Gebiet der Erfindung
-
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Medikamentträger und
insbesondere einen Träger, der ein Trockenpulvermedikament drauf enthält
und zum Einpassen in einen Trockenpulverinhalator angepaßt ist.
Stand der Technik
-
Asthma und andere Atemwegserkrankungen werden typischerweise durch
Inhalation eines geeigneten Medikaments zur Abscheidung in der Lunge
behandelt, um dem Patienten das Atmen zu erleichtern und die Luftkapazität
zu erhöhen. Die am meisten verwendeten Behandlungen für
Atemwegserkrankungen sind (1) die Inhalation eines Medikaments aus einer
Arzneistofflösung oder -suspension in einem Dosieraerosol-Druckinhalator und (2) die
Inhalation eines pulverförmigen Arzneistoffs (allgemein vermischt mit einem
Arzneimittelzusatzstoff) aus einem Trockenpulverinhalator. Hinsichtlich der
kürzlichen Beweise einer Verbindung zwischen Chlorfluorkohlenstoff-
Emissionen und dem Abbau der atmosphärischen Ozonschicht der Erde ist die
Verwendung von Arzneistoffen in Druckinhalatoren jedoch weniger
wünschenswert und das Interesse an Trockenpulver-Inhalationssystemen hat sich
wesentlich erhöht.
-
Dem Anmelder sind derzeit mehrere unterschiedliche grundsätzliche
Methoden bekannt, die verwendet werden, um Pulver aus feinen Teilchen ohne
Verwendung unerwünschter Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel in die Atemwege
zu übertragen. Die erste Methode verwendet harte Gelatinekapseln, die
sowohl eine Dosis des Wirkstoffs als auch zusätzlich potentielle Hilfsstoffe
enthalten. Der vom Asthma-Patienten für diese Methode verwendete Inhalator
umfaßt eine Vorrichtung zum Perforieren oder Öffnen der Kapsel, die dann in
den Inhalator eingesetzt wird, wenn sie benötigt wird. Ein vom Patienten
auf einem Mundstück des Inhalators erzeugter Luftstrom dient zur Entfernung
des in der geöffneten Kapsel enthaltenen Pulvers. Die leere Kapsel wird
dann aus dem Inhalator ausgestoßen, der dann bereit zum Empfang der
nächsten Kapsel ist. Der Luftstrom, der durch die Kapsel während der Inhalation
gelangt, führt zur Entfernung des pulverförmigen Medikaments aus der
aufgebrochenen Kapsel, aber es hat sich erwiesen, daß der durch den Patienten
unter Verwendung dieses Inhalatortyps erzeugte Luftstrom allgemein nicht
von ausreichender Dauer ist, um den gesamten Inhalt aus der Kapsel zu
entfernen. Trockenpulverinhalatoren, die dieses Technologie verwenden, sind in
einer Anzahl von Veröffentlichungen des Standes der Technik offenbart,
einschließlich der US-Patente Nrn. 3 906 950, 4 013 075, 3 807 400 und
3 991 761.
-
Ein anderer Inhalator-Vorrichtungstyp wird mit einer Packung mit
einer Anzahl von Blasen ("Blistern") gefüllt, die räumlich voneinander
getrennt sind. Jede Blase enthält eine feste Menge pulverförmiges
Medikament zur Verabreichung an den Patienten. Sobald jede Blase in eine
festgelegte Position bewegt wird, wird sie durch eine geeignete Einrichtung
aufgebrochen, um das Pulver freizusetzen, das wiederum vom Patienten
inhaliert wird. Es hat sich jedoch gezeigt, daß Eindringen von Feuchtigkeit
in die Blisterpackung eine Verklumpung des darin zubereiteten Medikaments
verursachen kann. Wenn das zubereitete Medikament daher vom Anwender
inhaliert wird, kann es sein, daß die bevorzugte Teilchengröße für die
höchste Wirkung in der Behandlung der Atemwegserkrankung nicht
notwendigerweise erreicht wird. Darüber hinaus erfordert die Bedienung der
Vorrichtung die Verwendung von Arzneimittelzusatzstoffen (z. B. Lactose), um
das Medikament abzumessen und zu verabreichen. Dieser
Inhalationsvorrichtungstyp wird in einer Anzahl von Patentveröffentlichungen des Standes
der Technik offenbart, einschließlich EP-A-211595, EP-A-455463 und EP-A-
467172.
-
Ein weiterer Trockenpulverinhalatortyp enthält eine Medikamentmenge
darin, die für mehrfache Dosen ausreichend ist. Ein repräsentatives
Beispiel dieses Vorrichtungstyps ist der Draco TURBUHALER®, der in den US-
Patenten Nrn. 4 668 218, 4 667 668 und 4 805 811 offenbart wird. Der
Inhalator schließt eine Vorrichtung zum Entnehmen von pulverförmigem Medikament
aus dem Behälter und zur Zubereitung einer Dosis zur Inhalation ein. Die
Entnahme und Dosiszubereitung schließt eine Platte mit einer festgelegten
Dicke und einer Anzahl Von durchgehenden napfförmigen Löchern ein. Die
Platte kann durch mechanische Mittel aus einer Position, in der ein Teil
der Löcher mit pulverförmigem Medikament gefüllt wird, das aus dem Behälter
entnommen wird, in eine andere Position bewegt werden, in der sich die mit
dem Medikament gefüllten Löcher innerhalb eines Kanals befinden. Als
Ergebnis von Saugen durch den Patienten an einem Mundstück, das in Fluid-
Verbindung mit dem Kanal steht, strömt Luft in den Kanal ein, so daß das
pulverförmige Medikament aus den Löchern entfernt wird. Es hat sich jedoch
gezeigt, daß, wenn das Saugen zum Mitreißendes Medikaments aus einem oder
mehreren Löchern in der Platte angewendet wird, nicht das gesamte Medikament
im Luftstrom mitgerissen wird. Ferner ist die TURBUHALER®-
Vorrichtung konstruiert, um große Dosen zu verabreichen, und neigt zu
signifikanten Variationen in der Arzneistoffübertragung.
-
Eine vierte Trockenpulver-Inhalatorvorrichtung wird in DE-A-40 20 571
offenbart, worin ein mit Pulver beladenes Material vom Velour- oder Samt-
Typ in einen Luft-Strahlstrom eingeführt wird. Der Luftstrom führt zum
Abheben des Pulvers aus dem velourartigen Material und zum Mitreißen des
Pulvers innerhalb des Luftstroms, der dann wiederum vom Patienten inhaliert
wird. Ein Nachteil dieses Typs von Inhalatorvorrichtung besteht darin, daß
für die Trägerfasern eine Tendenz besteht, sich mit dem Medikament zu
vermischen.
-
Ein neuer Trägerscheibentyp als Trockenpulverinhalator, der kürzlich
vorgeschlagen wurde, wird in der PCT-Anmeldung WO 94/20164 offenbart, die
eine Drahtgitterscheibe lehrt, die in räumlich getrennten Stellen oder
Teilen entlang ihres Umfangs mit einer Dosis von pulverförmigem Medikament,
wie Salmeterolhydroxynaphthoat, das nützlich in der Behandlung von Asthma
sein kann, getränkt ist. Da das pulverförmige Medikament in die Lücken der
Gitterteile imprägniert ist, wird die auf die Gitterteile und das
pulverförmige Medikament während der Inhalation auftreffende Luft ein Aufbrechen
des Medikaments verursachen, so daß das Medikament aerosolisiert oder
zerstäubt wird. Ferner erlaubt es die Lückenabscheidung des Medikaments auf
den Gitterteilen, daß turbulente Luft jede Medikamentdosis umgibt und
mitreißt, so daß eine vollständige Übertragung der Medikamentdosis aus den
Gitterteilen in den Luftstrom unterstützt wird. Jedoch leidet die
Verwendung der Gitterscheibe in der Trockenpulver-Inhalatorvorrichtung
ebenfalls an bestimmten Nachteilen, einschließlich einer unpräzisen
Abmessung des pulverförmigen Medikaments, da die Gitterteillücken verwendet
werden, um das Medikament abzumessen. Andere Nachteile der Lückenablagerung
des pulverförmigen Medikaments (oder der Imprägnierung des Medikaments) in
die Gitterteile sind Beschränkungen der Dosisgröße auf das Lückenvolumen
und die Notwendigkeit, größere Blöcke von Medikament, das in den
Lückenleerräumen vorliegt, zu zerkleinern.
-
Die vorliegende Erfindung des Anmelders vermeidet viele der mit den
Trockenpulverinhalatoren des Standes der Technik verbundenen Probleme,
indem ein neuer Medikamententräger bereitgestellt wird, der die Abgabe
einer festgelegten und präzisen Dosis des trockenen pulverförmigen
Medikaments durch die Inhalatorvorrichtung nach Bedarf zuläßt. Ferner
liefert die Erfindung des Anmelders eine viel größere Flexibilität im
Medikament-Dosisbereich mit einer spezifischen Träger-Gitterteilgröße, da
die Medikamentdosis nicht vom Lückenleervolumen des Träger-Gitterteils
abhängt.
Zusammenfassung der Erfindung
-
Erfindungsgemäß wird ein Medikamentträger zur Verwendung in einer
Trockenpulver-Inhalatorvorrichtung bereitgestellt wie in Anspruch 1
definiert. Bevorzugte Ausführungsformen sind in Ansprüchen 2 bis 3
definiert.
-
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen
Medikamentträger zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator bereitzustellen,
der die Verabreichung einer festgelegten präzisen Dosierung des
pulverförmigen Medikaments erlaubt.
-
Während einige der Aufgaben der Erfindung angegeben sind, werden
andere Aufgaben im Verlauf der Beschreibung ersichtlich werden, wenn diese
in Verbindung mit den nachfolgend beschriebenen, begleitenden Zeichnungen
gelesen wird.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
-
Fig. 1 ist eine perspektivische Ansicht einer ersten repräsentativen
Medikamentträger-Kassette zur Verwendung in einer
Trockenpulver-Inhalatorvorrichtung;
-
Fig. 2 ist eine perspektivische Ansicht einer zweiten
Medikamentträger-Kassette zur Verwendung in einer
Trockenpulver-Inhalatorvorrichtung;
-
Fig. 3 ist eine perspektivische Ansicht einer dritten
Medikamentträger-Kassette zur Verwendung in einer
Trockenpulver-Inhalatorvorrichtung;
-
Fig. 4 ist eine perspektivische Ansicht eines individuellen
Medikamentträgers, wie er in den in Fig. 1 bis 3 gezeigten Kassetten
verwendet wird;
-
Fig. 5 ist eine perspektivische Explosionsansicht des in Fig. 4
gezeigten Medikamentträgers;
-
Fig. 6 ist eine vertikale Explosions-Querschnittsansicht des in
Fig. 4 gezeigten Medikamentträgers;
-
Fig. 7 ist eine schematische Ansicht, die die Aufbringung einer
Suspensionslösung eines pulverförmigen Medikaments veranschaulicht, das auf
den in Fig. 5 und 6 gezeigten Medikamentträger-Gitterteil aufgetragen
wird;
-
Fig. 8 ist eine vergrößerte perspektivische Ansicht, die die
Beladung des pulverförmigen Medikaments auf die
Medikamentträger-Gitterteiloberfläche nach Verdampfen des Suspendiermittels zeigt, so daß die Lücken
des Medikamentträger-Gitterteils wenigstens teilweise offen und frei vom
pulverförmigen Medikament sind;
-
Fig. 9 veranschaulicht einen Medikamentträger und die Wirkung
darauf, wenn er einem Inhalationsluftstoß ausgesetzt wird;
-
Fig. 10A und 10B zeigen eine Flächenansicht bzw. eine Vergrößerung
eines daraus ausgewählten Teils eines Medikamentträger-Gitterteils mit
einem angewachsenen pulverförmigen Medikament, das darauf geladen ist; und
-
Fig. 11 veranschaulicht eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Medikamentträgers, worin der Träger zwei räumlich getrennte Gitter mit
einer Anzahl von im wesentlichen kugelförmigen und dazwischen angeordneten
Substratelementen umfaßt, die mit pulverförmigem Medikament beladen sind,
und die Wirkung darauf, wenn er einem Inhalations-Luftstoß ausgesetzt wird.
Beste Ausführungsform der Erfindung
-
Unter Bezugnahme auf Fig. 1 bis 11 der Zeichnungen, worin gleiche
Ziffern durchgängig gleiche Elemente in den verschiedenen Ansichten
anzeigen, sind drei (3) Ausführungsformen der Medikamentträger-Kassetten in
Fig. 1 bis 3 veranschaulicht, die jeweils eine Anzahl von räumlich
getrennten Medikamentträgern 10 einschließen. Pulverförmige Medikamente, die
mit dem erfindungsgemäßen Medikamentträger zur Inhalationstherapie mit
systemischer Absorption über die Atemwege verwendet werden können,
schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf: Salbutamol, Terbutalin,
Isoproterenol, Metaprotaranol, Pirbuterol, Salmeterolhydroxynaphthoat,
Fluticasonpropionat, Budesenid, Beclomethasondipropionat und Triacetonid.
Ferner ist es selbstverständlich, daß die pulverförmigen Medikamente
gegebenenfalls mit Arzneimittelzusatzstoffen, wie Lactose und Glucose,
vermischt sein können.
-
Unter spezieller Bezugnahme auf die Zeichnungen sind Medikamentträger
10 in Fig. 4 bis 6 gezeigt. Medikamentträger 10, von denen eine Anzahl
in jeder der repräsentativen Medikamentträger-Kassetten der Fig. 1 bis 3
eingeschlossen sind, werden aus Träger-Gitterteilen 12 gebildet, die am
geeignetsten zwischen Einfassungsgittern 14 und 16 gesichert oder
sandwichartig angeordnet sind, obwohl Gitter 14 und 16 in anderen Ausführungsformen
der Medikamentträger 10 nicht erforderlich sein würden. Es ist ersichtlich,
daß Medikamentträger-Kassetten der Fig. 1 bis 3 so konfiguriert sind,
daß sie in beliebige geeignete atmungsaktivierte Trockenpulverinhalatoren
(nicht gezeigt) einfügbar sind, wie sie auf dem Gebiet bekannt sind, und
daß neue erfindungsgemäße Medikamentträger 10 in viele andere Typen von
Bögen, Platten, Scheiben und dgl. eingefügt werden könnten, zusätzlich zu
den drei dargestellten repräsentativen Kassetten.
-
Der Träger-Gitterteil 12 kann ein Vlies- oder Webgitter sein, das aus
Natur- oder Synthesefasern gebildet oder aus einer Metallplatte gestanzt
oder aus rostfreiem Stahl oder Keramik photogeätzt oder in einer anderen
geeigneten Weise gebildet wird, um eine Anzahl von Lücken 12A (siehe Fig.
8) darin bereitzustellen. Eine vorgeschriebene Dosis eines trockenen
pulverförmigen Medikaments kann im wesentlichen auf der Oberfläche des
Träger-Gitterteils 12 (siehe Fig. 8) und nicht primär innerhalb dessen
Lücken 12A abgeschieden werden. Die Dosisgröße hängt vom verwendeten
Arzneistoff ab. Z. B. ist ein üblicher, für Asthmatiker verwendeter
Arzneistoff Salmeterolhydroxynaphthoat, das normalerweise in einer
Einzeldosis von ca. 50 ug abgegeben wird. Somit könnte jede Medikamentdosis
eines solchen Arzneistoffs auf der Oberfläche eines ausgewählten Träger-
Gitterteils 12 abgeschieden werden, der am geeignetsten zu einer Größe von
ca. 0,15 bis 0,64 cm Durchmesser (0,06 bis 0,25 Zoll) gebildet wird und
Lücken darin aufweist, die eine Weite von ca. 0,0013 cm (0,0005 Zoll) oder
mehr aufweisen. Wie zuvor angemerkt kann der Träger-Gitterteil 12 auf viele
Weisen gebildet werden, die ein Vlies- oder Webgitter einschließen,
gebildet aus Natur- oder Synthesefasern oder gestanzt aus einer
Metallplatte oder photogeätzt aus rostfreiem Stahl oder Keramikmaterial.
-
Der Träger-Gitterteil 12 wird mit Lücken 12A mit einer Weite von ca.
0,0013 cm (0,0005 Zoll) oder mehr gebildet und wird (gegebenenfalls)
zwischen Einfassungsgittern 14 und 16 gesichert oder sandwichartig
angeordnet, um den Medikamentträger 10 zu bilden. Es ist selbstverständlich,
daß der Medikamentträger 10 als Ergebnis der Konstruktionswahl bei der
Bildung des Medikamentträgers 10 ausschließlich aus dem Träger-Gitterteil
12 gebildet werden könnte. Eine Anzahl von Medikamentträgern 10 sind auf
der äußeren Begrenzung einer Medikamentträger-Kassette, wie die in Fig.
1 bzw. 2 gezeigten Ringe, oder entlang der Länge eines Medikamentträger-
Kassettenbandes, wie in Fig. 3 gezeigt, angeordnet. Optionale
Einfassungsgitter 14 und 16 erlauben jeweils den Zutritt eines äußeren Luftstroms oder
von Luftstößen durch die freigesetzte Fläche des Medikamentträgers 10, wenn
det Träger innerhalb einer geeigneten Trockenpulver-Inhalatorvorrichtung
(nicht gezeigt) positioniert wird, so daß das pulverförmige Medikament in
der Luft mitgerissen werden kann (siehe Fig. 9), die dann vom Patienten
durch das Inhalatormundstück (nicht gezeigt) inhaliert werden kann, das mit
dem Luftfluß in Verbindung steht. Durch geeignete mechanische oder
elektromechanische Mittel werden Medikamentträger 10 innerhalb der
Medikamentträger-Kassetten, wie in Fig. 1 bis 3 gezeigt, selektiv indiziert, um
eine neue Dosis eines pulverförmigen Medikaments dem Luftfluß oder Luftstoß
der Inhalatorvorrichtung auszusetzen.
-
Da das pulverförmige Medikament primär auf der Oberfläche des Träger-
Gitterteils 12 abgeschieden ist und sich über eine wesentliche Anzahl von
Lücken des Träger-Gitterteils 12 erstreckt (siehe Fig. 8), wird die Anzahl
von Teilchen in physikalischem Kontakt miteinander wesentlich reduziert und
deshalb die Energiemenge, die zur Entklumpung der Teilchen in den atembaren
Teilchengrößenbereich erforderlich ist, minimiert (im Gegensatz z. B. zur
strengen Lückenabscheidung des pulverförmigen Medikaments). Die Dicke der
Schicht aus pulverförmigem Medikament auf der Oberfläche der den Träger-
Gitterteil 12 bildenden Elemente kann so ausgewählt werden, um den Grad des
Teilchen-Teilchen-Kontakts und/oder die Größe der Teilchen-Mikrocluster zu
minimieren. Der auf das trockene pulverförmige Medikament gerichtete
Luftstoß wird dazu dienen, die Dosis des pulverförmigen Medikaments vom
Träger-Gitterteil 12 abzufegen, die Dosis vom Träger-Gitterteil 12 aufgrund
des Bernoulli-Effekts abzusaugen und/oder durch die die Lücken
überbrückende Dosis durchzubrechen.
-
Der Anmelder hat gefunden, daß die hohen Scherkräfte und Turbulenz,
die das abgeschiedene pulverförmige Medikament erfährt, in der Entfernung
und/oder Entklumpung der Teilchen oder Mikrocluster der Teilchen
resultieren wird. Daher wird jede Lücke 12A des Träger-Gitterteils 12 als Düse
oder Strahl wirken, falls irgendwelche Teilchen nicht direkt an der
Oberfläche der Elemente anhaften, die den Träger-Gitterteil 12 definieren,
sondern daran angewachsen sind (siehe z. B. Fig. 10A und 10B).
-
Gitter 14 (das, wie zuvor angemerkt, optional ist und kein
notwendiges Element des erfindungsgemäßen Medikamentträgers ist) wird verwendet,
um die Entklumpung der Arzneistoffteilchen aufgrund von Aufprall und hohen
Scherkräften weiter zu unterstützen, die aus dem Kontakt des pulverförmigen
Medikaments (aus dem Träger-Gitterteil 12 durch den Luftfluß entfernt und
im Luftfluß mitgerissen) mit dem Gitter 14 resultieren. Ebenfalls dient das
stromaufwärts liegende Gitter 16 zur Modifizierung des Luftflusses, um
Turbulenz und Scherung zu maximieren, um die Entklumpung des pulverförmigen
Medikaments zu erleichtern.
-
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrachtet die
Bereitstellung eines Medikamentträgers 20 (siehe Fig. 11), der keine
Ablagerung von trockenem pulverförmigem Medikament direkt auf die
Oberfläche der Elemente erfordert, die die Träger-Gitterteile 12
definieren. Der Medikamentträger 20 umfaßt im wesentlichen kugelförmige
Substratelemente 22, die aus Stoffen wie organischen oder anorganischen
Materialien, wie Metallen, Polymeren oder Polysacchariden, gebildet sind
und auf deren Oberflächen das trockene pulverförmige Medikament
abgeschieden wird. Kugelförmige Substratelemente 22 werden zwischen zwei
Gitterelementen 24 und 26 gehalten, um kugelförmige Substratelemente 22 im
Luftfluß oder Luftstoß durch die freigelegte Fläche des Medikamentträgers
20 innerhalb des Luftflußkanals eines Inhalators zu positionieren, so daß
das trockene pulverförmige Medikament zur Inhalation durch einen Patienten
in der Luft mitgerissen oder aerosolisiert werden kann. Der
Medikamentträger 20 wird mit einer Inhalatorvorrichtung (nicht gezeigt)
positioniert, so daß die Lücken der Gitterelemente 24 und 26 funktional als
Luftströme dienen, um die Entklumpung und Entfernung des trockenen
pulverförmigen Medikaments aus den Oberflächen der kugelförmigen
Substratelemente 22 zu erleichtern.
Herstellungsverfahren
-
Medikamentträger 10 und 20 werden am besten gebildet, indem kleine
Mengen ausgewählter Medikamente in Form einer Suspension auf Träger-
Gitterteilen 12 oder kugelförmigen Träger-Substratelementen 22 abgemessen
und dann die Suspendiermedien verdampft werden. Die Suspendiermedien
sollten relativ nicht-toxisch, gering- oder nicht-entzündlich sein und
einen Siedepunkt nahe oder geringfügig oberhalb Raumtemperatur besitzen, um
für einen Produktionsaufbau geeignet zu sein. Der Anmelder hat gefunden,
daß Perfluorpentan, Perfluorhexan, Perfluormethylcyclohexan und
Perfluorcyclohexan als gute Suspendiermedien dienen.
-
Die Scheibe, der Ring oder Streifen oder dgl., die eine
Arzneistoffkassette werden (wie in Fig. 1 bis 3 gezeigt), werden in eine
Arzneistaff-Füllzone im Herstellungsverfahren geleitet. Die erzeugende
Arzneistaff-Füllzone wird aus einer Anordnung von Sprühdüsen oder -nadeln N
(siehe Fig. 7) bestehen, die eine festgelegte Menge eines Arzneistoffs als
Suspension oder Lösung S des Arzneistoffs auf Träger-Gitterteile 12 oder
auf kugelförmige Substratelemente 22 abmessen werden. Da es wünschenswert
ist, das oben beschriebene Suspendiermedium zu entfernen, wird das
Verstreichen einer ausreichenden Zeit zugelassen, damit das Suspendiermedium
verdampfen kann. Optional kann Wärme und/oder ein geringer positiver oder
negativer Luftdruck auf die Träger-Gitterteile 12 oder die im wesentlichen
kugelförmigen Substratelemente 22 zur Erleichterung der Verdampfung
einwirken. Somit ist das Wesen des Herstellungsverfahrens des Anmelders die
Aufbringung des Arzneistoffs auf die Oberflächenelemente von Träger-
Gitterteilen 12 und kugelförmigen Substratelementen 22, um die Lücken darin im
wesentlichen offen und frei von dem gesamten Arzneistoff zu lassen.
Experimentelle Untersuchung
-
Der Anmelder verwendete eine ausführliche Prüfung, um ein geeignetes
Suspendiermedium für das Trockenpulvermedikament auszuwählen, das auf die
Träger-Gitterteile des Arzneistoffträgers einer Medikamentträger-Kassette
aufgebracht werden soll (z. B. Bogen, Platte, Scheibe, Hand oder dgl. mit
einer Anzahl von Medikamentträger-Gitterteilen darin). Die Auswahlkriterien
können Nicht-Entflammbarkeit, Nicht-Toxizität, einen Siedepunkt nahe
Raumtemperatur (für hohen Dampfdruck und geringen Energieeinsatz zur Entfernung
der Flüssigkeit) und geringen Umwelteinfluß einschließen. Der Anmelder hat
gefunden, daß Perfluorpentan ein gutes Suspensionsmedium ist, das deutliche
Vorteile gegenüber vielen anderen Flüssigkeiten aufweist, obwohl andere
Suspendiermedien in der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet
werden können. Mikronisiertes Salmeterol-Trockenpulvermedikament kann
leicht in Perfluorpentan suspendiert werden, und bei Gefriertemperaturen
scheinen die Perfluorpentan-Salmeterol-Suspensionen für mehrere Tage stabil
zu sein.
-
Der Anmelder hat eine Anzahl von Gittermaterialien zur Verwendung als
Träger-Gitterteile für die Medikament-Trägerkassette etc. untersucht.
Physikochemische Eigenschaften des Gittermaterials, die wichtig sind,
schließen Feuchtigkeitsgehalt, Abrieb-/Hitze-/chemische Beständigkeit,
Formbeständigkeit, physikalische Eigenschaften des Gitters (wie prozentuale
offene Fläche, Luftdurchlässigkeit), Fadendurchmesser und Webtyp ein.
Gitterproben zur Verwendung als Träger-Gitterteile wurden untersucht,
einschließlich Nylon, Polyester, Polypropylen und rostfreier Stahl, und der
Anmelder glaubt derzeit, daß rostfreier Stahl und nicht-hygroskopische
Polymere bevorzugte Gittermaterialien sind, da Feuchtigkeit ein Problem bei
vielen Trockenpulvermedikament-Formulierungen ist. 50 sollte das
Gittermaterial relativ nicht-hygroskopisch und hydrophob sein, und diese Tatsache
verringert die Wahrscheinlichkeit, daß Nylon und Polyester geeignete
Gittermaterialien sind. Polypropylen, Ethylentetrafluorethylen (ETFE) und
E-CTFE sind nicht-hygroskopisch und haben ausgezeichnete Hydrophobizitäten
und sollten deshalb geeignete Gittermaterialien zur Bildung der Träger-
Gitterteile des Medikamentträgers sein.
-
Obwohl andere Gittertypen verwendet werden können, wie oben in
einiger Ausführlichkeit diskutiert, wurden Gitter vom rostfreien Stahl-Typ
in der nachfolgend im Detail beschriebenen Untersuchung verwendet.
Untersuchungsergebnisse
-
Die vorläufigen, statistisch entworfenen Experimente des Anmelders
verwendeten Trägergitter aus rostfreiem Stahl und untersuchten die folgenden
Faktoren: Maschenzahl (180, 230, 325; gleicher Drahtdurchmesser,
unterschiedliche prozentuale offene Fläche), Arzneistoffbeladung (50 ug und
250 ug), Fleckgröße (0,25, 0,38, 0,51 cm) (0,1, 0,15, 0,2 Zoll), Luftstoß-
Druck (2,0, 3,5 und 5,0 · 105 Pa) (2,0, 3,5 und 5,0 atm), Luftstoßvolumen
(0,1, 0,2 und 0,3 ml) und Gitterkonfiguration (Luftstoß trifft den
Arzneistoff zuerst - DF, das Gitter zuerst - SF, und Doppelgitter - TS). Als
Fleckgröße wird der Träger-Gitterdurchmesser verstanden.
-
Eine 2,5%ige Suspension von Fluticasonpropionat in Perfluorpentan
wurde hergestellt, und der Arzneistoff wurde auf die Gitter unter
Verwendung einer elektronischen Pipette der Marke EPPENDORF verteilt oder
eingefüllt. Die Teilchensortierung wurde erreicht, indem das entsprechende
Gitter in den Test-Inhalationsdispergierapparat eingesetzt und die Dosis in
einen AEROSIZER Flugzeit-Teilchengrößen-Analysator der API-Marke geschossen
wurde.
-
Zusammenfassend zeigen die Testergebnisse, daß die besten Ergebnisse
durch Aufbringen des trockenen pulverförmigen Medikaments auf den
Medikamentträger unter Verwendung eines einzelnen Gitters (keine
Einfassungsgitter 14 und 16) mit hohem Luftvolumen; hohem Luftdruck,
geringer Arzneistoffbeladung und kleiner Fleckgröße erhalten wurden. Jedoch
wurden ixn Durchschnitt die höchsten Teilchenzahlen mit einer kleinen
Fleckgröße, hoher Arzneistoffbeladung und Doppelgitterkonfiguration
erhalten.
-
Als die drei Gitterkonfigurationen separat analysiert wurden, fand
der Anmelder, daß ein Träger-Gitterteil mit groben Maschen besser für
Einzelgitterkonfigurationen (ohne Einfassungsgitter 14 und 16)
funktionierte, während ein feines Gitter besser für die Doppelgitterkonfiguration
(einschließlich Einfassungsgitter 14) funktionierte.
-
Die Analyse des Anmelders, die nur für die Messungen mit hohem
Luftvolumen/hohem Luftdruck durchgeführt wurde, bestätigte die Tatsache, daß
eine Einzelgitterkonfiguration, geringe Arzneistoffbeladung und geringe
Fleckgröße die günstigsten Teilchengrößenverteilungenlieferte, während ein
Doppelgitter mit einer hohen Arzneistoffbeladung die höchsten
Teilchenzahlen lieferte. Zusätzlich neigte das Gitter mit feinen Maschen dazu, im
Durchschnitt höhere Teilchenzahlen zu liefern.
-
Die Untersuchungsergebnisse des Anmelders aus den oben genannten
Beobachtungen wurden wie in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt
erhalten.
Tabelle 1 Untersuchungsergebnisse
-
Arzneistoffbeladung = ~40 ug
-
Luftdruck = 4,8 · 10&sup5; Pa (70 psi)
-
Luftvolumen = 0,3 ml
-
Fußnote: die Ergebnisse wurden über Gittermaschen und Fleckgröße
gemittelt.
Tabelle 2 Untersuchungsergebnisse
-
Arzneistoffbeladung = ~175 ug
-
Luftdruck = 4,8 · 10&sup5; Pa (70 psi)
-
Luftvolumen = 0,3 ml
-
Fußnote: die Ergebnisse wurden über Gittermaschen und Fleckgröße
gemittelt.
-
Es ist selbstverständlich, daß verschiedene Einzelheiten der
Erfindung verändert werden können, ohne vom Umfang der Patentansprüche
abzuweichen.