DE69219019T2

DE69219019T2 - Verfahren zur Herstellung von ortho-Alkoxybenzoesäure

Info

Publication number: DE69219019T2
Application number: DE69219019T
Authority: DE
Inventors: Suchart Lilitkarntakul; Shukichi Nabekawa; Katsuyuki Oguara; Masao Takada
Original assignee: Nippon Chemical Industrial Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemical Industrial Co Ltd
Priority date: 1991-06-27
Filing date: 1992-06-26
Publication date: 1997-10-02
Anticipated expiration: 2012-06-27
Also published as: JP3233678B2; EP0520815A3; KR950009479B1; EP0520815B1; US5344968A; KR930000462A; DE69219019D1; EP0520815A2; JPH05140034A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von o-Alkoxybenzoesäure. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von o-Monoalkoxybenzdesäure oder o-Dialkoxybenzoesäure, die als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe, Agrochemikalien, Farbstoffe, Duftstoffe und dergleichen verwendbar sind und als funktionelle pharmazeutische Wirkstoffe, wie z.B. eine zweite pharmazeutische Lösung für Zahnzement, Komponenten von Klebemitteln und dergleichen, verwendbar sind.
Herkömmlicherweise sind die folgenden Verfahren als Methoden zur Herstellung von o-Monoalkoxybenzoesäure als einer o-Alkoxybenzoesäure bekannt;
1. Ein durch eine Reaktionsformel (1) dargestelltes Verfahren wäßr. KOH 18-Krone-6 R = C&sub1;- bis C&sub8;-Alkyl X = Halogen
(wobei R eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Octylgruppe darstellt; und X Brom, Chlor oder bd darstellt), umfassend die Zugabe von Alkylhalogenid zu einer wäßrigen Kaliumhydroxidlösung von o-Hydroxybenzoesäure mit als Katalysator zugegebenem 18-Krone-6 und deren Umsetzung miteinander [Zh. Org. Khim. 23 (3) (1987), 667-668];
2. Ein durch eine Reaktionsformel (2) dargestelltes Verfahren, (Rückfluß) Verseifung
umfassend die Zugabe von Alkylbromid zu einer Kaliumcarbonatlösung von Methyl-o-hydroxybenzoat und deren Umsetzung miteinander unter Rückfluß [Azerb. Khim. Zh. (2) (1987), 46-49].
Die folgenden zwei Verfahren sind als Methoden zur Herstellung von 2,6-Dialkoxybenzoesäure bekannt.
3. Ein durch eine Reaktionsformel (3) dargestelltes Verfahren 3) NaOH (erhöhte Temp.)
umfassend die Ausführung einer Kolbe-Schmitt-Reaktion unter Verwendung von Resorcin als Ausgangsmaterial, Methylierung des Reaktionsprodukts mit Dimethylsulfat und weitere Verarbeitung des Produkts in einer wäßrigen, verdünnten Natriumhydroxidlösung bei einer höheren Temperatur (Beschreibungen der ungarischen Patentschriften 162756 und 162757).
4. Ein durch eine Reaktionsformel (4) dargestelltes Verfahren 2) α-Methylstyrol, TMEDA 3) CO&sub2; (Trockeneis), 70ºC
umfassend die Metallierung mit Kaliummetall unter Verwendung von 1,3-Dimethoxybenzol als Ausgangsmaterial und anschließend die Überführung des entstandenen Produkts in eine Koexistenz mit einer Base, wie z.B. TMEDA (N,N,N,N-Tetramethyl-1,2-ethylendiamin) (Beschreibungen der US-Patentschriften 4845276 und 4845277; japanische offengelegte Patentschriften 2-1088650 und 2-108651).
Die deutsche offengelegte Patentschrift 2414498 beschreibt, daß eine veretherte Salicyl säure durch eine Umsetzung, die durch die folgende Formel (5) gezeigt wird, synthetisiert werden kann: Halogen Alkohol Amin
wobei X H, Halogen, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Alkoxyalkylgruppe ist.
Jedoch ist das in (1) beschriebene Verfahren industriell insofern nachteilig, als daß ein aus o-Alkoxybenzoesäurealkylester und o-Alkoxybenzoesäure im Verhältnis 3:2 gemischtes Produkt erhalten wird, und außerdem insofern, als daß das als Katalysator zu verwendende 18-Krone-6 extrem teuer ist. Das in (2) beschriebene Verfahren ist industriell nicht geeignet, weil kostspieliges Alkylbromid für die Umsetzung verwendet werden muß und der o-Alkoxybenzoesäuremethylester zur Hydrolyse einem weiteren Schritt unterworfen werden muß.
Das in (3) beschriebene Verfahren kann für die industrielle Praxis nicht als vorteilhaft angesehen werden. Das Verfahren verwendet Kaliumsalz und Kohlendioxidgas und beinhaltet eine Kolbe-Schmitt-Reaktion unter den Bedingungen von hoher Temperatur und hohem Druck. Außerdem verläuft eine Nebenreaktion des Stellungsisomeren über Resorcin, was zu einer extrem niedrigen Ausbeute des Zielprodukts, 2,6-Dimethoxybenzoesäure, führt, so daß eine Verbesserung der Steigerung der Ausbeute schwierig ist. Gemäß der in (4) beschriebenen Reaktion kann ein die Selektivität betreffendes Problem vermieden werden, und die Ausbeute an Zielprodukt wird höher. Eine italienische Veröffentlichung [Gazzetta Chimica Italiano 111 (1981), 123] beschreibt, daß, wenn das Ausgangsmaterial ein von 1,3-Dimethoxybenzol verschiedenes 1,3-Dialkylbenzol ist, wie z.B. 1,3-Diisopropylbenzol oder 1-Propoxy-3-methoxybenzol, dann wegen der Stellungsisomeren der Nebenprodukte sowohl die Ausbeute als auch die Selektivität niedrig sind, deshalb ist das ein für eine industrielle Umsetzung nicht zu bevorzugendes Verfahren.
In der vorstehend erwähnten Reaktion (5) wird metallisches Kupferpulver als Katalysator verwendet und gasförmiges Amin wird verwendet. Es gibt keine Offenbarung über genaue Reaktionsbedingungen. Die Ausbeute ist im allgemeinen niedrig, und die Umsetzung kann in der Industriepraxis nicht verwendet werden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung hat das Ziel, die vorstehend beschriebenen Nachteile zu verbessern, und es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von o-Alkoxybenzoesäure in einer industriell vorteilhaften Weise bereitzustellen, wobei o-Chlorbenzoesäure als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Zur Erfüllung der vorstehenden Aufgabe umfaßt das Verfahren zur Herstellung von o-Alkoxybenzoesäure gemäß der vorliegenden Erfindung die Umsetzung einer speziellen o-Chlorbenzoesäure mit einem niederen Alkohol in Anwesenheit eines Kupfersalzes und eines Alkylamins.
Die o-Chlorbenzoesäure als Ausgangsmaterial der vorliegenden Erfindung bezeichnet eine Benzoesäure mit zumindest einem Chloratom an ortho-Position, wie durch die chemische Formel (5) oder die chemische Formel (6) dargestellt wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein niederer Alkohol nicht das Halogenatom an der meta- oder para-Position der o-Chlorbenzoesäure angreifen, sondern kann selektiv das Chlor an der ortho-Position angreifen. Hinsichtlich derartiger Verhältnisse kann die o-Chlorbenzoesäure eine sein, in der Halogenatome, wie z.B. Chlor, Brom oder bd oder dergleichen, an der meta- oder para-Position vorhanden sein können.
Daher können als die Benzoesäure, die ein oder zwei Chloratome aufweist, zum Beispiel o-Chlorbenzoesäure, 2,3-Dichlorbenzoesäure, 2,4- Dichlorbenzoesäure, 2,5-Dichlorbenzoesäure, 2-Chlor-3-brombenzoesäure, 2- Chlor-4-brombenzoesäure, 2-Chlor-5-brombenzoesäure, o-Dichlorbenzoesäure, 2,3,6-Trichlorbenzoesäure, 2,4,6-Trichlorbenzoesäure, 2,6-Dichlor-3- brombenzoesäure und dergleichen erläutert werden.
Als Katalysator der Umsetzung kznnen Kupfersalze, wie z.B. Kupfer(I)- chlorid und Kupfer(II)-chlorid oder Kupfersulfat, verwendet werden. Insbesondere Kupfer(I)-chlorid wird bevorzugt verwendet. Als Cokatalysator kann ein niederes Alkylamin, das Monomethylamin oder Dimethylamin ist, verwendet werden, aber in der vorliegenden Erfindung wird Dimethylamin bevorzugt verwendet, und ein Kupfer-Amin-Komplex, hergestellt durch ihr Zusammenmischen, kann, abhängig vom Bedarf, verwendet werden. Für die Alkoholyse wird eine überschüssige Menge eines niederen Alkohols als Lösungsmittel und Alkoxylierungsmittel verwendet.
Der niedere Alkohol hat eine Kohlenstoffanzahl von 1 bis 5, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Isopropylalkohol, Isobutyl alkohol, sec-Butylalkohol, tert-Butylalkohol, Isopentylalkohol, Neopentylalkohol und dergleichen.
Die Verhältnisse der vorstehenden Reagentien variieren in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und den Arten der Reagentien. Das Kupfersalz, ein niederes Alkylamin und ein niederer Alkohol liegen in dem Bereich von 0,1 bis 0,5 Mol, 1 bis 10 Mol bzw. 10 bis 150 Mol pro 1 Mol o-Dichlorbenzoesäure; und vorzugsweise in dem Bereich von 0,2 bis 0,3 Mol, 3,0 bis 6,0 Mol bzw. 50 bis 120 Mol vor.
Wenn Monochlorbenzoesäure als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist lediglich die halbe Menge des Kupfersalzes und eines niederen Alkylamins, die normalerweise benötigt wird, ausreichend.
Bei Verwendung der einzelnen Reagentien in den vorstehend beschriebenen Verhältnissen verläuft das Verfahren der vorliegenden Erfindung nach den folgenden Reaktionsformeln 7 und 8.
Diese Umsetzungen werden in einer Inertgas(N&sub2;)-Atmosphäre unter Rühren 1 bis 50 Stunden, vorzugsweise 7 bis 15 Stunden, lang ausgeführt, aber die Umsetzungen kommen bei Umgebungstemperatur nicht voran. Somit werden die Umsetzungen bei 50 bis 100ºC, vorzugsweise bei 80 bis 90ºC, ausgeführt. Nach Abschluß der Umsetzungen wird das Reaktionsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels (niederer Alkohol) und Abtrennung des wasserunlöslichen Teils in Wasser gelöst. Der wasserlösliche Teil wird dann in einer sauren Flüssigkeit mit einem pH-Wert um 2 auskristallisiert oder wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei so das Produkt gewonnen wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine o-Mono- oder o-Dialkoxybenzoesäure mit einer Ausbeute von 60 bis 95% und einer Reinheit von 90% oder mehr hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung soll nun wie folgt erklärt werden.

BEISPIEL 1

Synthese von o-Methoxybenzoesäure aus o-Chlorbenzoesäure

In einen 200-ml-Dreihal skolben, ausgestattet mit einer Kühlkolonne und einem Thermometer, wurden 2,3 g o-Chlorbenzoesäure (14,6 mM) und 0,38 g Kupfer(I)-chlorid (3,8 mM) in 50 ml Methanol eingefüllt und aufgelöst. Nachdem 50 ml einer Methanollösung, die 20% Dimethylamin (etwa 39 g) enthielt, hinzugegeben worden waren und das Innere des Reaktionssystems durch eine N&sub2;-Atmosphäre ersetzt worden war, wurde mit dem Erwärmen unter Rühren (bei einer Badtemperatur von 80ºC und einer Systemtemperatur von 65ºC) der entstandenen Lösung des Gemisches begonnen, und die Farbe der Lösung entwickelte sich dann zu einem bläulichen Grün. Von der Lösung des Reaktionsgemischs wurden die Zeit über regelmäßig Proben entnommen, und für die Hochleistungschromatographie mit umgekehrter Phase (HPLC mit umgekehrter Phase) wurden sie mit dem gleichen Volumen verdünnt, wie die Probe des Mediums verdünnt wurde, um den Fortgang der Umsetzung zu verfolgen.
Die Bedingungen der HPLC mit umgekehrter Phase folgten der nachstehenden Vorschrift:
1. Säule: Pack C18 Shiseido, 46 mm ∅ x 150 mm;
2. Medium (Pufferlösung): In 1650 ml Wasser wurden 60,3 g Na&sub2;HPO&sub4; 12 H&sub2;O (pH 9,2) gelöst, nachfolgend 24 ml H&sub3;PO&sub4; zur Einstellung der Lösung auf pH 2,1 zugegeben.
Zu der entstandenen Lösung wurde das gleiche Volumen Wasser mit Methanol gegeben, und dann wurde die Lösung des Gemischs durch ein Membranfilter (mit einer Porengröße von 0,5 µm, hergestellt von Advantec Toyo) gegeben, um das Medium zu entgasen. Das entstehende Filtrat wurde als das Medium bezeichnet.
Obgleich das Produkt die Zeit über analysiert wurde, wurde nach einer Stunde ein einzelner Peak erhalten (mit einer Größe der vollständigen Umwandlung), wodurch der Abschluß der Umsetzung bestätigt wurde. Anschließend wurde das Medium Methanol durch eine Wasserstrahlpumpe 1,5 Stunden lang bei 40-50ºC und 18,67 kPa (140 mm Hg) entfernt, wobei eine Lösung eines blauen Gemischs erhalten wurde. Diese Lösung wurde in 50 ml reinem Wasser gelöst, auf etwa 80ºC erwärmt und der wasserunlösliche Teil abfiltriert, nachfolgend tropfenweise 1,2 ml konzentrierte HCl (pH 1 bis 2) zu dem entstandenen Filtrat hinzugegeben, was zu einer einheitlichen grünen Lösung des Gemischs führte. Es wurde mit Kühlung fortgefahren, wobei blättchenförmige Kristalle abgeschieden wurden. Die festen Kristalle wurden abfutriert, bevor mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäure (0,25 N) gewaschen, nachfolgend zwei Stunden lang bei 80ºC getrocknet wurde, wobei etwa 1,8 g eines kristallinen Produkts erhalten wurden. Eine Strukturanalyse des Produkts durch 60-MHz-¹H-NMR, IR (KBr), GC-MS(E1, CI) wurde durchgeführt. Es wurde bestätigt, daß das Produkt o-Methoxybenzoesäure (Schmp. 99 bis 100ºC) war, mit einer Ausbeute von 81,1% und einer Reinheit von 90,5% im Vergleich zum Standard (Aldrich).
Statt des Kupfer(I)-chlorids wurde entweder Kupfer(II)-chlorid oder Kupfersulfat als Katalysator verwendet, aber bei der Reaktionsgeschwindigkeit und Ausbeute (Reinheit) wurde keine wesentliche Änderung beobachtet.

BEISPIEL 2

Synthese von 4-Chlor-2-methoxybenzoesäure aus 2,4-Dichlorbenzoesäure

Außer der Verwendung von 2,8 g 2,4-Dichlorbenzoesäure (14,6 mM), 0,75 g Kupfer(I)-chorid (7,5 mM) und 100 ml Methanol, das 20% Dimethylamin (77 g) enthielt, wurden die gleiche Apparatur, die gleichen Reagentien und Verfahrensweisen für die Umsetzung verwendet wie in Beispiel 1. Die Umsetzung wurde wie in Beispiel 1 durch HPLC mit umgekehrter Phase verfolgt, und als Ergebnis wurde der Abschluß der Umsetzung innerhalb von 2 Stunden bestätigt. Nachdem das Methanol entfernt worden war, wurden 50 ml Wasser zugegeben und bei einer Badtemperatur von 80ºC erwärmt, wobei die Lösung in eine einheitliche grüne Lösung des Gemischs umgewandelt wurde. Die grüne Lösung wurde in Eiswasser auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurden 1,2 ml konzentrierte HCl hinzugegeben, wobei nachfolgend nadelförmige Kristalle abgeschieden wurden. Indem die Vorgänge von Abtrennung, Waschen und Trocknen in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt wurden, wurden etwa 2,3 g 4-Chlor-2-methoxybenzoesäure als Kristalle mit einer Ausbeute von 86,3% erhalten. Hinsichtlich ¹H-NMR, IR (KBr), GC-MSE1 und Schmelzpunkt wurde bestätigt, daß das Produkt Werte zeigte, die mit den Werten des Referenzstandards übereinstimmten.

BEISPIEL 3

Synthese von 2,6-Dimethoxybenzoesäure aus 2,6-Dichlorbenzoesäure

Außer der Verwendung von 2,8 g 2,6-Dichlorbenzoesäure (14,6 mM) als Ausgangsmaterial wurden die gleiche Apparatur, die gleichen Reagentien und Verfahrensweisen für die Umsetzung verwendet wie in Beispiel 2. Die Umsetzung wurde wie in Beispiel 1 durch HPLC mit umgekehrter Phase verfolgt, und als Ergebnis wurde der Abschluß der Umsetzung innerhalb von 7 bis 10 Stunden bestätigt. Nachdem das Methanol entfernt worden war, wurden 50 ml Wasser hinzugegeben und bei einer Badtemperatur von 80ºC erwärmt, wobei die Lösung in eine einheitliche grüne Lösung des Gemischs umgewandelt wurde. Die grüne Lösung wurde in Eiswasser auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurden 1,2 ml konzentrierte HCl hinzugegeben, wobei nachfolgend nadelförmige Kristalle abgeschieden wurden. Indem anschließend die Vorgänge der Abtrennung, des Waschens und Trocknens in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt wurden, wurden etwa 2,2 g Kristalle erhalten. Die Strukturanalyse des Produkts wurde unter Verwendung von ¹H- NMR, IR (KBr) und GC-MS(E1, CI) gemacht. Es wurde bestätigt, daß das Produkt 2,6-Dimethoxybenzoesäure (Schmp. 188-189ºC) war. Die Ausbeute betrug 82,4%, und die Reinheit betrug 97,2% im Vergleich zum Standard (Aldrich). Auch wenn die vorstehende Umsetzung in einem druckfesten geschlossenen Gefäß ausgeführt wurde und das Volumen der 20%igen Lösung von Dimethylamin in Methanol auf 50 ml (etwa 38 g) verringert wurde, konnte keinerlei Einfluß auf die Ausbeute beobachtet werden. Deshalb wurde beschlossen, daß die folgenden Beispiele in einem druckfesten verschlossenen Gefäß durchgeführt werden sollten.

BEISPIEL 4

Synthese von o-Ethoxybenzoesäure aus o-Chlorbenzoesäure

In einem druckfesten verschlossenen Gefäß wurden 1,14 g o-Chlorbenzoesäure (7,3 mM) und 0,18 g Kupfer(I)-chlorid (1,8 mM) in 6,5 ml einer Ethanollösung, die 20% Dimethylamin (etwa 5 g) enthielt, gelöst, bevor Ethanol bis zu einem Gesamtvolumen von 50 ml hinzugegeben wurde. Das Reaktionssystem wurde durch eine N&sub2;-Atmosphäre ersetzt, und vor dem Verschließen wurde ein Manometer an dem Gefäß angebracht, nachfolgend auf 100ºC erhitzt. Nach dem Erhitzen betrug der Druck innerhalb dessystems 147-196 kPa (1,5-2,0 kg/cm²). Von der Lösung des Reaktionsgemischs wurden die Zeit über regelmäßig Proben entnommen, wobei der Fortgang der Umsetzung durch ein Gaschromatographie-Massenspektrum (GC-MSE1 ) verfolgt wurde.
Die GC-MS-Bedingungen folgten der nachstehenden Vorschrift:
1. Säule: Kapillare, 30 m x 0,25 µm, DB-1 (unpolar);
2. Säulentemperatur: Beginn bei 100ºC, Temperaturerhöhung 15 Minuten lang um 10ºC/min.
Fünfzehn Stunden später war die o-Chlorbenzoesäure vollständig eliminiert, und die Umsetzung wurde beendet. Dann wurde das Lösungsmittel Ethanol durch eine Wasserstrahlpumpe (eine Stunde lang, 80ºC, 26,66 kPa (200 mm Hg)) entfernt, wobei ein Rückstand von 4,4 g erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde isoliert und durch Säulenchromatographie in einer mit 200 g Silicagel (Wakogel, C300, hergestellt von Wako Chemicals, Co. Ltd.) gepackten Säule unter Verwendung von n-Hexan und Ethylacetat in einem Verhältnis von 2:1 gereinigt, wobei 1,0 g einer öligen o-Ethoxybenzoesäure (Ausbeute 82,5%) hergestellt wurden. Im Vergleich zum Standard (Aldrich) wurde die Bestätigung des Produkts unter Verwendung von ¹H-NMR, IR (unverdünnt) und GC-MSE1 vorgenommen. Durch ¹H-NMR, IR (KBr), GC-MSE1 und Schmelzpunkt (Schmp. 122ºC) wurde Benzoesäure (11%) als Verunreinigung bestätigt. Das gleiche Verfahren wurde ausgeführt, außer daß das Volumen des Dimethylamins als Ausgangsmaterial verdoppelt wurde. Das Ergebnis zeigte, daß die Umsetzung auf etwa 5 Stunden verkürzt wurde, wobei 1,1 g o-Ethoxybenzoesäure (Ausbeute 91,0%) erhalten wurden.

BEISPIEL 5

Synthese von 2,6-Diethoxybenzoesäure aus 2,6-Dichlorbenzoesäure

In einem druckfesten verschlossenen Gefäß wurden 1,42 g 2,6-Dichlorbenzoesäure (7,3 mM) und 0,38 g Kupfer(I)-chlorid (3,8 mM) in 25 ml einer Ethanollösung, die 20% Dimethylamin (etwa 20 g) enthielt, gelöst, bevor Ethanol bis zu einem Gesamtvolumen von 50 ml hinzugegeben wurde. Das Reaktionssystem wurde durch eine N&sub2;-Atmosphäre ersetzt, und vor dem Verschließen wurde ein Manometer an dem Gefäß angebracht, nachfolgend auf 80ºC erhitzt. Nach dem Erhitzen betrug der Druck innerhalb des Systems 63,73-73,53 kPa (0,65-0,75 kg/cm²). Die Lösung des Reaktionsgemischs wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 regelmäßig die Zeit über durch GC- MSE1 analysiert, um den Fortgang der Umsetzung zu verfolgen. Als Ergebnis war die Umsetzung 15 Stunden später abgeschlossen. Indem das anschließende Verfahren in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 ausgeführt wurde, wurden 1,1 g 2,6-Diethoxybenzoesäure erhalten (Ausbeute 71,8%). Als Nebenprodukt (7%) wurde auch o-Ethoxybenzoesäure erhalten.
Die physikalischen Werte der entstandenen 2,6-Diethoxybenzoesäure waren wie folgt:
60 MHz ¹H-NMR: δCDCl3(ppm) 9,0-8,0 (COOH), 7,3 (1H, t), 6,6 (2H, d), 4,1 (4H, q), 1,4 (6H, t), GC-MSE1: M/E 210 (M&spplus;).

BEISPIEL 6

Synthese von 2-Isobutoxybenzoesäure aus o-Chlorbenzoesäure

In einem druckfesten verschlossenen Gefäß wurden 1,14 g o-Chlorbenzoesäure (7,3 mM) und 0,18 g Kupfer(I)-chlorid (1,8 mM) in 5 g einer Isobutylalkohollösung, die 20% Dimethylamin (etwa 6,0 ml) enthielt, gelöst, bevor Isobutylalkohol bis zu einem Gesamtvolumen von 50 ml zugegeben wurde, nachfolgend wie in Beispiel 4 auf 100ºC erhitzt. Die Lösung des Reaktionsgemischs wurde die Zeit über in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 regelmäßig durch GC-MSE1 analysiert, um den Fortgang der Umsetzung zu verfolgen. Als Ergebnis wurde 20 Stunden später der Abschluß der Umsetzung bestätigt. Indem das anschließende Verfahren in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt wurde, wurden 1,0 g 2- Isobutoxybenzoesäure erhalten (Ausbeute 70,6%). Der Ester des vorstehenden Produkts (3%) sowie Benzoesäure (5%) wurden als Nebenprodukte, die durch ¹H-NMR und GC-MSE1 bestätigt wurden, ebenfalls erhalten.
Die physikalischen Werte der entstandenen 2-Isobutoxybenzoesäure waren wie folgt:
60 MHz ¹H-NMR: δCDCl3(ppm) 10,6-10,1 (COOH), 8,2 (1H, d), 7,6 (1H, t), 7,1 (1H, t), 7,0 (1H, d), 4,0 (2H, d), 2,2 (1H, m), 1,1 (6H, d), GC-MSE1: M/E 194 (M&spplus;).
Die physikalischen Werte des Esters waren wie folgt: 60 MHz ¹H-NMR: δCDCl3(ppm) 7,8 (1H, d), 7,5 (1H, t), 7,0 (1H, t), 6,9 (1H, d), 4,1 (2H, d), 3,8 (2H, d), 2,1 (2H, m), 1,1 (6H, d), 1,0 (6H, d), GC-MSE1: M/E 250 (M&spplus;).

BEISPIEL 7

Synthese von 2,6-Diisobutoxybenzoesäure aus 2,6-Dichlorbenzoesäure

In einem druckfesten verschlossenen Gefäß wurden 1,42 g 2,6- Dichlorbenzoesäure (7,3 mM) und 0,38 g Kupfer(I)-chlorid (3,8 mM) in 20 g einer Isobutylalkohollösung, die 20% Dimethylamin (etwa 25 ml) enthielt, gelöst, bevor Isobutylalkohol bis zu einem Gesamtvolumen von 50 ml zugegeben wurde. Während die Umsetzung bei 80ºC in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 durchgeführt wurde, wurde die Lösung des Reaktionsgemischs die Zeit über regelmäßig durch HPLC mit umgekehrter Phase und GC-MSE1 analysiert, um den Fortgang der Umsetzung zu verfolgen. Dreißig Stunden später hatten die Ausgangsmaterialien absolut abgenommen, aber es wurde, auch nach weiterem Erhitzen über mehrere Stunden, wegen der Vielzahl der Komponenten nahezu keine Veränderung beobachtet. Indem auch die nachfolgenden Verfahren ausgeführt wurden, wurden 1,1 g 2,6- Diisobutoxybenzoesäure (Ausbeute 63,3%) und 0,2 g 2-Chlor-6- isobutoxybenzoesäure (Ausbeute 12,7%) erhalten.
Als Nebenprodukt wurde 2-Isobutoxybenzoesäure (20%) erhalten.
Die physikalischen Werte der entstandenen 2,6-Diisobutoxybenzoesäure waren wie folgt:
60 MHz ¹H-NMR: δCDCl3(ppm) 10,3-9,8 (COOH), 7,3 (1H, t), 6,6 (2H, d), 3,8 (4H, d), 2,0 (2H, m), 1,0 (12H, d), GC-MSE1: M/E 266 (M&spplus;).
Die physikalischen Werte der 2-Chlor-6-isobutoxybenzoesäure waren wie folgt:
60 MHz ¹H-NMR: δCDCl3(ppm) 10,5-10,0 (COOH), 7,5-6,7 (3H, m), 3,9 (2H, d), 2,1 (1H, m), 1,1 (6H, d), GC-MSE1: M/E 228 (M&spplus;), 230 (M&spplus; +2)
Wie vorstehend beschrieben wurde, kann gemäß der vorliegenden Erfindung o-Alkoxybenzoesäure mit einer höheren Reinheit in einer guten Ausbeute hergestellt werden, indem der äußerst einfachen Verfahrensweise der Umsetzung und den Bedingungen unter Atmosphärendruck oder unter einem schwachen Druck gefolgt wird. Somit ist die vorliegende Erfindung als ein industriell anwendbares Verfahren in hohem Maße wertvoll. Von der durch die vorliegende Erfindung hergestellten o-Alkoxybenzoesäure kann erwartet werden, daß sie als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe, Agrochemikalien, Farbstoffe, Duftstoffe und dergleichen und als eine zweite pharmazeutische Lösung von Zahnzement sowie als Komponente von Klebemitteln für Polymere von Nutzen ist.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von o-Alkoxybenzoesäure, umfassend die Umsetzung von o-Chlorbenzoesäure, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:

(in der X sich an einer meta- oder para-Position befindet und Wasserstoff oder Halogen ist), mit einem niederen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit eines Kupfersalzes und eines niederen Alkylamins, das Methylamin oder Dimethylamin ist, als Katalysator, wobei die Reagentienverhältnisse des Kupfersalzes, des niederen Alkylamins und des niederen Alkohols pro 1 Mol o-Chlorbenzoesäure in dem Bereich von 0,1-0,5 Mol, 1-10 Mol beziehungsweise 10-150 Mol liegen und wobei die Umsetzung in einer Inertgas(N&sub2;)-Atmosphäre 1 bis 50 Stunden lang bei 50 bis 100ºC unter Rühren ausgeführt wird.

2. Verfahren zur Herstellung von o-Dialkoxybenzoesäure, umfassend die Umsetzung von 2,6-Dichlorbenzoesäure, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:

(in der X Wasserstoff oder Halogen ist), mit einem niederen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit eines Kupfersalzes und eines niederen Alkylamins als Katalysator, wobei die Reagentienverhältnisse des Kupfersalzes, des niederen Alkylamins, das Methylamin oder Dimethylamin ist, und des niederen Alkohols pro 1 Mol o-Dichlorbenzoesäure in dem Bereich von 0,1-0,5 Mol, 1-10 Mol beziehungsweise 10-150 Mol liegen und wobei die Umsetzung in einer Inertgas(N&sub2;)-Atmosphäre 1 bis 50 Stunden lang bei 50 bis 100ºC unter Rühren ausgeführt wird.

3. Verfahren zur Herstellung von o-Alkoxybenzoesäure nach Anspruch 1 oder 2, wobei das niedere Alkylamin Dimethylamin ist.

4. Verfahren zur Herstellung von o-Alkoxybenzoesäure nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Reagentienverhältnisse des Kupfersalzes und des niederen Alkylamins pro 1 Mol o-Monochlorbenzoesäure die Hälfte der Menge betragen, die in dem Fall von Dichlorbenzoesäure verwendet wird.