DE69518748T2 - Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für die synthese von schimmelbeseitigungsmitteln - Google Patents
Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für die synthese von schimmelbeseitigungsmittelnInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung umfasst ein chemisch effizientes einstufiges Verfahren zur Synthese von Zwischenstufen, die für die Synthese von Fungiziden geeignet sind.
- Das internationale PCT-Patent Veröffentlichungs-Nr. WO 89/04829, das US-Patent Nr. 5,039,676 und das internationale PCT-Patent Veröffentlichungs-Nr. WO 93/09114 offenbaren substituierte Tetrahydrofuranazolverbindungen, die als Fungizide verwendbar sind. Mehrere Verfahren für die Synthese dieser Verbindungen sind bekannt. Insbesondere beschreibt die PCT-Offenlegungsschrift der Anmelderin Nr. WO 94/25452 (US-A- 5,403,937) ein Verfahren zur Herstellung chiraler Zwischenstufen zur Verwendung bei der Herstellung dieser Fungizide. Dialkylmalonatderivate der Formel I
- wobei R ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, sind wichtige Zwischenstufen, die bei diesem Verfahren verwendet werden. Eine effiziente Synthese von Verbindungen der Formel I ist daher ein entscheidender Faktor bei der Synthese von Fungiziden mit diesem Verfahren.
- WO 94/25452 (veröffentlicht am 10.11.94) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Dieses Verfahren, wie es in Reaktion 1 gezeigt ist, umfasst die Umsetzung eines Dialkylmalonat- Anions, wobei M&spplus; ein geeignetes Metall-Gegenion ist und R C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel II, wobei Z eine Abgangsgruppe ist, die aus Br, -OSO&sub2;CH&sub3; und -OSO&sub2;C&sub6;H&sub4;CH&sub3; ausgewählt ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I. Das Verfahren ist jedoch insofern ineffizient, als ein mehrstufiges Verfahren notwendig ist, um die Ausgangsverbindungen der Formel II herzustellen. Reaktion 1:
- Die Carbopalladierung von Allenen wird von Ahmar et al. in Tetrahedron 43 (3), 513-526 (1987), und von Ahmar et al. in Tet. Lett. 25 (40), 4505- 4508 (1984), offenbart. Die Veröffentlichungen von Ahmar et al. offenbaren Carbopalladierungsreaktionen unter Beteiligung von Iodbenzol, Allen und Natriumdiethylmalonat, wobei eine Verbindung der Formel IV entsteht.
- Die Veröffentlichungen von Ahmar et al. lehren auch solche Reaktionen unter Verwendung von Brombenzol und 1,2-Decadien.
- Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
- wobei R C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, umfassend das Erhitzen eines Gemischs von einem Difluorbenzolderivat der Formel (IX)
- wobei A Br, I, -OS(O)&sub2;R² oder -OP(=O)(OR³)&sub2; ist, wobei R² F, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl ist und R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, mit Allen, einem Dialkylmalonat der Formel CH&sub2;(CO&sub2;R)&sub2;, wobei R C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und einer Base in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium(II)-Katalysators in einem geschlossenen Gefäß, wobei der Überdruck innerhalb des Gefäßes 6,9 bis 69 Pa (1 bis 10 psig) beträgt.
- A ist vorzugsweise Br, I, -OS(O)&sub2;R² oder -OP(=O)(OR³)&sub2;, wobei R² F, CF&sub3;, CH&sub3;, C&sub6;H&sub5;, -C&sub6;H&sub4;CH&sub3;, -C&sub6;H&sub4;CF&sub3; oder Naphthyl ist und R³ CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5; ist. Vorzugsweise ist R Ethyl oder Methyl. Vorzugsweise ist die Base K&sub2;CO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3;, NaH, KH, NaOR¹ oder KOR¹, wobei R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, oder ein Phosphatsalz, wie Na&sub3;PO&sub4; oder K&sub3;PO&sub4;. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören DMF, DMSO, THF, Aceton und Acetonitril.
- Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, wie es oben beschrieben ist, bei dem die Base Na&sub3;PO&sub4; oder K&sub3;PO&sub4; ist und es sich bei dem Katalysator um PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2; und PdX&sub2; handelt, wobei X Cl, Br oder I ist, wobei die Katalysatoren in Kombination mit einem Triarylphosphin der Formel P(Ar)&sub3; verwendet werden, wobei Ar eine Arylgruppe ist, die aus Phenyl und ortho-Tolyl ausgewählt ist. Am meisten bevorzugt handelt es sich bei dem Katalysator um PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2;. Am meisten bevorzugt handelt es sich bei A um Br. Vorzugsweise wird das Gemisch auf 40 bis 120ºC und am meisten bevorzugt auf 60 bis 80ºC erhitzt.
- Die folgenden Ausdrücke werden hier in der folgenden Bedeutung verwendet:
- "Aryl" bedeutet eine carbocyclische aromatische Gruppe, wie Phenyl oder Naphthyl;
- "substituiertes Aryl" bedeutet eine Arylgruppe mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig aus F, Cl, Br, CF&sub3; oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind;
- "polares organisches Lösungsmittel" bedeutet ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist und ionische Spezies aufzulösen vermag, wobei die bevorzugten Lösungsmittel DMF, DMSO, THF, Aceton und CH&sub3;CN sind; und
- "Base" bedeutet ein Reagens, das ein Dialkylmalonat unter Bildung des entsprechenden Malonatsalzes zu deprotonieren vermag. Bevorzugte Basen sind K&sub2;CO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3;, NaH, KH, NaOR¹ oder KOR¹, wobei R¹ C&sub1;-C&sub6;- Alkyl ist, oder ein Phosphatsalz, wie Na&sub3;PO&sub4; oder K&sub3;PO&sub4;.
- Der Katalysator der vorliegenden Erfindung ist eine Palladium(II)verbindung, die in der Lage ist, die Carbopalladierung von Allen unter Bildung eines π-Allyl-Pd-Komplexes als Zwischenstufe zu katalysieren, die anschließend mit einem Nucleophil in Form eines Malonat-Anions unter Bildung einer Verbindung der Formel I reagiert. Bevorzugt wird ein Katalysator, der ausgewählt ist aus: Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2; oder einer Kombination von einem Phosphin der Formel P(Ar)&sub3;, wobei Ar eine aus Phenyl oder ortho-Tolyl ausgewählte Arylgruppe ist, und PdX&sub2;, wobei X Cl, Br oder I ist.
- Die folgenden Lösungsmittel, Reagentien und Liganden, die bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, werden durch die angegebenen Abkürzungen identifiziert: Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Triphenylphosphin (PPh&sub3;), 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (dppe), Dibenzylidenaceton (dba).
- Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren, wie es in Reaktion A gezeigt ist, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Reaktion A
- In Reaktion A wird das Dialkylmalonat III mit Base, vorzugsweise NaH oder KH, behandelt, um im voraus das Natrium- oder Kaliumsalz des Malonat-Anions zu bilden. Dann werden das Malonatsalz, das Difluorbenzolderivat (IX), vorzugsweise 1-Brom-2,4-difluorbenzol, ein polares organisches Lösungsmittel, vorzugsweise THF, der Katalysator und Allen miteinander kombiniert und in einem geschlossenen Gefäß unter einem Druck von 6,9 bis 69 Pa auf 40 bis 100ºC, vorzugsweise 50 bis 90ºC und am meisten bevorzugt 70 bis 80ºC erhitzt, wobei das Dialkylmalonat-Derivat I entsteht.
- Alternativ dazu wird das Dialkylmalonat III in Reaktion A mit dem Difluorbenzolderivat (IX), einer Base, einem polaren organischen Lösungsmittel und einem Katalysator kombiniert. Die Base ist vorzugsweise Na&sub2;CO&sub3;, K&sub2;CO&sub3;, Na&sub3;PO&sub4; oder K&sub3;PO&sub4; und am meisten bevorzugt Na&sub3;PO&sub4;. Das polare organische Lösungsmittel ist vorzugsweise DMF, DMSO, THF, Aceton oder CH&sub3;CN und am meisten bevorzugt DMF. Der Katalysator ist vorzugsweise PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2; oder eine Kombination von P(Ar)&sub3; und PdX&sub2;, wobei Ar und X wie oben definiert sind, und besonders bevorzugt PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2;. Das resultierende Gemisch wird auf 40 bis 120ºC, vorzugsweise 50 bis 90ºC und am meisten bevorzugt 70 bis 80ºC erhitzt und mit Allen auf einen Druck von 6,9 bis 69 Pa gebracht. Es wird weiter erhitzt, bis etwa 1,3 Äquivalente Allen verbraucht worden sind. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit verdünnter Säure, wie wässriger H&sub2;SO&sub4;, abgelöscht und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Heptan, extrahiert, was die Verbindung der Formel I ergibt.
- Die als Ausgangsstoffe dienenden Difluorbenzolderivate (IX), wie 1-Brom- 2,4-difluorbenzol, sind bekannt und kommerziell erhältlich, oder sie können nach bewährten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (IX), wobei A -OS(O)&sub2;R² oder -OP(=O)(OR³)&sub2; ist, mit bewährten Verfahren aus kommerziell erhältlichem 2,4-Difluorphenol hergestellt werden.
- Die folgenden Präparate und Beispiele veranschaulichen das Verfahren der vorliegenden Erfindung. Beispiel 1
- Man kombiniere 1 g Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 300 ml DMF, 100 g 1-Brom-2,4-difluorbenzol, 165 ml Diethylmalonat und 210 g Na&sub3;PO&sub4; in einem geschlossenen Gefäß unter Stickstoffatmosphäre (6,9 Pa) miteinander. Man erhitze das Gemisch auf 75ºC und gebe langsam 26 g Allen mit einer solchen Geschwindigkeit dazu, dass der Druck unter 69 Pa bleibt. Man erhitze noch 24 h bei 70-75ºC. Man kühle auf Raumtemperatur ab und gieße das Gemisch dann langsam in 50 ml konzentrierte H&sub2;SO&sub4; und 500 ml Wasser. Man extrahiere mit 600 ml Heptan und wasche den Heptanextrakt mit Wasser (2 · 100 ml). Man destilliere den Extrakt, so dass er auf ein Volumen von 300 ml konzentriert wird. Man füge 5 g Maleinsäureanhydrid hinzu und erhitze das Gemisch 4 h lang unter Rückfluss. Man kühle auf Raumtemperatur ab, füge 400 ml Wasser und 30 g K&sub2;CO&sub3; hinzu und rühre dann 3 h lang. Man trenne die Schichten, wasche die Heptanschicht mit Wasser (2 · 100 ml) und konzentriere die Heptanlösung dann bis auf einen Rückstand, was 139 g der Titelverbindung ergibt.
- Im obigen Beispiel dient die Behandlung mit Maleinsäureanhydrid dazu, eine Dienverunreinigung der Formel (V) zu entfernen.
- Das Dien (V) reagiert mit dem Maleinsäureanhydrid unter Bildung eines Anhydrids, das wiederum durch die anschließende Behandlung mit wässriger Base hydrolysiert wird, wobei das Dianion (VI) entsteht, wie in Reaktion 2 gezeigt ist. Verbindung (VI) bleibt in wässriger Lösung. Verbindung VIII (siehe unten Beispiel 2) erfährt dieselbe Reaktion und wird in dem Ausmaß, in dem sie gegebenenfalls vorliegt, ebenfalls durch Behandlung mit Maleinsäureanhydrid/wässriger Base entfernt. Reaktion 2:
- Die Titelverbindung von Beispiel 1 wurde auch unter Verwendung der Base, des Katalysators und des Lösungsmittels, die in Tabelle 1 gezeigt sind, hergestellt, indem man im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist. Tabelle 1
- * Der Anfangsreaktionsdruck nach dem Einfüllen von Allen betrug 296,7 Pa bei 70ºC. Beispiel 2
- Eine Reihe von Experimenten wurde durchgeführt, indem man 2,4-Difluorbrombenzol, 1-2 Äquivalente Diethylmalonat und eine Base in einem geeigneten Gefäß mit einer Lösung eines Palladiumkatalysators kombiniert. Der Katalysator war PdCl&sub2;(PH&sub3;)&sub2; (1-3 Gew.-%), außer bei Experiment 2A; dort wurde PdCl&sub2;/dppe als Katalysator verwendet. Bei den meisten Experimenten wurde das Gefäß verschlossen, mit Stickstoffgas gespült und dann evakuiert. Dann wurde Allen in das evakuierte Gefäß gefüllt, das Gemisch wurde auf etwa 72ºC erhitzt, und der Anfangsdruck wurde notiert. Alternativ dazu wurde in den Experimenten 2P, 2Q, 2S und 2T Allen in ein evakuiertes gekühltes Gasproben rohr gefüllt, das mit einem Regulator ausgestattet war. Dann wurde das Allen unter einem Druck von 20,7 Pa in das geheizte Reaktionsgefäß (etwa 72ºC) gegeben. In jedem Fall wurde dann 16-24 h lang weiter erhitzt, und das Reaktionsgemisch wurde durch HPLC (Zorbax®-RX-C-8-Säule, 75 : 25 MeOH/Wasser, 1 ml/min) analysiert.
- Die speziellen Reaktionsbedingungen und Ergebnisse dieser Experimente sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Diese Ergebnisse umfassen auch jeweils den mit HPLC bestimmten Prozentsatz der folgenden acht Verbindungen:
- Titelverbindung, d. h. Verbindung I, bei der R Ethyl ist, mit einer Retentionszeit von 7,8 min;
- nicht umgesetzter Ausgangsstoff (SM), mit einer Retentionszeit von 5,3 min.
- die Dienverunreinigung, z. B. Verbindung V, mit einer Retentionszeit von 6,8 min.
- eine Verunreinigung, die als Verbindung VII identifiziert wurde und die folgende Strukturformel hat:
- mit einer Retentionszeit von 19,6 min.
- eine Verunreinigung, die als Verbindung VIII identifiziert wurde und die folgende Strukturformel hat:
- mit einer Retentionszeit von 18,3 min. und
- drei unidentifizierte Verunreinigungen, die als A, B und C bezeichnet werden, mit Retentionszeiten von 7,2 min. 12,3 min bzw. 22,8 min. Tabelle 2 Beispiel 3
- Zu Vergleichszwecken wurden 1-Brom-2,4-difluorbenzol, Natriumdiethylmalonat und Allen gemäß Verfahren B miteinander umgesetzt, wie es von Ahmar et al., Tetrahedron 43 (3), 513-526 (1987), gelehrt wird. Das Produkt wurde isoliert und als Titelverbindung identifiziert, die mit einer 50%igen Ausbeute des Diens (V) kontaminiert war.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
wobei R C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, umfassend das Erhitzen eines Gemischs von
einem Difluorbenzolderivat der Formel
wobei A Br, I, -OS(O)&sub2;R² oder -OP(=O)(OR³)&sub2; ist, wobei R² F, CF&sub3;,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl ist und R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,
mit Allen, einem Dialkylmalonat der Formel CH&sub2;(CO&sub2;R)&sub2;, wobei R
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und einer Base in einem polaren organischen
Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium(II)-Katalysators in
einem geschlossenen Gefäß, wobei der Überdruck innerhalb des
Gefäßes 6,9 bis 69 Pa (1 bis 10 psig) beträgt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei A Br ist und R Ethyl oder
Methyl ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem
Katalysator um Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid oder eine
Kombination von P(Ar)&sub3;, wobei Ar eine Arylgruppe ist, die aus Phenyl
und ortho-Tolyl ausgewählt ist, und dem Katalysator PdX&sub2;, wobei X
Cl, Br oder I ist, handelt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Base K&sub2;CO&sub3;,
Na&sub2;CO&sub3;, NaH, KH, Na&sub3;PO&sub4;, K&sub3;PO&sub4; oder NaOR¹ oder KOR¹ ist, wobei
R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei die Base Na&sub3;PO&sub4;
oder K&sub3;PO&sub4; ist.
6, Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei es sich bei dem
Lösungsmittel um DMF, DMSO, THF, Aceton oder Acetonitril handelt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, wobei das Gemisch
auf 40 bis 120ºC erhitzt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, wobei das
Gemisch auf 50 bis 90ºC erhitzt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei das
Gemisch auf 70 bis 80ºC erhitzt wird.
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