DE69414704T2

DE69414704T2 - Cholesterin senkende getraenkemischungen

Info

Publication number: DE69414704T2
Application number: DE69414704T
Authority: DE
Inventors: Bruce Paul Mason Oh 45040 Daggy; Lee Alan Mason Oh 45040 Hord
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1993-05-14
Filing date: 1994-04-15
Publication date: 1999-06-24
Anticipated expiration: 2014-04-16
Also published as: CA2162249A1; US5422101A; ATE173380T1; JPH08510125A; EP0697821B1; DE69414704D1; WO1994026130A1; CN1124006A; AU689775B2; CN1066930C; AU6705694A; EP0697821A1; BR9406579A; CA2162249C

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Getränk-Mischzusammensetzungen, die zur Senkung von Serumcholesterinwerten brauchbar sind und Psylliumsamenhülsen, ein Anionenaustauscherharz sowie eßbare, wasserlösliche Salze umfassen. Das Salz bietet den Vorteil, daß es die Gelatinierungsrate der Getränk-Mischzusammensetzungen verringert, wenn es in einer wäßrigen Lösung dispergiert ist. Bevorzugte Salze sind im Geschmack neutral, so daß der Verbraucher die Getränk-Mischzusammensetzung als "geschmacksneutral" empfindet.
Hohe Blutcholesterinwerte werden mit lebensbedrohlichen kardiovasulären Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Cholestyramin und Cholestipol sind zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendete Arzneimittel. Diese Arzneimittel sind als basische Anionenaustauscherharze bekannt. Sie unterstützen die Senkung von Blutcholesterinwerten, indem sie sich anscheinend an Gallensäuren im Darm binden. Es wird angenommen, daß dies wiederum eine Erhöhung des Cholesterins im Stoffwechsel der Leber verursacht, um die an die Komplexierung mit den Anionenaustauscherharzen abgegebenen Gallensäuren wieder aufzufüllen.
Cholestyramin wird gewöhnlich in Form von vier Gramm ein- bis sechsmal täglich dosiert. Derzeitig ist Cholestyramin handelsüblich als Questran® und Questran® Light (hergestellt von der Bristol-Myers Company) in Pulverbeuteln zu Einheiten von vier Gramm oder als loses Pulver sowie als Cholybar® (hergestellt von Parke Davis) erhältlich, wobei ein Kauriegel vier Gramm Cholestyramin enthält. [Physicians Desk Reference, 46. Ausgabe, S. 710-712 und 1705-1706 (1992).]
Colestipol wird gewöhnlich zu fünf bis dreißig Gramm einmal oder in mehreren Gaben täglich verabreicht. Colestipol ist handelsüblich unter dem Handelsnamen Colestid® (Colestipol-Hydrochlorid-Granulat, hergestellt von The Upjohn Company) erhältlich. Es wird in Pulverbeuteln zu Einheiten von fünf Gramm oder als loses Pulver vertrieben. [Physicians Desk Reference, 46. Ausgabe, S. 2328-2329 (1992).]
Jüngste Forschungsergebnisse haben gezeigt, daß Psylliumsamenhülsenfasern ebenfalls bei der Senkung des Serumcholesterinwerts beim Menschen wirksam sind. Außerdem haben sich die Psylliumsamenhülsenfasern bei der Regulierung von Blutglukosewerten bei Diabetikern und bei der Hervorrufung von Darmentleerung und zur Normalisierung der Darmfunktion als wirksam erwiesen. Es sind Produkte bekannt, die Psylliumsamenhülsenfasern enthalten (zum Beispiel Metamucil®, das von der Procter & Gamble Company vertrieben wird).
In der WO 92/11019 werden Psyllium-/Cholestyramin-Zusammensetzungen beschrieben, die zur Verbesserung des Gefühls im Mund kleinteilige Psylliumsamenhülsen verwenden. Eine darin beschriebene beispielhafte Zusammensetzung umfaßt 1,26% Kaliumcitrat.
Getränk-Mischzusammensetzungen, die Psylliumsamenhülsen und ein Anionenaustauscherharz enthalten, beginnen zu gelieren, sobald sie in einer wäßrigen Lösung dispergiert sind, wobei sich gleichzeitig die Viskosität der Getränklösung erhöht. Die Gelatinierungsrate wird weiter mit Bezug auf das Psyllium allein erhöht; den Grund dafür vermutet man in der ionischen Interaktion der anionischen Psylliumsamenhülsen mit dem polykationischen Anionenaustauscherharz in der wäßrigen Lösung. Der Konsument dieser Getränk-Mischsuspension muß die flüssige Suspension in einem relativ kurzen Zeitraum (weniger als etwa 2 Minuten) trinken, um zu vermeiden, daß er eine Flüssigkeit mit einer ästhetisch unannehmbar hohen Viskosität trinken muß. Nach diesem Zeitraum wird die Lösung wahrscheinlich als zu dick angesehen, um gerne getrunken zu werden, oder als zu schwierig zu trinken betrachtet.
Ein möglicher Weg zur Steuerung der Gelatinierungsrate ist die Verwendung von Säuren, um den pH-Wert der Getränk-Mischlösung zu verringern. Allerdings können typische Säuren der Lösung einen zu starken Geschmack (z. B. einen sauren oder bitteren Geschmack) verleihen. Diese Sorge besteht insbesondere bei höheren Säureanteilen, die erwünscht sein können, um die Verringerung der Gelatinierungsrate zu maximieren. Außerdem müssen die Säuren mit dem in der Zusammensetzung verwendeten Geschmackssystem übereinstimmen. Offensichtlich ist ein stark saures Medium nicht für Geschmackssysteme geeignet, die neutrale oder basische Bedingungen erfordern. Darüber hinaus sind Säuren, außer unter bestimmten kontrollierten Umständen, nicht zur Verwendung in Systemen ohne Geschmack geeignet.
Aus diesen Gründen besteht weiterhin ein Bedarf an Psyllium-/Anionenaustauscherharzhaltigen Getränk-Mischzusammensetzungen mit verringerten (langsameren) Gelatinierungsraten. Durch die vorliegende Erfindung ist festgestellt worden, daß die Gelatinierungsrate dieser Getränk-Mischzusammensetzungen in einer wäßrigen Lösung durch Zusetzen einer ausreichenden Menge eines eßbaren, wasserlöslichen Salzes verlangsamt werden kann. Diese Erkenntnis ist zum Beispiel brauchbar, um die Verwendung von weniger Säure oder keiner Säure (um den sauren Charakter von Getränk-Zusammensetzungen zu verringern oder zu beseitigen) zu gestatten, um eine größere Vielzahl von Geschmackssystemen zuzulassen (einschließlich "geschmackloser" Varianten solcher Getränk-Mischzusammensetzungen) und um die Gelatinierungsrate für Zusammensetzungen, die höhere Säureanteile enthalten, weiter zu verringern.
Aus diesem Grund ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, verbesserte Getränk- Mischzusammensetzungen bereitzustellen, die Psyllium und ein Anionenaustauscherharz (z. B. Cholestyramin) mit verringerten Gelatinierungsraten in wäßriger Lösung und/oder verbesserter Ästhetik aufweisen. Ein Ziel besteht auch darin, solche Getränk-Mischzusammensetzungen bereitzustellen, die keinen Geschmack haben oder keine stark sauer schmeckenden Systeme sind.
Diese und weitere Ziele der vorliegenden Erfindung werden problemlos aus der sich anschließenden ausführlichen Beschreibung hervorgehen.
Sämtliche hierin verwendeten Prozentsätze und Anteile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht anders angegeben. Hierin verwendete Siebmaschengrößen basieren auf US- Standards.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Serumcholesterin senkende Getränk-Mischzusammensetzungen. Solche Zusammensetzungen umfassen: (a) 10 bis 75% Psylliumsamenhülsen; (b) 10 bis 75% Anionenaustauscherharz; (c) 0,1 bis 50% ausgewähltes eßbares, wasserlösliches Salz in einem Anteil, wodurch die Gelatinierungsrate der Getränk-Mischzusammensetzung in einer wäßrigen Lösung verringert ist, mit Bezug auf Zusammensetzungen ohne das Salz; und (d) 0 bis 60% weitere Träger; und wobei außerdem die Zusammensetzungen in einer mit einer Flüssigkeit mischbaren Form vorliegen, um eine Suspension der Psylliumsamenhülsen und des Anionenaustauscherharzes zu bilden.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Getränk-Mischzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Verringerung von Serumcholesterinwerten brauchbare Zusammensetzungen, die Psyllium und ein Anionenaustauscherharz enthalten, welche in irgendeiner Form zum Mischen mit einer Flüssigkeit geeignet sind, um eine Psylliumsamenhülsen-/Anionenaustauscherharz-Suspension für den oralen Verzehr zu bilden. Die bevorzugte Form ist ein Trockenpulver in loser Form oder in Einheitsdosisgrößen, das sich schnell mischt und in einer Flüssigkeit dispergiert. Die Bestandteile der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sowie repräsentative Mengen werden ausführlich wie folgt beschrieben:

Psylliumsamenhülsen:

Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Psylliumsamenhülsen stammen vom Psylliumsamen, von Pflanzen der Plantago-Gattung. Es sind verschiedene Arten wie Plantago lanceolate, P. rugelii und P. major bekannt. Handelsübliche Psylliumsamenhülsen schließen die französische (schwarz; Plantago indica), spanische (P. psyllium) und indische Art (blond; P. ovata) ein. Indische (blonde) Psylliumsamenhülsen werden für die Verwendung hierin bevorzugt. Ebenso werden Psylliumsamenhülsen bevorzugt, die mindestens 85% rein, stärker bevorzugt mindestens 90% rein und am stärksten bevorzugt mindestens 95% rein sind.
Die Psylliumsamenhülsen erhält man aus der Samenschale des Psylliumsamens. Es ist typisch, die Samenschale vom Rest des Samens, zum Beispiel durch leichten mechanischen Druck, zu entfernen und anschließend nur die Samenschale zu verwenden. Die Samenschale wird vorzugsweise entfernt und durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren sterilisiert. Bevorzugt werden sterilisierte Psylliumsamenhülsen mit einer im wesentlichen intakten Zellstruktur, wobei die Sanitisierung mit Verfahren wie Ethylenoxid- Sanitisierung und Heißdampf Sanitisierung vorgenommen wurde (wie im US-Patent Nr. 4 911 889, am 27. März 1990 an Leland et al. erteilt, beschrieben). Auch wird bevorzugt, daß die Psylliumsamenhülsen der vorliegenden Erfindung eine verringerte Teilchengröße aufweisen (wie zum Beispiel im US-Patent Nr. 5 149 541, am 22. September an Leis jr. et al. erteilt, beschrieben).
Bevorzugt für die Verwendung in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind kleinteilige Psylliumsamenhülsen. Mit dem Begriff "kleinteilige Psylliumsamenhülsen", wie er hierin verwendet wird, ist gemeint, daß die in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Psylliumsamenhülsen eine wesentliche Menge an kleinteiligen Psylliumsamenhülsen aufweisen, so daß die Psylliumsamenhülsen Psylliumsamenhülsen-Teilchengrößen umfassen, die so verteilt sind, daß mehr als 90% kleiner als 345 um (45 mesh) sind. Stärker bevorzugt sind mehr als 80% kleiner als 297 um (50 mesh), weiter bevorzugt sind mehr als 80% kleiner als 250 um (60 mesh), und am stärksten bevorzugt sind mindestens 80% kleiner als 177 um (80 mesh). Weiter bevorzugte Teilchengrößen sind wie folgt verteilt: weniger als 25% größer als 250 um (60 mesh) und mindestens 40% kleiner als 177 um (80 mesh). Stärker bevorzugt sind Teilchengrößenverteilungen von: weniger als 10% größer als 250 um (60 mesh), mindestens 40% innerhalb der Bandbreite von 177 um (80 mesh) bis 74 um (200 mesh) und weniger als 50% kleiner als 74 um (200 mesh). Teilchengrößen und Teilchengrößenverteilungen können rasch von jemandem mit durchschnittlichem Fachwissen im Fachbereich bestimmt werden, zum Beispiel durch Sieben mit Hilfe eines Siebs der Marke "Alpine Laboratory Air Jet Sieve" (vertrieben von der Alpine American Corp., Natick, Mass.).
Die Getränk-Mischzusammensetzungen enthalten vorzugsweise 10 bis 75%, stärker bevorzugt 20 bis 75%, am stärksten bevorzugt 25 bis 75% Psylliumsamenhülsen.

Anionenaustauscherharz:

Unter dem Begriff "Anionenaustauscherharz", wie er hierin verwendet wird, ist jegliches harzige Material mit kationischen Anteilen zu verstehen, so daß das Material sicher und zur Behandlung von Hypercholesterinämie therapeutisch wirksam ist (in einem vernünftigen Nutzen- /Risiko-Verhältnis innerhalb des Umfangs eines soliden medizinischen Urteils). Bevorzugte, hierin brauchbare Anionenaustauscherharze schließen Cholestyramin, Colestipol und Mischungen hiervon ein.
Cholestyramin ist ein stark basisches Anionenaustauscherharz, das quartäre Ammoniumfunktionelle Gruppen enthält, die an ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer gebunden sind. [The Merck Index, 10. Ausgabe, veröffentlicht von Merck & Co., Nr. 2182 (1983)]. Cholestyraminharz-haltige Zusammensetzungen sind handelsüblich in Pulverform unter den Handelsnamen Cuemid® (Merck, Sharp & Dome) sowie Questran® und Questran® Light (Bristol Laboratories-Abteilung von Bristol-Myers) erhältlich. Cholestyramin ist kommerziell als Duolite AP-143 Harz (Rohm & Haas Co.) erhältlich.
Colestipol ist ein unlösliches, basisches Anionenaustauscher-Copolymer von Diethylentriamin und 1-Chlor-2,3-expoxypropan mit hohem Molekulargewicht mit ungefähr 1 von 5 protonierten Aminostickstoffen (Chloridform). [The Merck Index, 11. Ausgabe, veröffentlicht von Merck & Co., Nr. 2472 (1989)]. Colestipol ist handelsüblich als Colestipol-Hydrochloridgranulat unter dem Handelsnamen Colestid® (Upjohn) erhältlich.
Das Anionenaustauscherharz in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfaßt typischerweise 10 bis 75 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und vorzugsweise 20 bis 75%. Am stärksten bevorzugt ist das Anionen austauscherharz, das 25 bis 75 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt.

Eßbare, wasserlösliche Salze:

Die "eßbaren, wasserlöslichen Salze" hierin sind gewählt aus Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Calciumsulfat, Calciumcitratmalat, Kaliumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Zinkchlorid, Zinksulfat, Kaliumsorbat und Mischungen hiervon. Bevorzugt werden die Salze von divalenten Kationen (z. B. Calcium, Magnesium, Zink) und insbesondere jene Salze stark anorganischer Säuren (z. B. Magnesiumsulfat, Calciumsulfat, Calciumchlorid, Zinksulfat, Zinkchlorid und Mischungen hiervon).
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Calciumcitratmalat" auf eine Mischung oder (vorzugsweise) einen Komplex aus Calcium, Citrat und Malat. Das Calciumcitratmalat kann aus einer Mischung aus Calciumcitrat und Calciummalat, einem Calciumkomplex, der Citrat- und Malat-Liganden enthält, einer Mischung aus einem Calciumsalz mit Citronensäure und Äpfelsäure oder Kombinationen hiervon bestehen. Calciumcitratmalat ist eine hochbiologisch verfügbare Quelle von Calcium. Calciumcitratmalat für die hier vorliegende Verwendung kann als ein Pulver vorgeformt oder in situ gebildet werden. Bevorzugte Calciumcitratmalate weisen Calcium : Citrat : Malat-Molverhältnisse von etwa 6 : 2 : 3 und 4 : 2 : 3 auf. Verfahren zur Herstellung von Calciumcitratmalat werden in den folgenden Dokumenten beschrieben, die durch den Bezug darauf in ihrer Gesamtheit hierin eingeschlossen sind: die japanische Patentschrift SHO 56-97248, Kawai, veröffentlicht am 5. August 1981; das US-Patent Nr. 4 722 847, am 2. Februar 1988 an Heckert erteilt; und das US-Patent Nr. 5 186 965, am 16. Februar 1993 an Fox et al. erteilt.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist es notwendig, daß die Menge des eßbaren, wasserlöslichen Salzes in einer Menge vorhanden ist, die ausreicht, um die Gelatinierungsrate der Getränk-Mischzusammensetzung mit Bezug auf die Zusammensetzungen ohne das zugesetzte Salz zu verringern. Dies ist besonders wichtig für Salze bestimmter organischer Säuren, die bei einem bestimmten Gehalt den unerwünschten Effekt haben können, die Gelatinierungsrate von Psyllium-alleinigen Suspensionen zu erhöhen (d. h., sie machen die Lösung dicker, schneller), können aber, wenn sie in anderen Anteilen verwendet werden, den gewünschten Nutzen liefern, die Gelatinierungsrate gemäß der vorliegenden Erfindung zu verringern.
Die Festlegung dessen, ob der in der Psylliumsamenhülsen/Anionenaustauscherharzhaltigen Zusammensetzung vorhandene Salzanteil in einem Anteil vorliegt, bei dem die Gelatinierungsrate der Psyllium/Anionenaustauscherharz-haltigen Getränk-Mischzusammensetzung in einer wäßrigen Lösung verringert wird, wie durch die vorliegende Erfindung erforderlich, geschieht problemlos durch einfaches Experimentieren. Zum Beispiel ist es möglich, die Rate der Viskositätserhöhung für eine das Salz enthaltende Zusammensetzung mit der Zusammensetzung zu vergleichen, die dieselben Bestandteile mit Ausnahme des eßbaren, wasserlöslichen Salzes enthält. Wenn die Gelatinierungsrate durch die Zugabe der Menge an verwendetem Salz verlangsamt wird, ist ein ausreichender Anteil des/der Salze(s), wie in der vorliegenden Erfindung beschrieben, vorhanden. Es sind Verfahren und Geräte zum Messen von Gelatinierungs- raten und der Viskosität von Flüssigkeiten bekannt, und solche Messungen und Bestimmungen können ohne weiteres von einem Fachmann auf dem Gebiet durchgeführt werden. Zum Beispiel kann das Brookfield-Viskometer verwendet werden, wie hierin nachfolgend beispielhaft angeführt wird.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew.-% und stärker bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-% eßbare, wasserlösliche Salze der Getränk-Mischzusammensetzung.

Weitere Träger:

Weitere Träger in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung müssen für die orale Verabreichung an den Menschen sicher sein und können von jemandem, der über ein durchschnittliches Fachwissen auf dem Fachgebiet verfügt, als geeignet für die Getränk- Mischform und die für das Produkt beabsichtigte Verwendung ausgewählt werden. Psylliumhaltige Getränk-Mischprodukte, Herstellungsverfahren und weitere für diese Produkte brauchbare Träger werden ausführlicher zum Beispiel im US-Patent Nr. 4-459 280, am 10. Juli 1984 an Colliopoulos et al. erteilt; im US-Patent Nr. 4 548 806, am 22. Oktober 1985 an Colliopoulos et al. erteilt; im US-Patent Nr. 4 321 263, am 23. März 1982 an Powell et al. erteilt; und im US-Patent Nr. 4 828 842, am 9. Mai 1989 an Furst et al. erteilt, beschrieben. Die Getränk-Mischzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen 0 bis 60%, vorzugsweise 1 bis 60% und stärker bevorzugt 2 bis 50% weitere Träger.
Am stärksten bevorzugt sind Produkte der vorliegenden Erfindung in Trockenpulverform, das zum Mischen in einer Flüssigkeit geeignet ist, um ein Getränk zu bilden, das Psyllium/Anionenaustauscherharz-haltig ist. Bevorzugte weitere Träger für diese Pulverformen sind bekannt und werden auch ausführlich zum Beispiel in den US-Patenten Nr. 4 459 280 und 4 548 806 beschrieben. Bevorzugt werden jene Pulver (vorzugsweise zuckerfrei), die Maltodextrin umfassen. Ebenfalls besonders bevorzugt sind Pulver, die Agglomerate von Psyllium und/oder beschichtetem Psyllium umfassen, insbesondere agglomeriert mit Maltodextrin und/- oder Sucrose.
Es sind agglomerierende Materialien bekannt, die für die Verwendung hierin bevorzugt werden. Diese agglomerierenden Materialien schließen jene ein, die aus der aus wasserdispergierbarem hydrolysierten Stärke-Oligosaccharid, Monosaccharid, Disaccharid, Polyglucose, Polymaltose und Mischungen hiervon bestehenden Gruppe gewählt sind. Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen vorzugsweise 0,5 bis 20%, vorzugsweise 1 bis 10% und stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 5% agglomerierendes Material, das die Psylliumsamenhülsen umhüllt.
Die Hydrolyse von Stärke kann durch eine Reaktion entweder von Säure, Enzymen (z. B. Alpha-Amylase, Beta-Amylase oder Amyloglucosidase) oder einer Kombination der beiden entweder zusammen oder als Reaktion nacheinander erreicht werden. Die Hydrolyse verfolgt unterschiedliche Wege, je nachdem, ob Säuren oder Enzyme verwendet werden. Das Ergebnis ist eine Mischung von Oligosacchariden, die nach ihren unterschiedlichen Eigenschaften getrennt werden können. Die resultierenden abgetrennten wasserdispergierbaren (vorzugsweise löslichen) hydrolysierten Stärke-Oligosaccharide werden nach ihrem Anteil an reduzierendem Zucker, d. h. den Mono- oder Disacchariden wie Glucose oder Fructose, eingeteilt. Der prozentuale Anteil an reduzierendem Zucker in dem speziellen hydrolysierten Stärke-Oligosaccharid wird auf einer Gewicht/Gewicht-Basis als das Dextrose-Äquivalent (oder "D. E.") gemessen. Hydrolysierte Stärke-Oligosaccharide mit einem D. E. von 0 bis 20 werden Maltodextrine genannt. Die festen Maltodextrine weisen eine geringe bis leichte Süße, geringe bis leichte Hygroskopiszität, Löslichkeit in Wasser und Alkohol sowie verringertes Braunwerden auf. Oberhalb eines D. E. von etwa 20 werden die hydrolysierten Stärke-Oligosaccharide Sirup- Feststoffe genannt. Die Sirup-Feststoffe sind löslich, weisen aber eine spürbarere Süße auf und sind stärker hygroskopisch. Oberhalb eines D. E. von etwa 30 sind die Sirup-Feststoffe für die Verwendung hierin weniger erwünscht. Ein bevorzugtes wasser-dispergierbares hydrolisiertes Stärke-Oligosaccharid weist deshalb ein D. E. von 0 bis 30 auf. Ein bevorzugtes Maltodextrin weist ein D. E. von 5 bis 20, stärker bevorzugt von etwa 10 (d. h. ein Anteil an reduzierendem Zucker von 10% Gew./Gew. des Oligosaccharids) auf.
Die Mono-Saccharide sind jene Kohlenhydrate, die im allgemeinen Aldehydalkohole oder Ketonalkohole sind, die die Form einer Hexose oder Pentose haben und einen süßen Geschmack aufweisen. Sie sind rasch in Wasser löslich und bilden kristalline Feststoffe. Beispiele für die Disaccharide sind jene Kohlenhydrate, die bei der Hydrolyse zwei Monosaccharide erzielen. Beispiele für Disaccharide sind Lactose, Sucrose und Maltose.
Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine eßbare Säure als Teil oder Ganzes der optionalen weiteren Träger. Der Begriff "eßbare Säuren", wie er hierin verwendet wird, bedeutet jegliches wasserlösliches Säurematerial mit einem pKa-Wert von weniger als 5, vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 2 bis 5, und ist für die Aufnahme durch den Menschen sicher. Beispiele für eßbare Säuren schließen Citronensäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Monokaliumphosphat und Mischungen hiervon ein. Bevorzugt werden Ascorbinsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure und Citronensäure, wobei Citronensäure am stärksten bevorzugt wird.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen typischerweise 0,1 bis 25 %, vorzugsweise 0,1 bis 10% und stärker bevorzugt 0,1 bis 5% eßbare Säure. Ebenfalls bevorzugt werden Zusammensetzungen, die weniger als 2% eßbare Säure, stärker bevorzugt weniger als 1% eßbare Säure und am stärksten bevorzugt weniger als 0,5% eßbare Säure enthalten.
Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind solche, bei denen die Psylliumsamenhülsen mit etwas oder der gesamten eßbaren Säure beschichtet sind, und weiter bevorzugt so, daß die Psylliumsamenhülsen agglomeriert sind. Agglomerierte Psylliumsamenhülsen werden in der EPA Nr. 412 604, veröffentlicht am 13. Februar 1991, beschrieben. Bevorzugte Einzelschicht-Beschichtung der Psylliumsamenhülsen wird durch Verwendung eines Gerätes (hierin als Einzeldurchgang-Wirbelstrom-Pulverbeeuchtungsapparat bezeichnet) erreicht, der vorzugsweise so funktioniert, daß eine trockene Mischung Psyllium-haltigen Materials durch einen stark wirbelnden ringförmigen Bereich geschüttet wird, der durch eine zylin drische Wand und einen rotierenden Schacht mit in unterschiedlichem Abstand angebrachten Blättern gebildet wird. Eine eßbare säurehaltige Lösung wird vorzugsweise in diesen Bereich gesprüht, um eine trockene Psyllium-haltige Mischung zu kontaktieren. Die resultierenden beschichteten, vorzugsweise agglomerierten Psylliumsamenhülsen werden auf einen Fließbetttrockner geschüttet, wo das zugesetzte Lösungsmittel entfernt wird. Ein Beispiel für dieses Gerät ist das Bepex Turboflex Modell Nr. TFX-4 (vertrieben von der Bepex Corporation, Minneapolis, Minnesota) mit einem Vibrations-Fließbetttrockner mit 6 Quadratfuß großem Bett (vertrieben von der Witte Corporation, Inc., Washington, New Jersey).
Die Psyllium-haltige Mischung umfaßt vorzugsweise 25 bis 100% Psyllium. Wahlfreie Bestandteile für die Psyllium-haltige Mischung umfassen eßbare Säure, Süßstoffe (vorzugsweise kalorienarme Süßstoffe einschließlich - aber nicht darauf beschränkt - Aspartam, Saccharin, Cyclamat, Acesulfam und Mischungen hiervon), Färbemittel, Agglomerierungsmaterialien (insbesondere Maltodextrin), Getreidefasern wie Kleien (z. B. Weizenkleie, Haferkleie, Reiskleie) und/oder pharmazeutische Mittel (z. B. nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel; Aspirin; Sennoside). Etwas oder das gesamte eßbare, wasserlösliche Salz und/oder Anionenaustauscherharz kann ebenfalls in die Psyllium-haltige Mischung eingeschlossen sein. Wie hier weiter oben angemerkt, wird es bevorzugt, daß die Psyllium-haltige Mischung trocken ist, aber es besteht die Möglichkeit, geeignete Lösungsmittel zu verwenden (z. B. Alkohole und/oder Wasser), wenn vorsichtig damit umgegangen wird, insbesondere bei der Verwendung von Wasser, um keine wesentliche Hydratation und kein Aufquellen des Psylliums zu verursachen, da man annimmt, daß sich dies negativ auf die Rate auswirkt, bei der Psylliumsamenhülsen eine Wechselwirkung mit Wasser oder anderen Flüssigkeiten zeigen können.
Die Lösungsmischung umfaßt vorzugsweise eine oder mehr eßbare Säuren, die auf die Psyllium-haltige Mischung gesprüht werden sollen zusammen mit etwas oder dem gesamten eßbaren, wasserlöslichen Salz, das die Lösungsmischung ebenfalls vorzugsweise umfaßt. Dies kann durch Auswahl einer Flüssigkeit (z. B. Alkohol und/oder Wasser) hergestellt werden, welche für die auf die Psylliumsamenhülsen aufzubeschichtenden Materialien geeignet sind. Allerdings wird bevorzugt, daß Wasser verwendet wird. Es wird auch bevorzugt, die Lösungsmischung auf eine trockene Psyllium-haltige Mischung zu sprühen. Vorzugsweise ist die Lösungsmischung bei Anwendung einer Sprühtechnik eine wäßrige Lösung, die 1 bis 50% (vorzugsweise 10 bis 25%) des eßbaren, wasserlöslichen Salzes und ebenso 0 bis 50% (vorzugsweise 1 bis 20%) eßbarer Säure umfaßt. Es ist wahlfrei auch möglich, die Beschichtungs- und Trocknungsschritte zu wiederholen, wodurch die Psylliumsamenhülsen mit einer Beschichtung versehen werden, die mehrere dünne Schichten der Materialien umfaßt. Darüber hinaus können weitere wahlfreie Materialien, wie Färbemittel, pharmazeutische Mittel und Mischungen hiervon, in der Lösungsmischung vorhanden sein.
Weitere Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung schließen Trockenmischen der Bestandteile und andere Mittel bzw. Methoden der Mehrfachschichten-Beschichtung der Psylliumsamenhülsen ein. Letztere kann zum Beispiel durch Verwendung einer Fließbettagglomerierungsanlage wie dem "Fluid Air Inc. Model 0300 Granulator Dryer" erreicht werden.

Behandlungsmethode:

Eine hier vorliegende Behandlungsmethode umfaßt die orale Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer wäßrigen flüssigen Suspension einer Psyllium/Anionenaustauscherharz-haltigen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung an einen Menschen oder ein Tier niedrigerer Klasse, der/das dringend einen niedrigeren Blutcholesteringehalt braucht. Unter dem Begriff "sichere und wirksame Menge", wie er hierin verwendet wird, ist eine Menge einer Psylliumfaser/Anionenaustauscherharz-Zusammensetzung gemeint, die groß genug ist, um den behandelten Hypercholesterinämie-Zustand signifikant positiv zu verändern, aber auch gering genug, um ernsthafte Nebenwirkungen (in einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis) innerhalb des Umfangs eines soliden medizinischen Urteils zu vermeiden. Die sichere und wirksame Menge wird je nach Alter und körperlichem Zustand des behandelten Patienten, der Art des Zustands, der Behandlungsdauer, der Art der gleichzeitigen Behandlung und ähnlichen Faktoren innerhalb des Wissens und der Fachkenntnis des behandelnden Arztes schwanken. Dennoch wird ein Patient, der einer solchen Behandlung bedarf, typischerweise täglich von 4 bis etwa 24 g des Anionenaustauscherharzes und von 1 bis 30 g Psylliumsamenhülsen erhalten.
Die folgenden Beispiele beschreiben und veranschaulichen Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung näher.

BEISPIEL 1

Bestandteile % in der Formel

Psyllium Mucilloida) 40,60
Cholestyraminharzb) 45,10
Citronensäure 7,30
Orangenaroma 3,40
Natriumcitrat 1,70
Aspartam 0,62
Calciumchlorid 1,10
Farbstoff 0,09
a) Psylliumsamenhülsen mit einer Teilchengröße, die zu ungefähr 100% durch eine Siebmaschengröße von 80 mesh passen.
b) bereitgestellt von Rohm & Haas.
Die Zusammensetzung wird durch Trockenmischen der Bestandteile hergestellt. Der Verbrauch von 8,86 g dieser Zusammensetzung als eine Suspension in 8 Unzen Wasser zweimal täglich von einer Person, die eine Cholesterinsenkung benötigt, stellt 4 g Cholestyramin und 3,6 g Psyllium bereit, die zur Senkung des Serumcholesterins wirksam sind.

BEISPIEL 2

Um den Wert des Zusetzens verschiedener Anteile von eßbaren wasserlöslichen Salzen zu beurteilen, wurde der folgende Vergleichstest durchgeführt, um die Rate der Viskositätserhöhung für in einer Citronensäurelösung suspendierte kleinteilige Psylliumsamenhülsen und Cholestyramin zu beurteilen. Die Suspensionen wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt: Gewichts-%d)
a) Ungefähr 100% kleiner als etwa 177 um (80 mesh); 8,2 g jeder Suspension zugesetzt.
b) 9,6 g jeder Suspension zugesetzt.
c) Citronensäure; 20 g von 1% wäßriger Citronensäure (Gew.-%) wurde zunächst mit Wasser verdünnt, um ein Gesamtgewicht von 480 g zu ergeben.
d) Gew.-% in der Tabelle vor Zugabe von Wasser.
Eine Trockenmischung sämtlicher Bestandteile (mit Ausnahme von Citronensäure, die vorher im Wasser gelöst wurde) wurde unter Rühren über einen Zeitraum von 30 Sekunden in einem 600 ml-Becher zu der 480 g-Citronensäure-Lösung zugegeben. Das Gewicht von zugesetztem Cholestyramin und Psyllium wurde in jeder Suspension konstant gehalten. [Die Gewichts-% von Cholestyramin und Psyllium veränderten sich aufgrund der Anwesenheit oder Abwesenheit von CaCl&sub2; oder MgSO&sub4; durch die verschiedenen Suspensionen hindurch.] Die Viskosität der Suspension wurde unter Verwendung eines Brookfield-Viskometers (Modell #RVT; Spindel 1; 10 U/min) gemessen. Die Viskosität der Suspensionen zu verschiedenen Zeiten lautete wie folgt:

Claims

1. Getränk-Mischzusammensetzung, umfassend:

a) 10 bis 75% Psylliumsamenhülsen;

b) 10 bis 75% eines Anionenaustauscherharzes, gewählt aus Cholestyramin. Cholestipol und Mischungen hiervon; und

c) 0 bis 60% weiterer Träger,

wobei die Zusammensetzung in einer Form vorliegt, welche mit einer Flüssigkeit mischbar ist, um eine Suspension der Psylliumsamenhülsen und des Anionenaustauscherharzes zu bilden;

dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung weiterhin 0,1 bis 50% eines eßbaren, wasserlöslichen Salzes umfaßt, gewählt aus Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Calciumsulfat, Calciumcitratmalat, Kaliumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumsufat, Natriumsulfat, Zinkchlorid, Zinksulfat, Kaliumsorbat und Mischungen hiervon; in einem Anteil, wodurch die Gelatinierungsrate der Getränk- Mischzusammensetzung in einer wäßrigen Lösung verringert ist, mit Bezug auf diejenige der Zusammensetzung ohne das zugesetzte Salz.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die weiteren Träger 0,1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung einer eßbaren, wasserlöslichen Säure mit einem pKa-Wert von weniger als 5 umfassen.

3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die weiteren Träger weniger als 2 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 1 Gew.-% der Zusammensetzung einer eßbaren, wasserlöslichen Säure mit einem pKa-Wert von weniger als 5 umfassen.

4. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die eßbare, wasserlösliche Säure aus Citronensäure, Ascorbinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Monokaliumphosphat und Mischungen hiervon gewählt ist.

5. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die eßbare, wasserlösliche Säure aus Citronensäure, Phosphorsäure und Mischungen hiervon in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung gewählt ist.

6. Getränk-Mischzusammensetzung, umfassend:

a) 10 bis 75% kleinteiliger Psylliumsamenhülsen mit Teilchengrößen, die so verteilt sind, daß mehr als 80% kleiner als 354 um (45 mesh) sind;

b) 10 bis 75% eines Anionenaustauscherharzes; und

c) 0 bis 60% weiterer Träger,

7. Getränk-Mischzusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die kleinteiligen Psylliumsamenhülsen Teilchengrößen aufweisen, die so verteilt sind, daß mehr als 80% kleiner als 250 um (60 mesh) sind.

8. Getränk-Mischzusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 6 bis 7, wobei das eßbare, wasserlösliche Salz aus Magnesiumsulfat, Calciumsulfat, Calciumchlorid, Zinksulfat, Zinkchlorid und Mischungen hiervon gewählt ist.

9. Getränk-Mischzusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das Anionenaustauscherharz aus Cholestyramin, Cholestipol und Mischungen hiervon gewählt ist.

10. Getränk-Mischzusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die weiteren Träger weniger als 2 Gew.-% der Zusammensetzung einer eßbaren, wasserlöslichen Säure mit einem pKa-Wert von weniger als 5 umfassen.