DE69214020T2

DE69214020T2 - Chemisches Verfahren zum Modifizieren eines Diastereomer und Verfahren zu dessen Abtrennung

Info

Publication number: DE69214020T2
Application number: DE69214020T
Authority: DE
Inventors: Junzo Hasegawa; Akira Iwasaki; Shunichi Maemoto
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1991-06-25
Filing date: 1992-06-24
Publication date: 1997-04-30
Anticipated expiration: 2012-06-25
Also published as: EP0520391A2; EP0520391A3; JPH0558940A; JP3212330B2; EP0520391B1; US5223647A; DE69214020D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Abtrennung und Reinigung von (4R,6R)-4- Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon, das als Material zur Synthese optisch aktiver Verbindungen, wie Pigmenten, nützlich ist, aus einem Gemisch von (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon und dessen Diastereomer (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon.
Als Verfahren zur Abtrennung von (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon aus seinem Diastereomerengemisch mit (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon sind unter anderem ein Abtrennverfahren mittels Kieselgelsäulenchromatographie, ein Abtrennverfahren mittels Gegenstromverteilung und ein Abtrennverfahren mittels Kristallisation (Japanische Patentveröffentlichung Nr. 7277/1983) bekannt.
Diese Trennverfahren weisen jedoch einige Unzulänglichkeiten auf, daß z.B. eine große Menge an Kieselgel und Eluent, und im Fall des Verfahrens der Gegenstromverteilung eine große Menge eines hochgradig gefährlichen Lösungsmittels, wie Ether, notwendig sind. Im Fall des Kristallisationsverfahrens sind ein Lösungsmittel, wie Ether, und eine äußerst tiefe Temperatur von ungefähr -70ºC erforderlich. Durch das Kristallisationsverfahren erhält man wenig Produkt und es sind mehrerewiederholungen der Umkristallisation unerläßlich, was zu einem schlechten Prozentsatz der Ausbeute führt, und demgemäß ist das Verfahren kaum ökonomisch. Entsprechend bestand ein starker Bedarf an einem industriell vorteilhaften Abtrennverfahren.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein chemisches Modifizierverfahren zum Modifizieren von vorzugsweise (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon gegenüber (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon aus einem Diastereomerengemisch der beiden bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum einfachen Abtrennen und Reinigen von (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon mit hoher Ausbeute bereitzustellen.
Diese Aufgaben kann durch ein ökonomisches Abtrenn- und Reinigungsverfahren erreicht werden, wobei (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon in hoher Ausbeute einfach gewonnen werden kann, indem man ein Diastereomerengemisch aus (4R,6R)-4-Hydroxy- 2,2,6-trimethylcyclohexanon und (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon mit einem Reagenz umsetzt, das mit Hydroxylgruppen reagieren kann, in einer Menge, die nicht weniger als äquimolar zu (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon ist, wodurch überwiegend die Hydroxylgruppen des (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanons modifiziert werden, und es dadurch in ein Derivat umgewandelt wird, das verglichen mit (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon eine unterschiedliche Löslichkeit besitzt.
Ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zum chemischen Modifizieren bereitzustellen, umfassend Umsetzen eines Diastereomerengemischs aus (4R,6R)-4- Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon der Formel (I)
und (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon der Formel (II)
mit einem Reagenz in einer Menge, die wenigstens äquimolar zur Verbindung der Formel (II) ist, und dadurch die Verbindung der Formel (II) in ein Derivat des (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6- trimethylcyclohexanons der Formel (III)
(wobei R für einen Rest steht, der die Hydroxylgruppe modifiziert) umzuwandeln, indem überwiegend die Hydroxylgruppe in Formel (II) eher als die Hydroxylgruppe in Formel (I) modifiziert wird.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zum Abtrennen und Reinigen von (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon bereitzustellen, umfassend die Schritte:
Herstellen eines Reaktionsgemischs nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, und Abtrennen der Verbindung der Formel (I) von der Verbindung der Formel (III) durch den Unterschied der Löslichkeit in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel.
Als Reagenz für die Umsetzung mit Hydroxylgruppen unter basischen Bedingungen können beispielsweise Alkoxyalkylchloride, wie Methoxymethylchlorid, t-Butoxymethylchlorid, 2-Methoxyethoxymethylchlorid, 1-Ethoxyethylchlorid; Alkyl- oder Allylsilylchloride, wie Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, t-Butyldimethylsilylchlorid, Isopropyldimethylsilylchlorid, t-Butyldiphenylsilylchlorid; Alkyl- oder Allylsulfonylchloride, wie Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid, p-Methylphenylsulfonylchlorid, Phenylsulfonylchlorid, Benzylsulfonylchlorid; Alkanoylchloride, wie Acetylchlorid, Propanoylchlorid, Butanoylchlorid, Pentanoylchlorid, Hexanoylchlorid, 2-Methylpropanoylchlorid, Pivaloylchlorid, 3-Methylbutanoylchlorid, 3,3-Dimethylbutanoylchlorid; unsubstituierte oder substituierte Benzoylchloride, wie Benzoylchlorid, 2-Methylbenzoylchlorid, 2-Chlorbenzoylchlorid, 2,4-Dichlorbenzoylchlorid, 2,6-Dichlorbenzoylchlorid, 2-Acetoxybenzoylchlorid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid; substituierte Acetylchloride, wie Phenylacetylchlorid, Diphenylacetylchlorid; substituierte Carbonylchloride, wie Cyclohexancarbonylchlorid, 9-Fluorencarbonylchlorid; Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Milchsäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Hexansäureanhydrid Benzoesäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid; Alkylcarbonate, wie Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat Alkylchlorcarbonate, wie Methylchlorcarbonat, Ethylchlorcarbonat, eingesetzt werden, und diese können entweder einzeln oder in Kombination zweier oder mehrerer eingesetzt werden.
Für die Umsetzung unter sauren Bedingungen können unter anderen 2,3-Dihydrofuran, 3,4-Dihydro-2H-pyran, 2-Methoxypropen und Ethylvinylether eingesetzt werden, und diese können entweder einzeln oder in Kombination zweier oder mehrerer eingesetzt werden.
Die Menge eines beliebigen, derartigen Reagenz zur Umsetzung mit der Hydroxylgruppe sollte wenigstens ein Äquivalent zur Menge des (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanons, das im Gemisch aus (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon und (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon enthalten ist, sein. Wenn die Menge mehr als ein Äquivalent beträgt, ist es ratsam, den Fortschritt der Umsetzung gaschromatographisch zu überprüfen, da Verbindung (I) reagiert, wenn die Umsetzungdauer verlängert wird, wodurch der Prozentsatz der Ausbeute der unumgesetzten Verbindung (I) mit zunehmender Länge der Umsetzungsdauer abnimmt.
Die Umsetzung kann in verschiedenen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Hexan, Acetonitril, Ethylacetat, Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Tetrahydrofuran, Isopropylether, Ethylether und Dimethylformamid, durchgeführt werden, und diese können entweder einzeln oder in Kombination zweier oder mehrerer verwendet werden.
Wenn die Umsetzung unter basischen Bedingungen durchgeführt wird, können als Base beispielsweise stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Imidazol, Picolin, Lutidin, Collidin; aromatische Amine, wie N,N-Dimethylanilin; tertiäre Amine, wie Triethylamin, Trimethylamin; Tetramethylharnstoff und Natriumhydrogencarbonat eingesetzt werden, und diese können entweder einzeln oder in Kombination zweier oder mehrerer verwendet werden.
Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem das Gemisch aus (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon und (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon in einem Lösungsmittel gelöst wird, und das Reagenz, das mit den Hydroxylgruppen reagiert, tropfenweise oder in anderer Weise oder durch Eintröpfeln seiner Lösung in einem Lösungsmittel nach der Zugabe der Base zugegeben wird.
Wenn die Umsetzung unter sauren Bedingungen durchgeführt wird, ist die Verwendung eines Katalysators unerläßlich. Beispiele für den Katalysator sind Pyridinium-p-toluolsulfonat, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure sowie deren Salze, und diese können entweder einzeln oder in Kombination zweier oder mehrerer verwendet werden. Die Menge des Katalysators kann im Bereich von 0,001 bis 0,5 Äquivalenten liegen.
Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem das Gemisch aus (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon und (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon in einem Lösungsmittel gelöst wird, und ein geeigneter Katalysator nach der Zugabe des Reagenz, das mit den Hydroxylgruppen reagiert, zugegeben wird.
Die Reaktionstemperatur ist gemäß der Art des verwendeten Lösungsmittels oder des verwendeten Katalysators variabel, aber kann in einem Bereich von -70ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen. Im allgemeinen gilt, daß je niedriger die Reaktionstemperatur, desto größer ist der Unterschied der Umsetzungsgeschwindigkeit zwischen (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon und (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon.
Auch die Umsetzungsdauer ist in Abhängigkeit von Faktoren, wie der Art des reaktiven Reagenz mit der Hydroxylgruppe, dem Lösungsmittel, der Base, dem verwendeten Katalysator sowie deren Mengen und Temperaturen, variabel, aber kann im allgemeinen in einem Bereich von 1 bis 100 Stunden liegen. Wenn die Reaktionsgeschwindigkeit zu gering ist, kann die Umsetzung durch Zugabe einer überschüssigen Menge des Reagenz, das mit den Hydroxylgruppen reagiert, beschleunigt werden.
Es ist manchmal der Fall, daß die Derivate (IV) von (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon mit dessen modifizierter Hydroxylgruppe vorkommen, aber dies hat keinen wesentlichen Einfluß auf die vorliegende Erfindung, ausgenommen eines leichten Rückgangs des Prozentsatzes der Ausbeute an Verbindung (I), da solche Derivate durch das später beschriebene Verfahren abgetrennt werden können.
Die Umsetzung kann beispielsweise durch Zugabe einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung beendet werden, wenn ihr Fortgang zum Beispiel gaschromatographisch bestätigt wurde.
Wenn bei der Durchführung der vorstehend beschriebenen Umsetzung eine große Menge einer starken Base oder Säure verwendet werden sollte, wird die Methylgruppe in der Position 6 von (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon und (4S,6R)-4-Hydroxy- 2,2,6-trimethylcyclohexanon racemisiert, wobei die (4R,6S)- oder (4S,6S)-Isomeren erzeugt werden. Dies führt zu einer Abnahme des Prozentsatzes an Ausbeute des (4R,6R)-Isomers und, was noch schlechter ist, ein Enantiomer wird als Reaktionsprodukt erzeugt.
Nunmehr wird das Abtrenn- und Reinigungsverfahren beschrieben.
Nach dem Beenden der Umsetzung durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat zum flüssigen Reaktanten, wird zuerst die organische Phase abgetrennt, und dann führt man eine Extraktion der wäßrigen Phase mit einem organischen Lösungsmittel durch. Anschließend wird die organische Phase mit einer waßrigen Säurelösung oder einer wäßrigen Lösung von Kupfersulfat gewaschen, wodurch die in der organischen Phase enthaltene Base entfernt wird. Danach extrahiert man das einmal in der wäßrigen Phase gelöste (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon wieder mit dem organischen Lösungsmittel. Durch Mischen aller organischer Phasen und Einengen dieser unter vermindertem Druck kann man ein rohes Reaktionsprodukt, das die Verbindungen (I), (III) und (IV) enthält, erhalten. Wenn die Base durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt wurde, kann ein rohes Reaktionsprodukt, das die Verbindungen (I), (III) und (IV) enthält, erhalten werden. Wenn das erhaltene Produkt nur die Verbindung (I) enthält, und nicht (III) und (IV) enthält, ist der nachfolgende Arbeitsgang nicht notwendig.
Das Rohprodukt wird zuerst in einem organischen Lösungsmittel-Wasser-Gemisch gelöst, und nach dem Abtrennen der Wasserphase extrahiert man die organische Phase wiederum mit Wasser. Das organische Lösungsmittel ist erforderlich, um eine wirksame Extraktion der Verbindungen (III) und (IV) zu erreichen, aber es ist für die Extraktion der Verbindung (I) weniger geeignet. Als derartige Lösungsmittel können Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Petrolether und deren Gemische eingesetzt werden. Die erhaltenen, wäßrigen Phasen werden dann gemischt, und man extrahiert Verbindung (I) mit Ethylacetat zum nachfolgenden Lösen in der organischen Phase. Die organische Phase kann anschließend mittels wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet werden, und (4R,6R)-4-Hydroxy- 2,2,6-trimethylcyclohexanon ist durch das nachfolgende Filtrieren und Einengen erhältlich.
Wenn Maleinsäureanhydrid oder Phthalsäureanhydrid als Reagenz zur Reaktion mit der Hydroxylgruppe eingesetzt werden, gibt man den flüssigen Reaktanten zuerst Wasser zu, um die Umsetzung zu beenden, anschließend wird die organische Phase abgetrennt, und danach führt man die Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel durch. Alle organischen Phasen werden gemischt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um ein Produkt zu erhalten, das die Verbindung (I) enthält.

Beispiel 1

10 g (64 mmol) eines Gemischs (80:20) aus (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon und (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, dann gab man 4,0 g (51 mmol) Pyridin zu und rührte bei -30ºC, und anschließend wurden 5,9 g (42 mmol) Benzoylchlorid tropfenweise hinzugefügt. Nachdem 20 Stunden bei -30ºC gerührt worden war, gab man als nächstes 200 ml einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat zu, und nachfolgend auf das Abtrennen der organischen Phase wurde die wäßrige Phase 3mal mit 200 mi Ethylacetat extrahiert. Die so abgetrennten organischen Phasen wurden dann gemischt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Pyridin zu entfernen.
Die entstandene, ölige Substanz wurde in 1 l Wasser und 1 l Hexan gelöst, und nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase wurde der in der Hexanphase verbliebene Rest daraus mittels eines weiteren Liters Wasser extrahiert. Die entstandenen 2 l wäßrige Phase extrahierte man 3mal mit 2 l Ethylacetat, und nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck wurden 4,8 g (Ausbeute 48%) 4-Hydroxy- 2,2,6-trimethylcyclohexanon erhalten. Das Ergebnis der gaschromatographischen Analyse zeigte eine Reinheit des Diastereomers von 100%.

Bedingungen der gaschromatographischen Analyse:

OV-210, 10% Uniport HP, Maschenzahl 80/100, 2 m x 3 mm, 100ºC, N&sub2;, 0,6 kg/cm². Ausbeute (%):

[Gewonnenes (4R,6R) + (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon]/ [Eingesetztes (4R,6R) + (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon] x 100

Reinheit des Diastereomers (%):

[(4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon]/ [(4R,6R) + (4S,6R)-4-Hydrocy-2,2,6-trimethylcyclohexanon]

Beispiel 2

1,0 g (6,4 mmol) eines Gemischs (80:20) aus (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon und (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon wurden in 20 ml Methylenchloridgelöst, dann gab man 0,27 g (3,2 mmol) Pyridin zu und rührte bei -30ºC, und danach wurden 0,38 g (2,7 mmol) Benzoylchlorid tropfenweise hinzugefügt. Nachdem 20 Stunden bei -30ºC gerührt worden war, gab man 20 ml einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat zu. Nachfolgend auf das Abtrennen der organischen Phase wurde die wäßrige Phase 3mal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um das Pyridin zu entfernen.
Die erhaltene, ölige Substanz wurde in 100 ml Wasser und 100 ml Hexan gelöst, und nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase wurde die Hexanphase nochmals mittels 100 ml Wasser extrahiert. Die entstandenen 200 ml wäßrige Phase extrahierte man 3mal, und nach dem Trocknen über wassertreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck wurden 0,63 g (Ausbeute 63%) 4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon erhalten. Das Ergebnis der gaschromatographischen Analyse zeigte eine Reinheit des Diastereomers von 98%.

Beispiel 3

Ein Experiment wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, ausgenommen, daß die Mengen an Pyridin und Benzoylchlorid auf 0,21 g (2,7 mmol) bzw. 0,31 g (2,2 mmol) abgeändert wurden. Die Menge an erhaltenem 4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon betrug 0,71 g (Ausbeute 71%). Das Ergebnis der gaschromatographischen Analyse zeigte eine Reinheit des Diastereomers von 96%.

Beispiel 4

Experimente wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, ausgenommen, daß 2-Methylpropanoylchlorid, Pivaloylchlorid, 3-Methylbutanoylchlorid, 2-Methylbenzoylchlorid, 2-Chlorbenzoylchlorid bzw. 2-Acetoxybenzoylchlorid als Säurechloride anstelle von Benzoylchlorid eingesetzt wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 5

Experimente wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, ausgenommen, daß Hexan, Acetonitril, Ethylacetat bzw. Toluol als Lösungsmittel anstelle von Methylenchlorid eingesetzt wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.

Beispiel 6

Experimente wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, ausgenommen, daß Triethylamin als Base anstelle von Pyridin eingesetzt wurde und daß die Reaktionstemperatur von -30ºC auf 15ºC bzw. 0ºC abgeändert wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.

Beispiel 7

Experimente wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt, ausgenommen, daß die Reaktionstemperatur auf 15ºC, 0ºC, -15ºC bzw. -60ºC abgeändert wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.
In den Tabellen 1 bis 4 steht HTH für 4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4

Beispiel 8

10 g (64 mmol) eines Gemischs (80:20) aus (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon und (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon wurden in 100 ml Toluol gelöst, und diese Lösung wurde nach Zugabe von 2,5 g (26 mmol) Maleinsäureanhydrid bei Zimmertemperatur gerührt, um dieses zu lösen. Dann gab man unter Rühren bei -20ºC 2,9 g (28 mmol) Triethylamin tropfenweise zu. Nachdem man weitere 24 Stunden bei -20ºC gerührt hatte, wurden den flüssigen Reaktanten 100 ml Wasser hinzugefügt, um die Toluolphase abzutrennen. Ferner wurde die wäßrige Phase mit Toluoi (100 ml x 5) extrahiert. Die entstandenen organischen Phasen wurden gemischt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, und so wurden 6,5 g (Ausbeute 65%) 4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon erhalten. Das Ergebnis der gaschromatographischen Ahalyse zeigte eine Reinheit des Diastereomers von 98%.

Beispiel 9

Ein Experiment wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 durchgeführt, wobei die Reaktionstemperatur auf 0ºC abgeändert wurde. Die Menge an erhaltenem 4-Hydroxy-2,2,6- trimethylcyclohexanon betrug 7,0 g (Ausbeute 70%). Die Reinheit des Diastereomers lag bei 96%.

Beispiel 10

10 g (64 mmol) eines Gemischs (80:20) aus (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon und (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon wurden in 100 ml Toluol gelöst, dann fügte man 5,69 g (38,4 mmol) Phthalsäureanhydrid hinzu und rührte bei Zimmertemperatur weiter, um dieses zu lösen. Anschließend wurden bei Zimmertemperatur tropfenweise 4,66 g (46 mmol) Triethylamin zugegeben. Nachdem man weitere 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt hatte, wurden den flüssigen Reaktanten 100 ml Wasser hinzugefügt, und die Toluolphase wurde abgetrennt. Ferner wurde die wäßrige Phase mit Toluol (100 ml x 5) extrahiert. Die entstandenen organischen Phasen wurden gemischt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, und so wurden 5,5 g (Ausbeute 55%) 4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon erhalten. Das Ergebnis der gaschromatographischen Analyse zeigte eine Reinheit des Diastereomers von 97%.
Wie aus dem vorstehenden ersichtlich ist, ermöglicht die vorliegende Erfindung das Abtrennen von (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon in hoher Ausbeute und in einfacher Weise.

Claims

1. Verfahren zum chemischen Modifizieren, umfassend Umsetzen eines Diastereomerengemischs aus (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon der Formel (I)

und (4S,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon der Formel (II)

mit einem Reagenz in einer Menge, die wenigstens äquimolar zur Verbindung der Formel (II) ist, um dadurch die Verbindung der Formel (II) in ein Derivat des (4S,6R)- 4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanons der Formel (III)

(wobei R für einen Rest steht, der die Hydroxylgruppe modifiziert) umzuwandeln, indem überwiegend die Hydroxylgruppe in Formel (II) eher als die Hydroxylgruppe in Formel (I) modifiziert wird.

2. Verfahren zum Abtrennen und Reinigen von (4R,6R)-4-Hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon, umfassend die Schritte:

Herstellen eines Reaktionsgemischs nach dem Verfahren von Anspruch 1, und Abtrennen der Verbindung der Formel (I) von der Verbindung der Formel (III) durch den Unterschied der Löslichkeit in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel.