DE69116187T2

DE69116187T2 - Verwendung eines Dihydropyridins zur Verbesserung der Blutzirkulation des inneren Ohres

Info

Publication number: DE69116187T2
Application number: DE69116187T
Authority: DE
Inventors: Yutaka Kohno; Mitsuyoshi Nakashima; Toshihiko Uematsu; Kazuo Umemura
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-02-21
Filing date: 1991-02-19
Publication date: 1996-05-15
Anticipated expiration: 2011-02-20
Also published as: CA2036708A1; ATE132748T1; KR910021377A; EP0447812A3; DE69116187D1; EP0447812A2; EP0447812B1; KR0178273B1

Description

Diese Erfindung betrifft die neue Verwendung einer Dihydropyridin-Verbindung zur Verbesserung der Mikrozirkulation des Innenohrs.
Insbesondere betrifft diese Erfindung eine neue Verwendung einer Dihydropyridin-Verbindung (I), die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verbesserung der Mikrozirkulation des Innenohrs.
worin R¹ eine Nitrophenylgruppe bedeutet; und R², R³ und R&sup4; jeweils eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten.
Die Dihydropyridin-Verbindung (I), die in dieser Erfindung verwendet wird, ist bekannt und unter anderem in dem britischen Patent Nr. 2.036.722 beschrieben. Es ist ferner bekannt, daß diese Dihydropyridin-Verbindung pharmakologisch eine vasodilatatorische Wirkung besitzt, die auf dem Calciumionen-Antagonismus beruht, und als solche als antianginöses oder antihypertensives Mittel, als ein den zerebralen Kreislauf verbesserndes Mittel und weiter als antiarteriosclerotisches Mittel von Wert ist.
Intensive Forschungen, die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung unternommen wurden, ergaben, daß diese Dihydropyridin-Verbindung (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zusätzlich zu den zuvor genannten Wirkungen die Wirkung der Verbesserung der Mikrozirkulation des Innenohrs besitzt. Dieser Befund stellte die Grundlage für diese Erfindung bereit.
Die verbessernde Wirkung der Mikrozirkulation des Innenohrs der Dihydropyridin-Verbindung (I) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze ist als neue pharmakologische Wirkung zu betrachten, die auf der Inhibierung der Bildung von Mikrothrombi, die als Hauptfaktor der Ursachen von Störungen der Mikrozirkulation des Innenohrs angesehen wird, und auf der Prävention von Vasospasmen beruht. Diese Wirkung sollte daher als von den oben erwähnten Wirkungen pharmakologisch verschieden angesehen werden.
Es ist somit die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Verwendung der Dihydropyridin-Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Verbesserung der Mikrozirkulation des Innenohrs bereitzustellen. Unter diesen Erkrankungen, die durch Störungen der Mikrozirkulation des Innenohrs hervorgerufen werden, sind z. B. die Taubheit sowie Schwindelgefühle und ähnliches zu nennen.
Die oben erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze schließen nichtgiftige Salze bekannter Typen ein, z. B. Salze mit anorganischen Basen wie Alkalisalze ( z. B. Natrium, Kalium, etc.), Erdalkalimetalle (z. B. Calcium, Magnesium, etc.), Ammonium, etc., und Salze mit organischen Basen wie organische Amine (z. B. Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, etc.).
Hinsichtlich der oben dargestellten allgemeinen Formel (I) sind bevorzugte Beispiele für R¹, R², R³ und R&sup4; die folgenden.
Als Beispiele, in denen R¹ Nitrophenyl darstellt, seien 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl und 4-Nitrophenyl erwähnt, und unter diesen ist 3-Nitrophenyl besonders bevorzugt.
Als Beispiele, worin R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen darstellen, seien C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen erwähnt, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 1- oder 2-Methylbutyl und Hexyl. Bevorzugt sind C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen. Das am meisten bevorzugte Beispiel für R² ist Isopropyl, während Methyl das am meisten bevorzugte Beispiel für R³ und R&sup4; darstellt.
Das die Mikrozirkulation des Innenohrs verbessernde Mittel der Erfindung kann oral oder anders an Menschen oder andere Säugetiere in irgendeiner konventionellen pharmazeutischen Dosierungsform verabreicht werden, wie Kapseln, Mikrokapseln, Tabletten, Granulat, Pulver, Pastillen, Pillen, Salben, Zäpfchen, Injektionen, Sirups usw.
Das die Mikrozirkulation des Innenohrs verbessernde Mittel kann durch etablierte pharmazeutische Verfahren unter Verwendung gewöhnlicher organischer oder anorganischer Träger die im Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden. Diese Träger schließen unter anderem verschiedene Exzipienten ein, wie Sucrose, Stärke, Manitol, Sorbitol, Lactose, Glucose, Cellulose, Talk, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, etc.; Bindemittel, wie Cellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Gelatine, Gummi Arabicum, Polyethylenglycol, Sucrose, Stärke, etc.; desintegrierende Mittel wie Stärke, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Natriumhydrogencarbonat, Calciumphosphat, Calciumcitrat, etc.; Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Aerosil, Talk, Natriumlaurylsulfat, etc.; Geschmacksstoffe; wie Zitronensäure, Menthol, Glycin, Orangenpulver, etc.; Konservierungsstoffe wie Natriumbenzoat, Natriumbisulfit, Methylparaben, Propylparaben, etc.; Stabilisierungsmittel wie Zitronensäure, Natriumcitrat, Essigsäure, etc.; Suspensionsmittel, wie Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Aluminiumstearat, etc.; Dispergiermittel wie Hydroxypropylmethylcellulose, etc.; Verdünnungsmittel wie Wasser etc.; und Basiswachse wie Kakaobutter, weißes Petrolatum, Polyethylenglycol usw.
Die Dosierung des aktiven Bestandteils der Dihydropyridin- Verbindung (I) hängt von solchen Faktoren ab, wie Körpergewicht, Alter des Patienten, Schwere der Erkrankung und Verabreichungsroute. Im allgemeinen wird das die Mikrozirkulation des Innenohrs verbessernde Mittel der vorliegenden Erfindung oral in einer täglichen Dosis von 0,5 bis 1000 mg, bevorzugt 1 bis 500 mg, als Dihydropyridin-Verbindung (I) verabreicht. Die Einzeldosis im Bereich von 0,01 bis 20 mg, bevorzugt 0,05 bis 2 mg pro kg Körpergewicht wird ausgewählt.
Die folgenden pharmakologischen Testdaten zeigen die Nützlichkeit der Dihydropyridin-Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wenn sie als die Mikrozirkulation des Innenohrs verbesserndes Mittel dieser Erfindung eingesetzt wird.

Test 1

Verfahren

Männliche Wistar-Ratten (Körpergewichte 240-260 g) wurden mit Pentobarbital anästhesiert. Nach einer Tracheotomie wurden die Tiere künstlich mit einem Harvard 683-Beatmungsgerät ventiliert. Eine Lösung von Bengalrosa (RB) in Salzlösung (10 mg/ml) wurde in die Femoralvene mit einer Geschwindigkeit von 24 umol/kg pro Stunde infundiert. Nach Einleitung der Bengalrosa- Infusion wurde das linke Mittelohr geöffnet und zur Elektrokochleographie die Rundfensterbleielektrode in ihrer Position fixiert. Anschließend wurde nach dem Einschneiden der Haut und des Muskels der Nackenregion die Trommelfellhöhle mit einem Miniaturbohrer angebohrt und eine Silberkugelelektrode auf der Rundglasmembran zur Verwendung als aktive Elektrode angebracht. Eine indifferente Elektrode wurde auf der Mitte der Rückseite des Kopfes plaziert. 30 Minuten nach der Einleitung der Bengal Rosa-Infusion wurde die Seitenwand der Cochlea mit grünem Licht (540 nm) aus einer Lichtquelle (L-3306-01A) Hamamatsu Photonics) durch eine optische Faser bestrahlt. Unter Verwendung eines Manipulators wurde das freie Ende der optischen Faser ungefähr 5 mm entfernt von der seitlichen Wand der Cochlea fixiert. In dieser Anordnung wurde das Verbindungs-Wirkungspotential (CAP) in 1 Minuten-Intervallen aufgezeichnet. Das Elektrokochleogramm wurde mit einem Nihon Kohden Neuopack II aufgezeichnet unter Mittelung von 128 Klicks von 8 kHz bei einem Schalldruckniveau von 100 dB. Das Vehikel (Polyethylenglycol(400)-Wasser, 1:1 v/v) oder die Testverbindung (gelöst in dem Vehikel) wurde intravenös 10 Minuten vor der Photobelich tung injiziert.

Testverbindung

6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester (im folgenden als Dihydropyridin-Verbindung A bezeichnet). Ergebnis Dosierung (mg/kg) Anzahl der Tiere Wirkungspotential Dauer des Verschwindens (min.) (nur Vehikel)
Histologisch wurde eine Beschädigung der Stria Vascularis der Seitenwand nach einer Stunde der Photobelichtung gefunden und die vollständige Desintegration der inneren Haarzellen wurde nach 24 Stunden beobachtet. Diese Befunde stellten charakteristische ischämische Veränderungen des Innenohrs dar, ähnlich denjenigen, die durch Robert Kimura berichtet wurden (Annalen der otologie, Rhinologie und Laryngologie 67, 6-24, 1958). Die ischämischen Veränderungen wurden morphologisch verifiziert. Die Tatsache, daß eine Vorbehandlung mit Heparin (5 Minuten vor der Photobelichtung) die Zeit verlängerte, die erforderlich war, das WP abzuschwächen sprach dafür, daß die Minderung des WP durch eine Verschlechterung der Mikrozirkulation des Innenohrs infolge eines Mikrothrombus, der sich als Folge der Verletzung der vasculären endothelialen Zellen bildete, verursacht wurde.

Test 2

Verfahren

Ratten wurden mit Pentobarbital anästhesiert und unter Aufrechterhalten der Körpertemperatur bei 37ºC mit einer Heizmatte wurde eine wäßrige Lösung von Bengalrosa kontinuierlich in die Femoralvene infundiert. Das Innenohr wurde dann geöffnet und die Trommelfellmembran, Amboß und Hammer wurden ohne das Innenohr zu verletzen entfernt.
Unter Verwendung einer Hamatsu-Photonic-Xenon-Lampe wurde das ovale Fenster mit grünem Licht von 540 nm über eine optische Faser bestrahlt. Unter Verwendung eines Manipulators wurde das Ende der Faser ungefähr 3 mm von der Seitenwand der Cochlea fixiert.
Die Photobelichtung wurde 20 Minuten nach dem Beginn der Bengalrosa-Infusion begonnen und eine Lösung der Testverbindung in Polyethylenglycol(400)-Wasser (1:1, v/v) wurde intravenös zu Beginn der Photobelichtung verabreicht. 40 Minuten nach der Bestrahlung wurden sowohl die Photobelichtung als auch die Bengalrosa-Infusion beendet, die Wunde wurde genäht, und man ließ das Tier das Bewußtsein wiedergewinnen. 24 Stunden nach Beendigung der Photobelichtung wurde ein Nystagmus-Test und ein Schwimmtest für das Ungleichgewicht durchgeführt.

Testverbindung

Dihydropyridin-Verbindung A Ergebnis Dosis (mg/kg) Anzahl der Testtiere Inzidenz (%) Nystagmus Ungleichgewicht
Aus den obigen Resultaten ist ersichtlich, daß die Dihydropyridin-Verbindung A zu einer Verbesserung bei Störungen der Mikrozirkulation des Innenohrs führt, um die Zeit des Verschwindens des Wirkpotentials (WP) zu verlängern und das Einsetzen von Nystagmus und Ungleichgewicht inhibiert, und daher als ein die Mikrozirkulation des Innenohrs verbesserndes Mittel von Wert ist.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung weiter.

Beispiel 1

Dihydropyridin-Verbindung A 100 g
Hydroxypropylmethylcellulose 500 g
In absolutem Ethanol (5 Liter) wurde die Dihydropyridin- Verbindung A gelöst, gefolgt von der Zugabe von Hydroxypropylmethylcellulose, um eine Suspension bereitzustellen. Das organische Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, um eine feste Dispersion zu ergeben.

Beispiel 2

Dihydropyridin-Verbindung A 100 g
Hydroxypropylmethylcellulose 500 g
Sucrose 9,4 kg
In absolutem Ethanol (5 Liter) wurde die Dihydropyridin- Verbindung A und Hydroxypropylmethylcellulose suspendiert, gefolgt von der Zugabe von Sucrose, und die Mischung wurde gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, um eine feste Dispersion bereitzustellen. Diese Dispersion wurde durch etablierte pharmazeutische Verfahren zu feinem Granulat verarbeitet.

Beispiel 3

Dihydropyridin-Verbindung A 100 g
Hydroxypropylmethylcellulose 500 g
Lactose 6,87 kg
niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose 1,5 kg
Magnesiumstearat 30 g
In absolutem Ethanol (5 Liter) wurde die Dihydropyridin- Verbindung A und Hydroxypropylmethylcellulose suspendiert, gefolgt von der Zugabe von Lactose und niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose, und die resultierende Mischung wurde gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, um eine feste Dispersion zu ergeben. Diese Dispersion wurde durch ein Routineverf ahren granuliert und nach der Zugabe von Magnesiumstearat wurde die Granulierung routinemäßig zu Tabletten gepreßt. Jede dieser Tabletten enthielt 2 mg des Dihydropyridins A.

Beispiel 4

Die in Beispiel 3 hergestellten Tabletten wurden jeweils durch ein Routineverfahren filmbeschichtet unter Verwendung einer Beschichtungs zusammensetzung, die Hydroxypropylmethylcellulose (5,1 mg), Titandioxid (1,6 mg), Polyethylenglycol 6000 (0,8 mg), Talk (0,4 mg) und gelbes Eisenoxid (0,1 mg) umfaßte, um filmbeschichtete Tabletten bereitzustellen, die jede 2 mg der Dihydropyridin-Verbindung A enthielten.

Beispiels

Das Racemat von 5-Carboxy-2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester (16,7 g) und Cinchonidin (14,4 g) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und die Lösung für 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur stehengelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet, um (-)-5- Carboxy-2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-Cinchonidinsalz (11,74 g) zu ergeben.
Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der kristalline Rückstand wurde mit einer Mischung von Ethylacetat und Dusopropylether gewaschen, mit 2N Salzsäure (40 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das Verfahren ergab eine Mischung der (+)- und (-)-Isomeren des 5-Carboxy-2-cyano-6-methyl-4-(3- nitrophenyl )-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester (11,15 g).
Diese Mischung (11,15 g) und Cinchonin (9,54 g) wurden in Ethylacetat unter Erhitzen gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Das Verfahren ergab (+ )-5-Carboxy-2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3- carbonsäuremethylester-Cinchoninsalz (7,62 g).
Smp.: > 164ºC (Zers.)
[α]D²&sup0; : +243,2º (c=1.0, CH&sub3;OH)

Beispiel 6

In Ethylacetat (50 ml) wurde (+)-5-carboxy-2-cyano-6- methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-Cinchoninsalz (7,41 g) unter Rühren suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 2N Salzsäure (20 ml) unter Rühren, und die Wasserschicht wurde dann entfernt. Die organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das Verfahren ergab (+ )-5-Carboxy-2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester (3,67 9).
Smp.: 203 ºC (Zers.)
[α]D²&sup0; : +234,1º (c=1.0, CH&sub3;OH)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.34 (3H, S), 3.71 (3H, S), 5.13 (1H, s), 7.56 - 7.82 (2H, m), 7.91 - 8.25 (2H, m), 10.25 (1H, breit s)

Beispiel 7

In Methylenchlorid (30 ml) wurde (+)-5-Carboxy-2-cyano-6- methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester (3,12 g) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von Phosphorpentachlorid (2,46 g) unter Eiskühlung, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung von Isopropylalkohol (1,4 g) in Methylenchlorid (10 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde eine 5 %ige wäßrige Natriumcarbonatlösung (30 ml). hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Silicagel (75 g)-Säulenchromatographie gereinigt, wobei die Elution mit Benzol-Ethylacetat (10:1) durchgeführt wurde. Das Lösungsmittel wurde von dem Eluat unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand aus Dusopropylether kristallisiert, um (+)-2-Cyano-6-methyl-4- (3-nitrophenyl )-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-5- carbonsäureisopropylester (3,34 g) zu ergeben.
Smp.: 120-122ºC
[α]D²&sup0; : +222,4º (c=1.0, CH&sub3;OH)
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.09 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.5 Hz), 2.40 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.97 (1H, Heptett, J=6.5 Hz), 5.17 (1H, s), 6,96 (1H, breit s), 7.21 - 7.77 (2H, m), 7.95 - 8.21 (2H, m)
Elementaranalyse: für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub6;
berechnet:C 59.22; H 4.97; N 10.90;
gefunden: C 59.38; H 5.08; N 10.98;

Beispiel 8

Das (-)-5-Carboxy-2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-Cinchonidinsalz (11,74 g), das nach Beispiel 5 hergestellt worden war, wurde aus Methanol umkristallisiert, um die reine Verbindung herzustellen (9,36 g).
Smp.: 159-160ºC
[α]D²&sup0; : -198,9º (c=1.0, CH&sub3;OH)
Diese Verbindung (9,05 g) wurde in Ethylacetat (50 ml) suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 2N Salzsäure (20 ml). Die wäßrige Schicht wurde verworfen. Die organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Verfahren ergab (-)-5-Carboxy-2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester (5,11 g).
Smp.: 205ºC (Zers.)
[α]D²&sup0; : -230,7º (c=1.0, CH&sub3;OH)
NMR (DMSC-d&sub6;, δ): 2.34 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.13 (1H, s), 7.56 - 7.82 (2H, m), 7.91 - 8.23 (2H, m), 10.25 (1H, breit 5)

Beispiel 9

(-)-5-Carboxy-2-cyano-6-methyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester (4,47 g) wurde mit Phosphorpentachlorid (3,62 g) und Isopropylalkohol (2,5 g) in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 umgesetzt, um (-)-2-Cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester-3-carbonsäuremethylester (4,9 g) zu ergeben.
Smp.: 120-122ºC
[α]D²&sup0; : -219,6º (c=1.0, CH&sub3;OH)
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.09 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.5 Hz), 2.39 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.98 (1H, Heptett, J=6.5 Hz), 5.19 (1H, s), 7.0 (1H, breit s), 7.25 - 7.76 (2H, m), 7.96 - 8.21 (2H, m)
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub6;
berechnet: C 59.22; H 4.97; N 10.90;
gefunden: C 59.17; H 4.92; N 10.91;

Claims

1. Verwendung einer Dihydropyridin-Verbindung der allgemeinen Formel:

worin R¹ eine Nitrophenylgruppe darstellt; und

R², R³ und R&sup4; jeweils eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellen,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Störungen der Mikrozirkulation des Innenohrs.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Störung der Mikrozirkulation des Innenohrs die Schwerhörigkeit oder Benommenheit ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Dihydropyridin-Verbindung (I) 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2- methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester ist.