DE69117923T2

DE69117923T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen zur aids-behandlung

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Publication number: DE69117923T2
Application number: DE69117923T
Authority: DE
Inventors: Stanislaw R Burzynski
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1990-09-04
Filing date: 1991-08-21
Publication date: 1996-08-01
Anticipated expiration: 2011-08-22
Also published as: DE69117923D1; ZA916977B; ATE135217T1; SG81889A1; DK0500905T3; ES2084181T3; WO1992004027A1; AU8539791A; AU638869B2; GR3019970T3; US5089508A; EP0500905A1; EP0500905B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die durch Retroviren verursacht werden, insbesondere AIDS (Aquired Immune Deficiency Syndrome), ARC (AIDS-related complex) und PGL (Persistent Generalized Lymphadenopathy).
Die AIDS-Epidemie läßt sich zurückverfolgen bis zum Band vom 5. Juni 1981 vom Mortality and Morbidity Weekly Report, der eine Beschreibung von Michael Gottlieb über fünf Fälle von Pneumocystis-carinii-Pneumonie bei homosexuellen Männern enthält. (CDC., MMWR 30:250 (1981)). Nachdem sich die Berichte über zusätzliche Fälle von schwerer Immunsuppression bei jungen Männern häuften, wurde die Erkrankung als "Aquired Immune Deficiency Syndrome" bekannt. Seit der Entdeckung dieses Syndroms ist bei über 130.000 Amerikanern AIDS diagnostiziert worden und über 80.000 starben.
Eines der interessantesten Merkmale der Dysfunktion des Immunsystems bei Patienten, die an AIDS leiden, ist die verringerte T4-Lymphocytenzahl und die erhähte T8-Lymphocytenzahl, was zu einem umgekehrten Verhältnis von T4- und T8-Zellen führt (Heifer/Suppressor-Verhältnis). Die Hauptbemühungen beim anfänglichen Studium der Erkrankung konzentrierten sich auf die Isolation des Erregers. Die Entdeckung eines solchen Erregers, bezeichnet als "HTLV-III", wurde zuerst von Robert Gallo vom National Cancer Institute bekannt gegeben (Gallo et al., Science, 220:865 (1983)). Ungefähr zur selben Zeit berichtete eine Gruppe franzäsischer Forscher unter Leitung von Luc Montagnier über die Isolation des Lymphadenophathy Associated Virus (LAV). Diese zwei neu entdeckten Viren erwiesen sich als identisch und werden seit 1986 offiziell Human Immunodeficiency Virus (HIV) genannt. 1992 wurde das Verdienst für die Entdeckung von HIV Luc Montagnier zugeschrieben. Trotz der Tatsache, daß die Mehrheit der Wissenschaftler glaubt, daß AIDS durch HIV verursacht wird, haben einige Forscher Belege vorgelegt, daß HIV kein Erreger ist (Duesberg Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 86:755 (1989)). Der Forscher, dem die Entdeckung von HIV zugesprochen worden ist, glaubt heute, daß Mycoplasma dem Virus hilft, die Erkrankung zu erzeugen (Montagnier, Res. Virol., 141:5 (1990)).
Unabhängig davon, welches der Erreger ist, besteht ein allgemeiner Konsens unter den Forschern, daß AIDS eine Erkrankung ist, die durch progressive Dysfunktion des Immunsystems gekennzeichnet ist. T4- und T8-Lymphocyten, die die befallenen Zellen des Immunsystems sind, entwickeln sich gemäß dem in der DNA der Zelle codierten Programm. In einer mit HIV infizierten Zelle enthält das Programm in der DNA auch das Fragment, das viraler RNA entspricht, die durch reverse Transkriptase transkribiert wurde. Das Vorhandensein eines solchen Programms bewirkt, daß die T4-Zelle unzureichend funktioniert und über einen kürzeren Zeitraum lebt und daß T8-Zellen sich schneller vermehren. Die Abnahme der T4-Lymphocytenzahl und der Anstieg der T8-Lyrnphocytenzahl wird progressives Versagen des Immunsystems bewirken, was sich durch opportunistische Infektionen und neoplastische Erkrankungen, die mit AIDS assoziiert sind, manifestiert, was letztendlich zum Tod des Patienten führt.
Bisher ist keine Heilung für AIDS gefunden worden. Die meisten therapeutischen Ansätze verwenden Antivirustherapie, wie etwa Zidovudin (AZT). Die Behandlung, die diese Erfindung darstellt, beruht auf Zelldifferenzierungsmitteln, die als Antineoplastone bezeichnet werden.
Der jetzige Erfinder postuliert, daß der menschliche Körper ein biochemisches Abwehrsystem besitzt, das aus Antineoplastonen besteht, die kleine und mittelgroße Peptide und Aminosäurederivate sind (Burzynski, Internat. J. Exp. Clin. Chemother., 2:63 (1989)). Die Grundlage für die Abwehr in diesem System ist die Umprogrammierung der Zellen, die das falsche Programm für ihre Entwicklung enthalten. Diese Theorie ist bei der Behandlung von Krebs durch Induzierung normaler Differenziation in Krebszellen getestet worden (Burzynski, U.S. Patent Nos. 4,470,970, 4,558,057 und 4,559,325).
Antineoplaston A10 war der erste Wirkstoff, der isoliert und synthetisch hergestellt wurde (Burzynski et al., Proc. 13 Internat. Cong. Chemother., Vienna, Austria, 17:P.S.12.4.11-4) Antineoplaston Ab, das chemisch 3-Phenylacetylamino-2,6-piperidindion ist, durchläuft enzymatische Hydrolyse im menschlichen Darm, um Phenylacetylglutamin und Phenylacetylisoglutamin im Verhältnis 4:1 zu bilden. Pharmazeutische Formulierungen der zwei Verdauungsprodukte von Antineoplaston A10 wurden als Antineoplaston A10-Injektionen bezeichnet (Burzynski, Internat. Journal Exp. Clin. Chemother., 2:63 (1989). Siehe auch U.S. Patent Nos. 4,470,970, 4,558,057 und 4,559,325). Säurehydrolyse von Antineoplaston A10 erzeugt zunächst Phenylacetylglutamin und Phenylacetylisoglutamin. Wenn die Hydrolyse fortgesetzt wird, schließen die Reaktionsprodukte Phenylessigsäure, Glutaminsäure und Ammoniak ein. Das Natriumsalz von Phenylacetylglutamin wurde als Antineoplaston AS2-5 bezeichnet und die Mischung der Natriumsalze von Phenacetylglutamin und Phenylessigsäure im Verhältnis 1:4 wurde als Antineoplaston AS2-1 bezeichnet (Butzinsky, Internat. Journal Exp. Clin. Chemother., 2:63 (1989)).
Chemical abstracts, vol. 105, No. 19, 10/11/1986, Columbus, Ohio, U.S.; Abstract No. 164562X, ASHRAF A.Q. ET AL.: "PRECLINICAL STUDIES ON ANTINEOPLASTON A10 INJECTIONS" offenbart Injektionen, die entweder Antineoplaston A10 oder Na&spplus;- Salze von Phenylacetylglutamin und Phenylacetylisoglutamin als eine 4:1-Mischung umfassen.
US-A-4 705 796 offenbart Injektionen, die 3-N-Phenylacetylamino-2,6-piperidindion umfassen.
EP-A-0 069 232 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die 3-N-Phenylacetylamino-2,6-piperidindion, Phenylacetylglutamin oder eine Kombination von Phenylacetylglutamin und Phenylessigsäure (als eine 1:4-Mischung) und Salze derselben umfassen.
Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung von AIDS zur Verfügung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Piperidindion-Verbindung der Formel
worin R OH, NH&sub2;, OW oder H ist;
X H, F, Cl, Br, I, OH, OW, NO&sub2; oder NH&sub2; ist;
Y H, F, Cl, I oder Br ist;
W -Z oder eine C&sub1;- bis C&sub1;&sub2;-aliphatische Gruppe ist;
Z eine aliphatische oder aromatische Gruppe mit C&sub1; bis C&sub1;&sub2; ist;
X und Y beide in der Verbindung variieren können; und
pharmazeutisch annehmbarer Salze derselben enthalten. Ebenfalls nützlich für die Behandlung von mit AIDS im Zusammenhang stehenden Erkrankungen sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die als einen Wirkstoff die hydrolyse Produkte von Formel[I]- Piperidindionen enthalten, nämlich R,X,Y,-substituiertes Phenylacetlyglutamin; R,X,Y-substituiertes Phenylacetylisoglutamin; R,X,Y,-substituierte Phenylessigsäure; Mischungen derselben; pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
Wie hierin verwendet, bedeutet "pharmazeutisch annehmbare Salze" Salze, die die biologische Aktivität der Stammverbindung besitzen und denen bei den ausgewählten Verabreichungsgehaltes unüblich toxische Aktivität fehlt. Solche Salze schließen anorganische Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze, organische Diethanolamin-, Cyclohexylamin- und Aminosäuresalze ein.
Mit AIDS zusammenhängende Erkrankungen schließen AIDS, ARC und PGL ein.
Antineoplaston AS2-1 (1:4-Verhältnis von Natriumsalz von Phenylacetylglutamin und Natriumsalz von Phenylessigsäure) ist zum Zwecke der Behandlung von mit AIDS zusammenhängenden Erkrankungen in der Form von 500 mg-Kapseln und intravenösen 100 mg/ml-Infusionen verabreicht worden. Intravenöse Infusionen von 100 mg/ml Antineoplaston A10 (4:1-Verhältnis von Phenylacetylglutamin-Natruimsalz und Phenylacetylisoglutamin-Natriumsalz) sind ebenfalls bei der Behandlung von mit AIDS zusammenhängenden Erkrankungen und mit AIDS zusammenhängenden Tumoren verwendet worden.

I. Verfahren zur Herstellung von Piperidindionen

Die Piperidindion-Verbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden durch Kondensation des geeigneten R,X,Y-substituierten Phenylessigsäure-Derivats mit L-Glutamin, um das entsprechende R,X,Y-substituierte Phenylacetylglutamin-Derivat herzustellen, das anschließend intramolekular zum gewünschten 3-(N-R,X,Y-substituierten Phenylacetylamino)-2,6-piperidindion zyklisiert wird. Die Kondensationsreaktion wird erleichtert durch vorherige Aktivierung des Phenylessigsäure-Derivats mit einem Reagenz wie N-Hydroxysuccinimid in der Gegenwart von DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid), 2-Mercaptothiazolin in der Gegenwart von DCC oder DCC allein. Das Phenylacetylglutamin-Derivat wird ebenfalls vorzugsweise vor der Zyklisierung durch Reaktion mit N-Hydroxysuccinimid in der Gegenwart von DDC oder durch Reaktion mit 1,1'-Carbonyldiimidazol aktiviert. Diese Reaktionen sind detaillierter beschrieben in Burzynski, Drugs of the Future, 10(2) :103 (1985).
Gewünschte R,X,Y,-substituierte Derivate von Phenylessigsäure können kommerziell bezogen oder synthetisch mit den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannten Verfahren gemäß den gut etablierten Regeln für elektrophile und nukleophile aromatische Substitution hergestellt werden. Zum Beispiel kann 4-Hydroxyphenylessigsäure, die kommerziell erhältlich ist von Aldrich Chemical Company, Inc., mit verdünnter HNO&sub3; nitriert werden, um 4- Hydroxy-3-nitrophenylessigsäure herzustellen, die so wie sie ist im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird. Alternativ kann die Nitrogruppe in 4-Hydroxy-3-nitrophenylessigsäure zum entsprechenden Amin reduziert und dann mit Natriumnitrit in Säure umgesetzt werden, um das Diazoniumsalz zu bilden, das in einen weiten Bereich von funktionellen Gruppen umgewandelt werden kann, einschließlich Chlor, Fluor, Brom und Hydroxyl. Phenylessigsäure kann alternativ in der 4-Position nitriert werden, um 4-Nitrophenylessigsäure herzustellen, die so wie sie ist in der Reaktion verwendet oder zum Diazoniumsalz umgewandelt und derivatisiert wird. Als ein abschließender Reaktionsschritt, kann die Nitrogruppe mit den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannten Verfahren, einschließlich katalytischer Hydrierung, zur entsprechenden Aminogruppe reduziert werden.
Prodrugs der Hydroxyl- und Amino-Derivate von 3-N-Phenylacetylamino-2,6-piperidindion können durch Alkylierung oder Acylierung der Hydroxyl- oder Amino-Einheiten gemäß etablierten Verfahren hergestellt werden. Diese Schutzgruppen können in vivo oder in vitro durch das geeignete Enzym abgespalten werden, was die aktive Verbindung erzeugt.

II. Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verabreichungsmodus

Wie oben angegeben, sind die R,X,Y-substituierten Piperidindione, die R,X,Y-substituierte Phenylessigsäure und das R,X,Ysubstituiertes Phenylacetylglutamin der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von mit AIDS zusammenhängenden Erkrankungen nützlich. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese aktiven Verbindungen einschließen, können hergestellt werden, wie unten beschrieben.
Die aktive Verbindung, Mischungen der aktiven Verbindungen, oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben wird (werden) in das pharmazeutisch annehmbare Trägermittel oder Verdünnungsmittel in einer ausreichenden Menge eingearbeitet, um eine therapeutische Wirkung entfalten zu können, d.h. die T4- Zellzahl zu erhöhen und die T8-Zellzahl zu senken. Die aktiven Materialien können über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, zum Beispiel oral, parenteral, intravenös, intradermal, subkutan, intraperitoneal oder topisch, in flüssiger oder fester Form.
Die aktive Verbindung wird in das pharmazeutisch annehmbare Tragermittel in einer ausreichenden Menge eingearbeitet, um einen therapeutisch nützlichen Effekt auf den von AIDS befallenen Patienten ohne schwerwiegende toxische Wirkung zu entfalten. Die therapeutische Wirkung wird gemessen durch eine ansteigende T4-Zellzahl, abnehmende T8-Zellzahl und ansteigendes T4/T8-Verhältnis. Normale Werte für die T4-Zellzahl liegen im Bereich von 450/mm³ bis 1.300/mm³. Normale Werte für die T8- Zellzahl liegen von 250/mm³ bis 750/mm³. Normalerweise beträgt das T4/T8-Verhältnis mehr als 0,9.
Die Konzentration der aktiven Verbindung in der Arzneimittelzusammensetzung wird von Absorptions-, Inaktivierungs- und Ausscheidungsraten der aktiven Verbindung sowie anderen den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannten Faktoren abhängen. Es soll angemerkt werden, daß Dosiswerte auch mit der Schwere des zu lindernden Zustandes variieren werden. Man sollte außerdem verstehen, daß für jeden besonderen Patienten spezifische Dosierungsvorschriften über die Zeit entsprechend dem individuellen Bedürfnis und der professionellen Einschätzung der Person, die die Zusammensetzungen verabreicht und die Verabreichung der Zusammensetzungen überwacht, eingestellt werden sollten.
Der Wirkstoff kann auf einmal verabreicht werden oder kann in eine Anzahl kleinerer Dosen aufgeteilt werden, die in variierenden Zeitintervallen verabreicht werden. Für weniger fortgeschrittene Fälle von HIV-Infektion und AIDS verwenden wir orale Behandlung. Typischerweise werden dem Patienten Antineoplaston AS2-1-Kapseln von 3 bis 10 gltag oder 40 mg/kg/24 h bis 150 mg/kg/24 h und vorzugsweise 6 g/Tag oder 85 mg/kg/24 h gegeben. Antineoplaston Ab-Kapseln (3-Phenylacetylamino-2,6- piperidindion) kann in von 3 g bis 14 g/Tag oder 40 mg/kg/24 h bis 200 mg/ kg/24 h, vorzugsweise 6 g/Tag oder 85 mg/kg/24 h gegeben werden. Die Dosierungen von Natriumsalz-Phenylacetylglutamin, das oral gegeben wird, werden 5-mal kleiner sein, als AS2-1-Kapseln, weil AS2-1 aus Natriumsalzen von Phenylacetylglutamin (1 Teil) und Phenylessigsäure (4 Teile) besteht.
Für fortgeschrittene Fälle von AIDS verwenden wir eine Behandlung in der Form intravenöser Infusionen. Die Dosierungen für Natriumsalz-Phenylacetylglutamin liegen von 2,0 g bis 120 g/Tag, vorzugsweise 70 g/Tag. Die Dosierungen für Phenylacetylisoglutamin liegen von 2,0 g bis 30 g/Tag, vorzugsweise 14 g/Tag. Die Dosierungen für intravenös verabreichtes Natriumsalz von Phenylessigsäure liegen von 8,0 g bis 40 g/Tag, vorzugsweise 24 g/Tag.
Wenn orale Verabreichung bevorzugt wird, obgleich nicht erforderlich, kann die Verbindung in einer Zusammensetzung bereitgestellt werden, die sie vor der sauren Umgebung des Magens schützt. Die Verbindung kann oral in Verbindung mit einer säurebindenden Formulierung verabreicht werden. Die Zusammensetzung kann auch in einer enterischen Umhüllung verabreicht werden, die ihre Integrität im Magen beibehält und die aktive Verbindung im Darm freisetzt.
Orale Zusammensetzungen werden im allgemeinen ein inertes Verdünnungsmittel oder ein eßbares Trägermittel einschließen. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder in Tabletten verpreßt werden. Für den Zweck oraler therapeutischer Verabreichung kann die aktive Verbindung mit Hilfsstoffen eingearbeitet und in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Ehxieren, Suspensionen, Sirupen oder dergleichen verwendet werden. Pharmazeutisch kompatible Bindemittel und/oder Adjuvantsmaterialien können als Teil der Zusammensetzung eingearbeitet werden.
Die aktiven Verbindungen können auch mit anderen aktiven Materialien vermischt werden, die die gewünschte Wirkung nicht beeinträchtigen, oder mit Materialien, die die gewünschte Wirkung unterstützen, einschließlich anderer Anti-HIV-Mitteln wie AZT.
Lösungen oder Suspensionen, die für parenterale, intradermale, subkutane oder topische Verabreichung verwendet werden, können die folgenden Bestandteile einschließen: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektion, physiologische Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glczerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonicität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann eingeschlossen sein in Ampullen, Wegwerfspritzen oder Mehrfachdosis-Ampullen, hergestellt aus Glas oder Kunststoff.
Wenn intravenös verabreicht, sind bevorzugte Trägermittel physiologische Kochsalzlösung oder phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS).
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung in weiterem Detail.

Beispiel 1 (Patient: GM)

Der Patient ist ein 34 Jahre alter männlicher Weißer, der über rekurrente Infektionen klagte. Der Patient praktizierte einen homosexuellen Lebensstil. Dieser Patient war bis Januar 1989 gesund, als festgestellt wurde, daß er HIV-positiv war. Die Symptome der Erkrankung, die er seitdem hatte, waren dann rekurrente Infektionen der oberen Atemwege und Herpes-zoster- Infektion im Januar 1990. Im August 1989 begann er eine Behandlung mit Zidovudin. Nach anfänglicher Verbesserung begann seine T4-Zellzahl zu sinken (von 741/mm³ am 12. Dezember 1989 bis 608/mm³ am 6. März 1990 und 420/mm³ am 23. April 1990). Die T8-Zellzahl stieg, nach anfänglichem Absinken, weiter. Seine T8-Zellzahl betrug am 12. Dezember 1989 836/mm³ und 969/mm³ am 6. März 1990 und 1420/mm³ am 23. April 1990. Nach anfänglichem Anstieg begann das T4/T8-Verhältnis zu sinken (0,88 am 12. Dezember 1989, 0,62 am 6. März 1990 und 0,30 am 23. April 1990).
Der Patient begann eine Behandlung mit Antineoplaston AS2-1, soomg-Kapseln, am 20. April 1990 und wurde angewiesen, viermal täglich drei Kapseln mit den Mahlzeiten einzunehmen (1,5 g viermal täglich). Er litt an keinerlei Nebenwirkungen und fühlte sich während des Behandlungsverlaufes gut. Die Folgebewertung am 21. Mai 1990 und 29. Mai 1990 zeigte kontinuierlichen Anstieg der T4-Zellzahl (420/mm³ am 23. April 1990, 450/mm³ am 21. Mai 1990 und 480/mm³ am 29. Mai 1990). Die T8- Zellzahl sank weiter (1.420/mm³ am 23. April 1990, 1.080/mm³ am 21. Mai 1990, 848/mm³ am 29. Mai 1990). Das T4/T8-Verhältnis stieg weiter (0,30 am 23. April 1990, 0,42 am 21. Mai 1990, 0,56 am 29. Mai 1990). Normale Werte für die T8-Zahl liegen von 250/mm³ bis 750/mm³ und für das T4/T8-Verhältnis bei mehr als 0,9. Der kontinuierliche Anstieg der T4-Zellzahl, das Absinken der T8-Zellzahl und der Anstieg des T4/T8-Verhältnis zeigt objektive Verbesserung an.
Während der Behandlung mit Antineoplaston AS2-1 setzte der Patient die Einnahme von Zidovudin in denselben Dosierungen wie vor der Behandlung mit Antineoplaston AS2-1 fort. Da er zuvor eine kontinuierliche Verschlechterung während der Einnahme von Zidovudin zeigte, wird nicht erwartet, daß Zidovudin beim Erreichen der objektiven Verbesserung instrumental war.

Beispiel 2 (Patient: LM)

Der Patient ist ein 29 Jahre alter Mann, der Atemnot, Husten, Nachtschweiß, Fieber und Verlust von 25 pounds Gewicht innerhalb von drei Wochen beklagte, bevor er unter meine Behandlung kam.
Dieser Patient war bis zu Beginn April 1990 gesund, als bei ihm Hodgkinsche Erkrankung vermischter Cellularität diagnostiziert wurde. Die Diagnose beruht auf der Biopsie des Halslymphknotens. Beim Patienten wurde eine Vergrößerung von Leber und Milz und mehrere Lymphknoten im Nacken, in der Brust und im Abdomen festgestellt. Die Knochenmarksbiopsie legte den Befall mit Hodgkinscher Erkrankung in hohem Maße nahe. Der zu Beginn der Behandlung auf Hodgkinsche Erkrankung durchgeführte Labortest zeigte HIV-Infektion, was die endgültige Diagnose von Hodgkinscher Erkrankung, Stadium IV, assoziiert mit AIDS, veranlaßte. Der Patient brachte seine HIV-Infektion mit der intravenösen Verabreichung von Narkotika in Zusammenhang. Er erhielt keine vorherige Behandlung auf AIDS und Hodgkinsche Erkrankung.
Dieser Patient begann die Behandlung mit Antineoplaston A10, 100 mg/ml, intravenöse Infusionen, am 23. April 1990. Die Dosis der Formulierung wurde allmählich auf 70 g IV täglich erhöht. Am 27. April 1990 wurden Infusionen von Antineoplaston AS2-1, 100 mg/ml, der Behandlung hinzugefügt und die Dosierung dieser Formulierung wurde allmählich auf 20 g/24 h erhöht. Die Behandlung wurde in Form kontinuierlicher Infusionen über eine ambulante Pumpe gegeben. Die vollständige Bewertung, durchgeführt am 22. Juni 1990, zeigte merkbare Verbesserung im Zustand des Patienten. Der Patient fühlte sich sehr gut und hatte keine Klagen. Die Leber und Milz waren nach physischer Untersuchung nicht länger vergrößert. Die Labortests am 17. Mai 1990 zeigten eine T4-Zellzahl von 82/mm³. Die Testwiederholung am 4. Juni 1990 zeigte einen merkbaren anstieg der T4-Zellzahl auf 133/mm³. Der Anstieg der T4-Zellzahl zeigt die Verbesserung in der Behandlung von AIDS.

Beispiel 3 (Patient: RH)

Der Patient ist ein 32 Jahre alter männlicher Weißer, der über Fieber und Nachtschweiß klagte. Dieser Patient war bis ungefähr 1985 gesund, als er als HIV-positiv diagnostiziert wurde. Er verwendete keine intravenösen Drogen und seine Infektion beruhte höchstwahrscheinlich auf homosexuellem Kontakt. Er hatte bis 8. Juni 1990 keinerlei Behandlung, als er mit Zidovudin begann. Vor Beginn der Behandlung mit Antineoplaston AS2-1 sank seine T4-Zellzahl und seine T8-Zellzahl stieg.
Der Patient begann die Behandlung mit Antineoplaston AS2-1, 50mg-Kapseln, am 11. Juni 1990. Der Patient wurde angewiesen, drei Kapseln Antineoplaston AS2-1 viermal täglich mit den Mahlzeiten einzunehmen. Die Behandlung wurde ohne Nebenwirkungen seht gut vertragen. Der letzte Bluttest am 30. Juni 1990 zeigte einen Anstieg der T4-Zellzahl und eine Abnahme der T8- Zellzahl. Das Helfer/Suppressor-Verhältnis stieg. Seine T4- Zellzahl vor Behandlung am 8. Juni 1990 betrug 496/mm³. Anschließende T4-Zellzahlen waren wie folgt: 484/mm³ am 9. Juli 1990 und 546/mm³ am 30. Juli 1990. Die T8-Zellzahl vor Behandlung am 8. Juni 1990 betrug 2.232/mm³. Die folgenden T8-Zellzahlen waren 1.430/mm³ am 9. Juli 1990 und l.281/mm³ am 30. Juli 1990. Das T4/T8-Verhältnis stieg von anfänglich 0,22 am 8. Juni 1990 auf 0,33 am 9. Juli 1990 und 0,42 am 30. Juli 1990.

Claims

1. Die Verwendung einer aktiven Verbindung der Formel

worin R OH, NH&sub2;, OW oder H ist;

X H, F, Cl, Br, I, OH, OW, NO&sub2; oder NH&sub2; ist;

Y H, F, Cl, Br oder I ist;

W -Z oder eine C&sub1;- bis C&sub1;&sub2;-aliphatische Gruppe ist;

Z eine aliphatische oder aromatische Gruppe mit C&sub1; bis C&sub1;&sub2; ist;

X und Y beide in der Verbindung variieren können;

oder

pharmazeutisch annehmbarer Salze derselben, zur Herstellung eines Arzneimittels für die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung von AIDS in einem befallenen Wirtsorganismus.

2. Die Verwendung von 3-[N-Phenylacetylaminopiperidin]-2,6- dion oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Herstellung eines Arzneimittels für die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung von AIDS in einem befallenden Wirtsorganismus.

3. Die Verwendung einer aktiven Verbindung der Formel

oder Mischungen derselben,

worin R OH, NH&sub2;, OW oder H ist;

X H, F, Cl, Br, I, OH, OW, NO&sub2; oder NH&sub2; ist;

Y H, F, Cl, Br oder I ist;

W -Z oder eine C&sub1;- bis C&sub1;&sub2;-aliphatische Gruppe ist;

Z eine aliphatische oder aromatische Gruppe mit C&sub1; bis C&sub1;&sub2; ist;

X und Y beide in der Verbindung variieren können;

oder

4. Die Verwendung einer aktiven Verbindung der Formel

worin R OH, NH&sub2;, OW oder H ist;

X H, F, Cl, Br, I, OH, OW, NO&sub2; oder NH&sub2; ist;

Y H, F, Cl, Br oder I ist;

W -Z oder eine C&sub1;- bis C&sub1;&sub2;-aliphatische Gruppe ist;

Z eine aliphatische oder aromatische Gruppe mit C&sub1; bis C&sub1;&sub2; ist;

X und Y beide in der Verbindung variieren können;

und

pharmazeutisch annehmbarer Salze derselben, als eine zusätzliche Komponente bei der Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 3.

5. Die Verwendung nach Anspruch 3, wobei die aktive Verbindung Phenylacetylglutamin, Phenylacetylisoglutamin, Mischungen derselben oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben ist.

6. Die Verwendung nach Anspruch 3, wobei die aktive Verbindung eine Zusammensetzung ist, die ein 4:1-Verhältnis von Phenylacetylglutamin und Phenylacetylisoglutamin umfaßt.

7. Die Verwendung nach Anspruch 3, wobei die aktive Verbindung eine Zusammensetzung ist, die Phenylessigsäure oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze umfaßt.