DE69505465T2 - Verfahren zur Herstellung von radiomarkierten Meta-Halobenzylguanidin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von radiomarkierten Meta-HalobenzylguanidinInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von radioaktiv markiertem meta-Halogenbenzylguanidin sowie die in diesem Verfahren verwendeten Zwischenverbindungen.
- Radiohalogeniertes meta-Iodbenzylguanidin ist ein Agens, das nützlich ist zur Abbildung des Nebennierenmarks und des mit ihm verbundenen Neoplasmas. Insbesondere wird die Verbindung ¹³¹I-meta-Iodbenzylguanidin (¹³¹I- MIBG) gegenwärtig für die Diagnose und Lokalisierung von primären und metastatischen Phäochromozytomen, Neuroblastomen, medullären Schilddrüsenkarzinomen, Paragangliomen, krebsähnlichen Tumoren und Apudomen verwendet. ¹³¹I-MIBG wird auch ausprobiert in der Behandlung neuroendokriner Malignität, wie z. B. krebsähnlichen Tumoren, Phäochromozytomen und Neuroblastomen.
- Gegenwärtig wird ¹³¹I-MIBG mit einem Isotopenaustauschverfahren unter Verwendung von meta-Iodbenzylguanidin (MIBG) und einer Radioiodquelle hergestellt. Weil Isotopenaustausch ein Gleichgewichtsprozess ist, enthält das dabei erhaltene Produkt notwendigerweise eine signifikante Menge des Trägers MIBG und ergibt Produktzubereitungen, die eine spezifische Aktivität im allgemeinen im Bereich von 100 Cl/mmol haben. Die Verabreichung einer typischen 5 mCi-Dosis von ¹³¹I-MIBG, das mit dem Isotopenaustauschverfahren hergestellt wurde, würde die Mitverabreichung von etwa 5 mg MIBG ergeben. Diese Menge an MIBG, die der Patient erhält, kann unerwünschte pharmakologische Effekte bewirken und ist insbesondere bedenklich bei Kindern wegen ihres geringeren Körpergewichts. Daher wäre die Synthese von ¹³¹I-MIBG ohne Trägerzugabe erwünscht, um mögliche Probleme zu umgehen, die mit der Trägeranwesenheit verbunden sein können.
- Vaidyanathan und Zalutsky (Appl. Radiat. Isot., 44(3): 621-628, 1993) versuchten erfolglos, 3-(Tri-n-butylstannyl)-benzylguanidin zu synthetisieren, eine Verbindung, die die Einführung der Radioiodmarkierung durch loddestannylierung als letzten Schritt in der Synthese von ¹³¹I-MIBG erlaubt haben würde. Stattdessen wurde ¹³¹I3-Iodbenzylamin hergestellt und dann mit Cyanamid in ¹³¹I-MIGB überführt; dieses Verfahren hat den Nachteil, daß das Radioiod im vorletzten Schritt der Synthese statt im letzten Schritt eingeführt wird. Vaidyanathan und Zalutsky berichten auch die Synthese von ¹³¹I-MIBG durch Ioddesilylierung von 3-Trimethylsilylbenzylguanidin; allerdings erfordert die Synthese von 3-Trimethylsilylbenzylguanidin viele Schritte und ist daher nicht geeignet für die Großproduktion von ¹³¹I-MIBG. Daher besteht weiterhin der Bedarf für eine effiziente und praktische Synthese von ¹³¹I-MIBG ohne Trägerzugabe.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine effiziente und praktische Synthese ohne Trägerzugabe von radioaktiv markiertem meta-Halobenzylguanidin durch Halodestannylierung zur Verfügung. Das aus dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltene Material erreicht routinemäßig eine spezifische Aktivität von etwa 2000 Cl/mmol; daher würde die Verabreichung einer typischen 5 mCi-Dosis von ¹³¹I-MIBG, hergestellt mit dem vorliegenden Verfahren, die Verabreichung von nur etwa 2,5 ug des Trägers MIBG ergeben.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch die Zwischenverbindungen 3-Trialkylstannylbenzylguanidin zur Verfügung.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
- worin X ein Radionukleid eines Halogens ist, zur Verfügung, das umfaßt: Umsetzen eines meta-Trialkylstannylbenyzlguanidins der Formel (II)
- worin R eine Alkylgruppe ist, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder eines Säureadditionssalzes davon mit einem Radiohalogen in Gegenwart eines Oxidationsmittels.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren in einem polaren protischen organischen Lösungsmittel und unter sauren Bedingungen ausgeführt.
- In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R einer Verbindung der Formel (II) eine Alkylgruppe, die von 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat; insbesondere bevorzugt ist R Methyl.
- In einer dritten bevorzugten Ausführungsform ist die Radionuklidquelle eines Halogens ein Gruppe-IA-Metallsalz eines Radioiodids, insbesondere ist es Natrium-¹³¹I.
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung von ¹³¹I-MIBG zur Verfügung gestellt, das umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), worin R Methyl ist, mit einem Gruppe-IA- Metallsalz von ¹³¹I in Gegenwart eines Persäure-Oxidationsmittels in einem polaren protischen organischen Lösungsmittel unter sauren Bedingungen. Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung mit der Formel (II)
- worin R eine Alkylgruppe ist, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder ein Säureadditionssalz davon. In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindung der Formel (II) ist R Methyl.
- Soweit im einzelnen nicht anderes angegeben, sind die folgenden Definitionen und Abkürzungen in der ganzen Anmeldung anwendbar.
- "Alkyl" umfaßt gerade und verzweigte gesättigte Kohlenstoffketten.
- Beispiele sind unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl und t-Butyl.
- "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom, Iod und Astat.
- "Iodobeads®" ist auf Polystyrol immobilisiertes Chloramin-T, vertrieben von Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois.
- "Radiohalogen" bedeutet ein Halogennuklid, das radioaktiven Zerfall erleiden kann.
- "THF" ist Tetrahydrofuran.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird unten in Schema I veranschaulicht. SCHEMA I
- In Schema I ist R eine Alkylgruppe, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat; eine Alkylgruppe, die von 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, ist bevorzugt, insbesondere ist Methyl bevorzugt.
- X ist ein Halogen-Radionuklid; Beispiele für X sind unter anderem Radioiod ¹²³I, ¹²&sup4;I, ¹²&sup5;I und ¹³¹I und Radiobrom &sup7;&sup7;Br, &sup7;&sup8;Br, &sup8;&sup0;Br und &sup8;²Br, auch &sup8;&sup5;Br und ²¹¹At. Ein Radioiod ist bevorzugt, wobei ¹³¹I am meisten bevorzugt ist.
- M ist ein Metallkation, ausgewählt aus den Gruppe-IA- und Gruppe-IIA- Metallen; Beispiele für M sind unter anderem Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugt ist M ein Gruppe-IA-Metall, wobei Natrium am meisten bevorzugt ist.
- Wie in Schema I dargestellt, wird ein Trialkylstannylbenzylguanidin der Formel (II) mit einer Halogen-Radionuklidquelle, wie z. B. einem Gruppe-IA- oder Gruppe-IIA-Metallsalz eines Radiohalogenids, MX, in Gegenwart eines Oxidationsmittels behandelt. Geeignete MX-Salze sind solche, die im Reaktionsmedium löslich sind und können z. B. Na¹²³I, Na¹²&sup4;I, K¹²&sup5;I, Na¹³¹I, Mg(&sup7;&sup7;Br)&sub2;, K&sup7;&sup8;Br, Na&sup8;&sup0;Br sein.
- Das Oxidationsmittel kann jedes sein, das die Halogendestannylierungsreaktion erleichtert. Geeignete Oxidationsmittel sind z. B. N-Chlor- Oxidationsmittel, wie z. B. Chloramin-T, Dichloramin-T, Chloramin-B, 1,3,4,6-Tetrachlor-3a,6a-diphenylglycoluril; und Persäuren, wie z. B. Peressigsäure, Perbenzoesäure. Das bevorzugte Oxidationsmittel ist Peressigsäure.
- Die Halogendestannylierungsreaktion wird bei einer Temperatur ausgeführt, die für die Bildung des erwünschten Produkts förderlich ist, z. B. im Bereich von 0ºC bis 30ºC, aber typischerweise bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird bevorzugt in einem polaren protischen organischen Lösungsmittel durchgeführt; geeignete Lösungsmittel sind z. B. Alkanole, die bis zu 4 Kohlenstoffatome haben, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol. Das Reaktionsmedium wird bevorzugt bei pH 7 gehalten, in einem Bereich von 5,5 bis 7,5, durch die Zugabe einer Säure, wie z. B. einer Alkansäure, die bis zu sechs Kohlenstoffatome enthält; geeignete Säuren sind z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propansäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Butansäure, 2-Methylpropansäure, weinsäure, Trifluoressigsäure.
- Derart erhaltene Verbindungen der Formel (I) können gewonnen werden unter Verwendung von Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind. Beispielsweise kann Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel mit angemessenen Elutionsmitteln wie organischen Lösungsmitteln benutzt werden, um die erwünschte Verbindung effektiv zu reinigen.
- Das im vorliegenden Verfahren verwendete Ausgangsmaterial, d. h. Verbindungen der Formel (II), kann mit dem in Schema II dargestellten Verfahren hergestellt werden. SCHEMA II
- Käuflich erhältliches 3-Iodbenzylamin-Hydrochlorid wird zunächst in die Aminbase (a) durch Behandlung mit einer Base, wie z. B. Ammoniumhydroxid, überführt. Im ersten Schritt von Schema 11 wird Verbindung (a) in die entsprechende Trialkylstannylverbindung (b) unter Verwendung von Hexaalkyldizinn und einer katalytischen Menge von Tetrakis(triphenylphosphin)-Pd(0) überführt. Diese Reaktion wird unter Inertatmosphäre (z. B. unter Argon) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Toluol, und bei erhöhter Temperatur, z. B. um 70ºC, durchgeführt. Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb von etwa 24 Stunden vollständig. Rohverbindung (b) kann durch Kristallisation gereinigt werden, z. B. aus Ether : Hexanen, für die Verwendung im nachfolgenden Schritt.
- Verbindung (b) wird mit Cyanamid (H&sub2;NCN) behandelt, um die entsprechende Verbindung (11) herzustellen. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, und bei einer erhöhten Temperatur, z. B. bei etwa 50ºC, durchgeführt und ist üblicherweise innerhalb von etwa 24 Stunden vollständig.
- Die mit diesem erfinderischen Verfahren erhaltene ¹³¹I-MIBG-Zubereitung wird in gleicher Weise verwendet, wie jene des Stands der Technik, d. h., es wird die Formulierung, Dosis und Therapie, wie sie im Stand der Technik beschrieben sind, sein.
- Die nachfolgenden Beispiele werden angegeben, um die Erfindung weiter zu veranschaulichen, und sie sollen nicht als Beschränkung der Erfindung in irgendeiner Weise aufgefaßt werden.
- Zu einer gerührten Lösung von 3-Iodbenzylamin-Hydrochlorid, gelöst in destilliertem Wasser (13,2 ml pro Gramm), wird tropfenweise eine wäßrige Ammoniumhydroxidlösung (5,3 ml pro Gramm) zugegeben. Ein gelbes Öl setzt sich ab und wird in Ethylacetat (3 · 6,6 ml pro Gramm) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer verdampft, um 3-Iodbenzylamin als ein gelbes Öl (94% Ausbeute) zu erhalten.
- Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0)-Katalysator (0,013 Äquivalente) wird zu einer Lösung von 3-Iodbenzylamin (1 Äquivalent) und Hexamethyldizinn (1,07 Äquivalente) in Toluol (6 ml pro Gramm des Amins) gegeben und bei 70ºC für 17 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird schwarz. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Toluol unter Vakuum bei 50ºC entfernt, um einen schwarzen Rückstand zu erhalten. Ethylacetat (61,3 ml pro Gramm des Amins) wird zu dem Rückstand zugegeben, gerührt und über einen gesinterten Glastrichter (Porengröße 4,0-5,0) filtriert, um eine gelbe Lösung zu erhalten. Diese Lösung wird mit Salzlösung (3x) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um die rohe Titelverbindung (85% Ausbeute) zu erhalten. Kristallisation des Rohprodukts aus Ether/Hexanen (2 : 1, Vol./Vol., 53,6 ml pro Gramm) liefert weiße Kristalle des 3-Trimethylzinnbenzylamins (83% Ausbeute). Umkristallisation aus heißem Ether-Hexanen (1 : 2, Vol./Vol., 30 ml pro Gramm) liefert reines 3- Trimethylbenzylamin als einen weißen kristallinen Feststoff (Schmp. 78ºC, 53% Ausbeute).
- Verdünnte Salzsäurelösung (0,1 M, 0,05 Äquivalente) wird zu einer Lösung von 3-Trimethylzinnbenzylamin (1 Äquivalent) in destilliertem Tetrahydrofuran (10 ml pro Gramm des Amins) zugegeben. Nach dem die Lösung für 5 min bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird Cyanamid (1,5 Äquivalente) zugegeben, und die Mischung wird bei 50ºC für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und das THF wird an einem Rotationsverdampfer abgedampft. Spuren des Lösungsmittels werden mit einer Vakuumpumpe verdampft, um ein gelbes Öl zu erhalten. Das Öl wird in Methanol aufgenommen, über einen Baumwollpfropfen filtriert, und das Methanol wird verdampft, um reines 3-Trimethylzinnbenzylguanidin (m/e 313) zu erhalten.
- Essigsäure (0,01 ml) wird zu einer Mischung von 3-Trimethylzinnbenzylguanidin (5-10 Mikrogramm in 0,02 ml Methanol) und Na¹³¹I-Lösung (0,250 mg, 0,01 ml) zugegeben. Zwei Iodobeads® werden zugegeben, und die Mischung wird geschüttelt. Sie wird dann mit destilliertem Wasser (0,1 ml) verdünnt und durch eine Kieselgel-Sep-Pak-Säule (100 mg, vorbehandelt mit Methanol) hindurchgeführt. Die Säule wird mit THF-0,1 M Natriumdihydrogenphosphatpuffer (0,1 ml, 1 : 4-Vol./Vol.) eluiert, und das Eluat wird verworfen. Schließlich wird die Säule mit THF (0,2 ml) eluiert, um ¹³¹I-MIBG ohne Trägerzugabe (24% Ausbeute) zu erhalten.
- Wasser (100 l) wird zu einer Mischung von 3-Trimethylzinnbenzylguanidin (5-10 g in 20 ul Methanol) und Na¹³¹I-Lösung (10-20 mCi, 100 ml) zugegeben. Peressigsäure (10 ul einer 3,2%igen Lösung in 10%iger wäßriger Essigsäure) wird zugegeben, und man läßt die Mischung für eine Minute reagieren. Überschüssiges Oxidationsmittel wird mit überschüssigem Natriumthiosulfat zerstört.
- Die rohe Reaktionsmischung wird direkt auf eine C-18-Umkehrphasen- MPLC-Säule eingespritzt, und das erwünschte Produkt wird mit einer Mischung aus Wasser/Acetonitril, enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure, eluiert.
Claims (8)
1. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
worin X ein Radionuklid eines Halogens ist,
das ausgewählt ist aus: Fluor, Chlor, Brom, Iod und Astat,
welches umfaßt: Kontaktieren eines meta-Trialkylstannylbenzylguanidins der
Formel (II)
worin R eine Alkylgruppe ist, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder
eines Säureadditionssalzes davon mit einer Radionuklidquelle eines
Halogens in Gegenwart eines Oxidationsmittels.
2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin R Methyl ist.
3. Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin die Radionuklidquelle eines
Halogens ein Gruppe-IA-Metallsalz eines Radioiodids ist.
4. Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin das Verfahren in einem
polaren protischen organischen Lösungsmittel und unter sauren Bedingungen
ausgeführt wird.
5. Ein Verfahren zur Herstellung von ¹³¹I-meta-Iodbenzylguanidin, das
umfaßt: Kontaktieren einer Verbindung der Formel (II)
worin R Methyl ist, mit einem Gruppe-IA-Metallsalz von ¹³¹I in Gegenwart
eines N-Chloramid-Oxidationsmittels in einem polaren protischen
organischen Lösungsmittel unter sauren Bedingungen.
6. Ein Verfahren nach Anspruch 5, worin das Metall Natrium ist und
das Oxidationsmittel Chloramin T ist.
7. Eine Verbindung, die die Formel (II) hat
worin R eine Alkylgruppe ist, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder
ein Säureadditionssalz davon.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 7, worin R Methyl ist.
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