist,
R&sub4; und R&sub5; Schutzgruppen sind, dadurch gekennzeichnet, daß:
- R&sub4; ein ArCH&sub2;-Benzyl radikal
wobei Ar ein Phenylradikal oder mit einer oder verschiedenen Gruppen X substituiertes Phenylradikal,
wobei X ein Halogen, ein Nitroradikal oder ein Alkylradikal sind,
und wobei R&sub5; eine Y-O-CO-Gruppe ist, in der Y ein anderes Kohlenstoffradikal als R&sub4; ist.
2. α-Hydrazinsäurederivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R&sub1; Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Benzylgruppe,
R&sub2; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe,
R&sub3; Wasserstoff, eine geschützte oder ungeschützte Seitenkette von natürlichen proteogenen Aminosäuren, eine aromatische Gruppe wie eine Phenylgruppe oder eine para-Hydroxyphenylgruppe, ein primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl ist.
3. α-Hydrazinsäurederivat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub3; eine Seitenkette (gegebenenfalls geschützt) von proteogenen Aminosäuren ist.
4. α-Hydrazinsäurederviat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Seitenkette R&sub3; geschützt ist.
5. α-Hydrazinsäurederivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; eine ter-Butoxycarbonyl(Boc)-gruppe ist.
6. α-Hydrazinsäurederivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; eine 9-Fluorenylmethoxycarbonyl(Fmoc)- gruppe ist.
7. α-Hydrazinsäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Ar in R&sub4; eine Phenylgruppe ist.
5. Verfahren zur Herstellung eines α-Hydrazinsäurederivats gemäß einem der Ansprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man es direkt durch Umsetzung von entsprechenden α-aminierten-N-benzylierten Säuren mit einem Derivat von 3-Phenyloxaziridin (gegebenenfalls am Phenyl substituiert durch eine oder mehrere Gruppen wie CN, Halogen), dessen Stickstoff eine ter-Butoxycarbonyl(Boc)- oder eine 9-Fluorenylmethoxycarbvnyl(Fmoc)-Gruppe, erhält.
9. Verfahren zur Herstellung eines α-Hydrazinsäurederivats nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man es indirekt aus einem Derivat gemäß Ansnruch 5 durch selektive Deprotektionierung der Boc-Gruppe, gefolgt von der Reprotektionierung des freien Stickstoffs durch Umsetzung mit Fmoc- Cl, erhält.
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