DE69101396T2

DE69101396T2 - Hydroxyethylcellulosederivate die Urethangruppen gebundene (Meth)acrylseitengruppen enthalten und hieraus abgeleitete Hydrogel-Kontaktlinsen.

Info

Publication number: DE69101396T2
Application number: DE69101396T
Authority: DE
Inventors: Paul Harisiades; Ellen Rennwantz
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1990-05-10
Filing date: 1991-05-01
Publication date: 1994-07-14
Anticipated expiration: 2011-05-02
Also published as: DE69101396D1; ES2051102T3; EP0456611A3; JP2980406B2; EP0456611B1; ATE102962T1; DK0456611T3; EP0456611A2; CA2042123A1; JPH0586101A; HK192596A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Hydroxy-alkylierte Cellulosederivate mit (Meth)acryloylseitengruppen, die über Urethangruppen an das Cellulosegerüst gebunden sind, die zusätzlich mit einem üblichen Vinylmonomer umgesetzt werden und die zu weichen Hydrogelkontaktlinsen mit hoher Sauerstoffdurchlässigkeit, Benetzbarkeit und mechanischer Festigkeit vernetzt werden können.
Linsen zur Sehfehlerberichtigung, wie Kontaktlinsen und intraokulare Linsen, sind seit über 25 Jahren als Handelsprodukte bekannt. Ein annehmbare Linse muß optisch klar, mechanisch stabil sein und muß eine ausreichende optische Korrektur, Gasdurchlässigkeit und Benetzbarkeit bereitstellen, um Komfort und Sicherheit während der Verwendung der Linse zu gewährleisten. Gaspermeabilität ist wichtig, da die Hornhautoberfläche des Auges durch die Sauerstoffaufnahme und Aufnahme anderer Stoffe aus der Tränenflüssigkeit und durch Freisetzen von Kohlendioxid und anderen Atmungsprodukten in die Tränenflüssigkeit atmet. Der enge Kontakt und die Anordnung der Kontaktlinse kann im wesentlichen Ausmaß den Austausch solcher Bestandteile zwischen den hornhautepitelialen Zellen und der Tränenflüssigkeit verhindern. Im Ergebnis kann die Hornhaut an Sauerstoff verarmen und kann gefährliche Mengen an Metaboliten innerhalb der Zellen akkumulieren. Dies kann zu einem Hornhautödem (Schwellung) führen und häufig zu äußersten Unannehmlichkeiten für den Träger. Die Benetzbarkeit der Linse ist wichtig, da nicht benetzbare Linsen das Auge und das Lid scheuern und reizen können und starke Unannehmlichkeiten für den Träger hervorrufen können. Eine Linse muß ausreichende mechanische Integrität aufweisen, damit sie leicht zu reinigen und leicht handhabbar ist und dann die gewünschte Krümmung und Korrektur für den einzelnen Verwender beibehält. Die Linse sollte immunologisch mit dem Auge verträglich sein, um die Möglichkeit allergischer Reaktion oder toxischer Reaktion zu vermindern. Des weiteren sollte die Linse durchgehend einfärbbar, leicht herstellbar und kostengünstig verfügbar sein.
Ältere Kontaktlinsen wurden aus synthetischen polymeren Materialien, wie Plastikgrundlagen, basierend auf Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Poly(hydroxyethylmethacrylat), Celluloseacetatbutyrat, Siliconen usw. angefertigt. Später wurden Kontaktlinsen aus Collagen, einem natürlich vorkommenden Protein, hergestellt. Die US-Patentschrift 4 223 984, Miyata, ist hauptsächlich auf eine Kontaktlinse gerichtet aus solubilisiertem entfettetem durchsichtigem vernetztem Collagen. Die US-Patentschrift 4 260 228, Miyata, ist teilweise auf eine verbesserte weiche Collagengelkontaktlinse, hergestellt aus einem Aldehyd-vernetztem Gel, das eine Polyhydroxyverbindung, wie Glucose, enthält, gerichtet. Die US-Patentschrift 4 264 155, Miyata, ist hauptsächlich auf eine verbesserte Linse, hergestellt aus Collagengel, gerichtet, zu dem ein wasserlösliches organisches Polyhydroxypolymer zugegeben wurde.
Ivani, US-A-4 365 000, offenbart bestimmte polymere Polysaccharidmassen, die bei der Herstellung von Kontaktlinsen verwendet wurden, und auf Pfropf- und Block-Copolymerisate von Acetylglucosamin in Kombination mit Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe von Siliconcollagen, Acrylnitril, Acrylamid, Methacrylsäurealkylester, Alkylmethacrylsäurealkylaminoester, Methacrylsäurehydroxyalkylester, Pyrrolidonen und Derivaten von Pyrrolidon, beruhen.
Allan, US-A-4 532 267, lehrt ein Verfahren zur Herstellung von harten oder weichen Kontaktlinsen auf der Grundlage des Aminopolysaccharids Chitin.
Celluloseester, insbesondere Celluloseacetatbutyrat, wurde für Kontaktlinsenanwendungen offenbart. Dies sind keine Hydrogelmaterialien, sie weisen eine relativ geringe Sauerstoffdurchlässigkeit auf und sind nicht raumstabil. Celluloseacetylbutyrat (CAB) Kontaktlinsen werden in der US-A- 3 900 250, Harris et al., offenbart. US-A-4 116 549 offenbart ein (CAB)-Linsenmaterial mit einer Antiverzerrungsbehandlung.
Neefe, US-A-4 231 905, offenbart eine Kontaktlinse, hergestellt durch Lösen eines Celluloseesters oder -ethers in Methacrylsäuremethylester, gefolgt von Polymerisation.
Wittman et al., US-A-4 395 496, verbessert die Dimensionsstabilität von CAB durch Vernetzen mit Trialkoxysilanmethacrylaten und Diacrylaten.
Loshack et al., US-A-4 111 535, offenbart eine Celluloseacetatpropionatlinse, die mit Dihexylacrylat plastifiziert ist.
Linsen, hergestellt aus Polymergemischen von Celluloseestern und Ethylen/Vinylacetat, wurden mit verbesserter Benetzbarkeit, verglichen zu CAB-Linsen, offenbart. Wingler, US-A-4 532 277, vermischt Celluloseacetatbutyrat mit Ethylen/Vinylacetat (EVA) unter Herstellung einer Linse mit einem 2 %-igen Wassergehalt.
Obwohl Cellulosematerialien und Polysaccharide, die Hydroxylgruppen mit Epichlorhydrin, Diepoxiden, Acetalen, Diisocyanaten, Divinylsulfon und anderen Hydroxyl-reaktiven Gruppen vernetzt wurden, sind Hydrogelkontaktlinsen, die aus vernetzter Hydroxyethylcellulose bestehen, im Stand der Technik nicht offenbart worden.
Früher wurde Hydroxyethylcellulose mit Hydroxylgruppen-reaktiven Gruppen, wie Epoxiden, Formaldehyd, Glyoxal, Dimethylolharnstoff und dergleichen vernetzt.
Zemek et al., Synth. Polymer. Membr., Proc. Microsymp. Macromol., 29., 1986, 463-469, synthetisierte Membranen aus Hydroxyethylcellulose durch Vernetzen mit 2-Chlormethyloxiran.
Masuda, JP-A2-61/244 369, offenbart Polysaccharidgele, die mit Diepoxiden vernetzt wurden.
Pokludova und Smejkal, Kozarstvi, 35 (11), 329-334, vernetzen Hydroxyethylcellulose zur Verwendung in Lederveredelungen mit Depremol M (4,5-Dihydroxy-N,N'-dimethylolethylenharnstoff).
Block, US-A-4 473 479, vernetzt Hydroxyethylcellulose mit Glyoxal.
Stresinska et al., CS-B-201 185 offenbaren die Verwendung von 1- bis 4-wertigen Hydroxaminsäuren als maskierte Isocyanate zum Vernetzen von Hydroxyethylcellulose.
Block, US-A-4 366 070, setzt Hydroxyethylcellulose mit Formaldehyd zu einem vernetzten System mit gutem Flüssigkeitsverlust und Pseudoplastizität um.
Shitama et al., JP-A-54/22949 beschreiben die Herstellung von Mikrokapseln durch Vernetzen von Hydroxyethylcellulose mit Hexamethylendiisocyanat.
Pastyr und Kuniak, CS-172 160, beschreiben ein Verfahren zum Vernetzen von Hydroxyethylcellulosefasern unter Verwendung von Dimethylolharnstoff und Glyoxal bei 80ºC bis 130ºC.
Pikler et al., CS-166 076, vernetzen Hydroxyethylcellulose mit Alkyl- oder Arylphosphiten in Dimethylsulfoxid.
Pikler und Piklerova, CS-166 529, vernetzen Hydroxyethylcellulose mit Ce(IV)-Salzen bei der Herstellung von Fasern und Folien mit erhöhter Wasserabsorption.
Die chemische Umsetzung zwischen Hydroxyethylcellulose und Methacrylsäure und 2-Isocyanatoethylester in Dimethylsulfoxid wurde bislang im Stand der Technik nicht offenbart. Ethylenisch ungesättigte Celluloseester wurden von Grant, US-A-4 565 857, offenbart für Beschichtungsanwendungen. In diesem Fall wird die Umsetzung von Celluloseacetatbutyrat, das 4,3 % Hydroxylgruppen enthält, mit Methacrylsäure-2-isocyanatoethylester zur Herstellung von schützenden Überzügen für Holz und andere Substrate verwendet.
Rama et al., US-A-3 782 950, beschreiben die Umsetzung von Hydroxypropylcellulose mit Methacrylsäure-2-isocyanatoethylester für eine Beschichtung vom Reaktivtyp.
Goldenberg, US-A-4 665 123, beschreibt Hydrogelkontaktlinsen, hergestellt aus Polyvinylalkoholderivaten, die mit Methacrylsäure-2-isocyanatoethylester in Dimethylsulfoxidlösung umgesetzt und mit Methacrylsäuremonomeren strahlungsvernetzt wurden.
Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein Mittel zum Vernetzen von Hydroxyethylcellulose bereitzustellen, das vernetzte Produkte mit hoher mechanischer Festigkeit bei hohem Wassergehalt liefert.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, Cellulosederivate bereitzustellen, die beispielsweise Methacrylseitengruppen enthalten, die zusätzlich mit einem üblichen Vinylmonomer umgesetzt und unter Herstellung einer weichen, in Wasser quellbaren Hydrogelkontaktlinse mit hoher mechanischer Festigkeit, hohem Wassergehalt, hervorragender optischer Klarheit und hoher Sauerstoffpermeabilität vernetzt werden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, wassergequollene Kontaktlinsen bereitzustellen, die Nachteile im Stand der Technik überwinden oder im wesentlichen vermindern.
Es ist eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung solcher Kontaktlinsen durch Vernetzung solcher Cellulosepolymere mit beispielsweise (Meth)acryloyleinheit-Vinylmonomer-Reaktionsprodukten in einem organischen aprotischen Lösungsmittel in einer Form bereitzustellen, wie einer Schleudergußform oder einer statischen Form, und Konditionieren der erhaltenen, in einem aprotischen Lösungsmittel gequollenen Kontaktlinse in wässerigem Medium.
Die vorliegende Erfindung stellt ein stark vernetzbares in einem organischen aprotischen Lösungsmittel unlösliches Polymer bereit, dar das Copolymerisationsprodukt aus (A) einem Derivat von Hydroxyethylcellulose mit einem Substitutionsgrad (DS)-Wert von 0,5 bis 3,0 und einem molaren Substitutions (MS)-Wert von 1,5 bis 3,0 und mit einem gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewicht von mindestens 10000, das zwischen etwa 0,5 und 90 %, bezogen auf die Gesamtzahl an Hydroxylgruppen der Hydroxyethylcellulose mit der sich wiederholenden Einheit der Formel I, enthält,
worin a+b+c+d+e+f≥3 ist, mit einer Urethanbindung an einer oder mehreren der sechs möglichen Hydroxylstellungen,
R¹ und R² unabhängig voneinander gerad- oder verzweigtkettig Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gesättigte cycloaliphatische zweiwertige Gruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, Aralkylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen oder Aralkarylen mit 13 bis 16 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Alkylengruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bedeuten;
n 0 oder 1 ist;
A¹ -NH-CO-O- oder -NH-CO-NR'- bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl darstellt;
A -O-, -NH- oder -NH-CO-NR''- bedeutet, worin R'' ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet; und
R&sup4; ein Wasserstoffatom, Methyl oder -COOR&sup5; darstellt, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl darstellt;
mit der Maßgabe, daß wenn R³ eine Methylgruppe darstellt, R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet;
und (B) einem Vinylmonomer darstellt,
wobei für jede wiederholende Struktureinheit von Formel I 0,01 bis 80 wiederholende von dem Vinylmonomer abgeleitete Struktureinheiten vorliegen.
Wenn R¹ oder R² Alkylen darstellt, können sie gerad- oder verzweigtkettig sein, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und bevorzugter geradkettiges Alkylen bedeuten und am meisten bevorzugt Ethylen sein. Geeignete Beispiele sind Ethylen, Propylen, Butylen, Hexylen und Dimethylethylen.
Wenn R¹ oder R² Arylen darstellt, sind sie vorzugsweise Phenylen, das unsubstituiert oder substituiert vorliegt, mit Niederalkyl oder Niederalkoxy, und bevorzugter 1,3- oder 1,4-Phenylen.
Wenn R¹ oder R² eine gesättigte cycloaliphatische zweiwertige Gruppe bedeutet, ist eine solche Gruppe vorzugsweise Cyclohexylen oder Cyclohexylmethylen, das unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Methylgruppen vorliegt, wie der zweiwertige Isophoronrest.
Wenn R¹ oder R² Aralkylen bedeutet, ist der Arylrest davon vorzugsweise Phenylen, das unsubstituiert oder substituiert vorliegt mit Niederalkyl, beispielsweise mit Methyl oder Niederalkoxy, beispielsweise Methoxy, und der Alkylenrest davon vorzugsweise Niederalkylen, wie Methylen oder Ethylen, am meisten bevorzugt Methylen, darstellt.
Der zweiwertige Rest A¹-R² liegt vor, wenn n 1 ist und ist abwesend, wenn n Null ist. Solche Polymere, in denen n 0 ist, sind bevorzugt.
A¹ ist, wenn es vorliegt, vorzugsweise über das NH- Stickstoffatom an R¹ gebunden und ist vorzugsweise Carbamoyloxy (-NH-CO-O-). Wenn A¹ eine Ureidogruppe (-NH-CO-NR'-) bedeutet, ist R' vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
A ist vorzugsweise -O- oder -NH-, bevorzugter -O-. Wenn A eine Ureidogruppe darstellt, ist R'' vorzugsweise ein Niederalkylrest.
R³ ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
R 4 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Wenn R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, ist R&sup4; eine Methylgruppe oder -COOR&sup5;, wobei R&sup5; vorzugsweise Methyl oder Ethyl bedeutet.
Gruppen und Reste, die mit "Nieder" bezeichnet werden, wie beispielsweise Niederalkyl, haben vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome, bevorzugter bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Eine bevorzugte Ausführungsform ist ein Polymer der Bestandteile (A) und (B), worin Bestandteil (A) ein Derivat von Hydroxyethylcellulose ist, das zwischen 10 und 50 %, bezogen auf die Gesamtzahl an Hydroxylgruppen an der Hydroxyethylcellulose, einer sich wiederholenden Struktureinheit der Formel I aufweist, worin R¹ Ethylen bedeutet, n 0 ist (Null), A -O- ist (Oxa), R³ Methyl bedeutet und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist, und eine daraus gefertigte Kontaktlinse.
Die Hydroxyethylcellulosederivate, die Einheiten der Formel I enthalten, werden leicht durch Umsetzen einer Hydroxyethylcellulose mit einem DS-Wert von 0,5 bis 3,0 und einem MS-Wert von 1,5 bis 3,0 und mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von mindestens 10 000, und Einheiten der Formel II
mit 0,5 bis 90 %, bezogen auf die Gesamtanzahl an Hydroxylgruppen in der Hydroxyethylcellulose eines Isocyanats der Formel III
OCN-R¹-(A¹-R²)n-A-CO-C(R³)-CHR&sup4; (III)
worin R¹, R², n, A, A¹ und R³ wie vorstehend definiert sind und R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder -COOR&sup5; bedeutet, worin R&sup5; einen Niederalkylrest darstellt, beispielsweise bei einer Temperatur von 10ºC bis 100ºC in Gegenwart eines üblichen aprotischen Lösungsmittels, in weiterer Gegenwart oder Abwesenheit einer katalytischen Menge eines Urethankatalysators hergestellt.
Um jene Hydroxyethylcellulosepolymerderivate mit Einheiten der Formel I zu erhalten, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet, können die entsprechenden Polymere, worin R&sup5; einen Niederalkylrest darstellt, anschließend mit einer wässerigen Phase behandelt werden, wie einer wässerigen Alkalimetallhydroxidlösung bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 40 und 80ºC, gefolgt von Neutralisieren des erhaltenen Carbonsäuresalzes mit einer Säure, wie wässeriger Salzsäure, unter Umgebungsbedingungen.
Geeignete aprotische Lösungsmittel zur Durchführung der Umsetzung zwischen den Einheiten der Formel II und dem Isocyanat der Formel III sind Säureamide, wie Formamid, N,N- Dimethylformamid, Phosphorsäuretridimethylamid, N-Methyl-2- pyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid, Acetamid oder Nitrile, beispielsweise Acetonitril und bevorzugt ein Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid.
Geeignete Urethankatalysatoren sind tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylbenzylamin oder ein organometallischer Urethankatalysator, wie Zinnoctoat oder Dibutylzinnlaurat oder Natriumacetat.
Hydroxyethylcellulosen mit Einheiten der Formel II sind weitgehend verfügbar.
Mit Hydroxyethylcellulose wird Cellulose aufgefaßt, die in Alkali gequollen und mit Ethylenoxid umgesetzt wurde. Die Weise, in der Ethylenoxid zur Cellulose zugegeben wird, kann durch den Substitutionsgrad (DS) und die molare Substitution (MS) beschrieben werden. Der Substitutionsgrad kennzeichnet die durchschnittliche Zahl an Hydroxylstellen an der Anhydroglucoseeinheit, die mit Ethylenoxid umgesetzt wurde (siehe Formel II). Molare Substitution ist als durchschnittliche Zahl von Ethylenoxidmolekülen definiert, die mit jeder Anhydroglucoseeinheit umgesetzt wurde. In der vorliegenden Erfindung ist DS mindestens 0,5 und maximal 3,0 und vorzugsweise 0,9 bis 1,0. Die CELLOSIZE (Union Carbide)-Hydroxyethylcellulose, die in den Beispielen verwendet wird, hat einem MS-Wert von etwa 2. Der MS-Wert für Hydroxyethylcellulose liegt im allgemeinen im Bereich von 1,5 bis 3,0.
Vorzugsweise hat die Hydroxyethylcellulose ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von mindestens 10 000. Als obere Grenze kann die Hydroxyethylcellulose ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 500 000 aufweisen. Vorzugsweise weist HEC ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von bis zu 350 000, bevorzugter bis zu 200 000, und am meisten bevorzugt bis zu 120 000, auf.
Die Isocyanate der Formel III sind bekannt oder werden leicht durch übliche Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt (siehe US-A-2 958 704).
Wenn in den Verbindungen der Formel III, n gleich 1 ist, können die Isocyanate beispielsweise durch Umsetzen von im wesentlichen äquimolaren Mengen der Verbindungen der Formel:
OCN-R¹-NCO (IV)
mit einer Verbindung der Formel
A²-R²-A-CO-C(R³)-CHR&sup4; (V)
hergestellt werden, worin A² HO- oder R'-NH- bedeutet und R², A, R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind. Gelegentlich ist es wünschenswert, einen wesentlichen Überschuß an Diisocyanat der Formel (IV) in dieser Reaktion anzuwenden, um die Bildung von Nebenprodukt zu vermindern und anschließend das Produkt der Formel III aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch durch Fällen daraus zu isolieren oder durch Abdestillieren des Isocyanatüberschusses. Die Umsetzung zwischen Verbindung IV und Verbindung V kann bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 100ºC in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Cyclohexan, Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Essigsäureisopropylester, Diethylether und dergleichen. Falls erwünscht, kann die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln IV und V in Gegenwart eines Urethankatalysators vom vorstehend beschriebenen Typ ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln IV und V sind auf dem Fachgebiet bekannt. Geeignete Diisocyanate der Formel IV sind Hexan-1,6-diisocyanat, Tetramethylendiisocyanat, Phenylen-1,4-diisocyanat, Toluol-2,4-diisocyanat, Toluol-2,6-diisocyanat, Isophorondiisocyanat, Cyclohexan-1,4-diisocyanat, und dergleichen.
Geeignete Verbindungen der Formel V sind 2-Hydroxyethylacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat, 4-Hydroxyphenylmethacrylat, 2-Hydroxyethylmaleat, 2-Hydroxyethylmethacrylat, 2- tert.-Butylaminoethylmethacrylat und dergleichen.
Viele der Verbindungen der Formel III, worin n 0 ist, sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Bekannte Verbindungen sind 2-Isocyanatoethylmethacrylat, 2-Isocyanatoethylacrylat, 3-Isocyanatopropylmethacrylat, 4-Isocyanatobutylacrylat und -methacrylat, 6- Isocyanatohexylacrylat und -methacrylat, 1-Methyl-2-isocyanatoethylmethacrylat und 1,1-Dimethyl-2-isocyanatoethylacrylat.
Die Verbindungen der Formel III, worin n 0 ist, können im allgemeinen durch Veresterung von Acryloyl- oder Methacryloylchlorid mit im wesentlichen äquimolaren Mengen
eines geeigneten Amins der Formel (VI)
H&sub2;N-R¹-(A¹-R²)n-OH (VI)
unter sauren Bedingungen, gefolgt durch Umsetzen mit Phosgen, hergestellt werden, wie in US-A-2 821 544 beschrieben. Die Verbindungen der Formel (VI) sind üblich und auf dem Fachgebiet bekannt. Insbesondere wird die Veresterung sowie die Umsetzung mit Phosgen unter Verwendung eines inerten, trockenen, hochsiedenden Lösungsmittels, wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, bei 50ºC bis 200ºC für 1 bis 20 Stunden ausgeführt. Das Alkanolamin kann entweder in Salzform zugegeben werden, vorzugsweise als Hydrochloridsalz oder in freier Form mit dem Lösungsmittel gesättigt mit trockener Säure, beispielsweise trockenem Chlorwasserstoffgas. Nach Herstellung des Esters, wird Phosgenüberschuß in oder über eine rasch gerührte Suspension (oder Lösung) bei 50º bis 200ºC für 1 bis 20 Stunden bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff aufhört, eingeleitet. Das Produkt wird durch Destillation gewonnen.
Das Vinylmonomer (B) kann hydrophil, hydrophob sein oder kann ein Gemisch von hydrophilen oder hydrophoben Vinylmonomeren darstellen. Geeignete Vinylmonomere sind jene üblichen Vinylmonomere, die im allgemeinen zur Herstellung von weichen und harten Kontaktlinsen verwendet werden. Hydrophiles vinyles Monomer bedeutet ein Monomer, das nach Polymerisieren durch übliche Polymerisation über freie Radikale typischerweise ein Polymer ergibt, das entweder in Wasser gelöst werden kann oder in der Lage ist, mindestens 10 Gew.-% Wasser unter Umgebungskonditionierungsbedingungen aufzunehmen. In ähnlicher Weise sind geeignete hydrophobe Vinylmonomere jene Monomere, die nach Polymerisation durch übliche Polymerisation über freie Radikale typischerweise ein Polymer ergeben, das sich weder in Wasser löst, noch in der Lage ist, mindestens 10 Gew.-% Wasser unter Umgebungs(d.h. 20ºC)gleichgewichtsbedingungen zu absorbieren.
Im allgemeinen werden zwischen 0,01 und etwa 80 Einheiten üblichen hydrophoben und/oder hydrophilen Monomers pro Einheit der Formel I umgesetzt.
Die Polymere der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise mindestens 1 bis 50 %, bezogen auf die Gesamtzahl an Hydroxylgruppen an der Hydroxyethylcellulose, Einheiten der Formel I, die mit 0,01 bis 80 Einheiten üblichen Vinylmonomers umgesetzt werden.
In einer bevorzugten Unterausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält das Hydroxyethylcellulosederivat mindestens 10 bis 50, vorzugsweise 12 bis 27 %, bezogen auf die Anzahl an Hydroxylgruppen an der Hydroxyethylcellulose, Einheiten von Formel I, die mit 0,01 bis 80 Einheiten eines Vinylmonomers pro Einheit der Formel I umgesetzt werden, bevorzugter zwischen 0,5 bis 30 Einheiten Vinylmonomer pro Einheit Formel I und am meisten bevorzugt zwischen 2 bis 20 Einheiten eines Vinylmonomers pro Einheit der Formel I, die in dem Hydroxylethylcellulosepolymer vorliegt. In der bevorzugten Unterausführungsform ist es im allgemeinen wünschenswert, ein hydrophobes Vinylmonomer als Monomerreaktant anzuwenden oder alternativ ein Gemisch von hydrophoben und hydrophilen Monomeren mit mindestens 50 Gew.-% hydrophobem Monomer, bezogen auf das gesamte angewendete Monomer. Das zugegebene hydrophobe Monomer oder Monomerengemisch, das vorwiegend hydrophobes Monomer enthält, wurde als die mechanische Festigkeit des letztendlichen Fertigproduktes, nämlich weichem Kontaktlinsenmaterials, erhöhend und die Wassermenge, die in dem Kontaktlinsenmaterial enthalten ist, vermindernd und die Porengröße des Kontaktlinsenmaterials vermindernd befunden, wodurch die damit verbundene Akkumulationsgeschwindigkeit der proteinischen und nichtproteinischen Zelltrümmer beim normalen Tragen tagsüber und Handhaben der Kontaktlinsen verbunden sind, vermindert wird. Überraschend und höchst unerwartet führt die Einführung eines hydrophoben Monomers oder eines Monomerengemisches mit mindestens 50 Mol-% hydrophoben Monomers zu der hydrophilen Hydroxyethylcellulose mit Einheiten von Formel I nach der Umsetzung nicht zur Phasentrennung des Reaktionsprodukts. Statt dessen ist das Produkt optisch klar, was im wesentlichen keine Phasentrennung anzeigt.
Wenn der Prozentsatz von Einheiten der Formel I erhöht wird, von etwa 1 % auf etwa 50 %, bezogen auf die Gesamtanzahl an Hydroxylgruppen in der Hydroxyethylcellulose, besitzt das zugegebene Vinylmonomer, das damit umgesetzt wird, in steigendem Maße hydrophilen Charakter für einen optimalen Ausgleich der Leistungscharakteristik hinsichtlich mechanischer Festigkeit, Wassergehalt, Oberflächenbenetzbarkeit und Sauerstoffpermeabilität.
Die Vinylmonomeren werden mit der Hydroxyethylcellulose von Formel I vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, wie eines geeigneten organischen Lösungsmittels, einschließlich eines Niederalkanols, beispielsweise Ethanol, Methanol oder dergleichen, oder eines aprotischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, Acetamid, Acetonitril, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Gemischen davon umgesetzt. Es können auch wässerig/organische Lösungsmittelsysteme angewendet werden.
Das Vinylmonomer oder Gemische von Vinylmonomeren werden mit dem Hydroxyethylcellulosederivat der Formel I kombiniert und polymerisiert in Gegenwart harter Strahlung oder in Gegenwart eines üblichen Radikale freisetzenden Stoffes, wie einem Peroxid, beispielsweise Di-tert.-butylperoxid, Benzoylperoxid, Laurylperoxid, Decanoylperoxid, Acetylperoxid, Bernsteinsäureperoxid, Methylethylketonperoxid, 2,4-Dichlorbenzoylperoxid, Isopropylperoctoat, tert.-Butylhydroperoxid, tert.-Butylperpivalat, tert.-Butylperoctoat, Diisopropylperoxydicarbonat, Cumolhydroperoxid, tert.-Butylperbenzoat, tert.-Butylperoxymaleinsäure, tert.-Butylperoxyacetat und Kaliumpersulfat, eine Azoverbindung, beispielsweise 2,2'-Azo- bis-isobutyronitril, 2,2'-Azo-bis-(2,4-dimethylvaleronitril), 1,1'-Azobis-(cyclohexancarbonitril), 2,2'-Azo-bis-(2,4-dimethyl-4-methoxy-valeronitril) und Phenylazo-isobutyronitril; ein Fotostarter, beispielsweise Benzoinmethylether und 1-Hydroxycyclohexylphenylketon oder harte Strahlung, wie UV- Licht, oder ionisierende Strahlen, beispielsweise γ-Strahlen oder Röntgenstrahlen.
Geeignete Vinylmonomere zur Polymerisation mit dem Derivat der Formel I sind übliche hydrophobe und hydrophile Monomere. Geeignete hydrophobe Monomere sind ohne Einschränkung, C&sub1; bis C&sub1;&sub8;-Alkylacrylate und Methacrylate, vorzugsweise C&sub1; bis C&sub7;-Alkylacrylate und -methacrylate, C&sub8; bis C&sub1;&sub8;-Alkylacrylamide und -methacrylamide, Acrylnitril, Methacrylnitril, Vinyl- C&sub1; bis C&sub1;&sub8; -alkanoate, C&sub2; bis C&sub1;&sub8;-Alkene, C&sub2; bis C&sub1;&sub8;-Halogenalkene, Styrol, C&sub1; bis C&sub6;-Alkylstyrole, Vinylalkylether, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, C&sub3; bis C&sub1;&sub2;-Perfluoralkylethylthiocarbonylaminoethylacrylate und -methacrylate, C&sub3; bis C&sub1;&sub2;-Fluoralkylacrylate und -methacrylate, Acryloxy- und -methacryloxyalkylsiloxane, N-Vinylcarbazole, C&sub1; bis C&sub1;&sub2;-Alkylester von Malein-, Fumar-, Itacon- und Mesaconsäuren und dergl.. Beispiele geeigneter hydrophober Monomere sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Propylacrylat, Isopropylacrylat, Cyclohexylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Propylmethacrylat, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat, Vinylvalerat, Styrol, Chloropren, Vinylchlorid, Vinylidinchlorid, Acrylnitril, 1-Buten, Butadien, Methacrylnitril, Vinyltoluol, Vinylethylether, Perfluorhexylethylthiocarbonylaminoethylmethacrylat, Isobornylmethacrylat, Hexafluorbutylmethacrylat, 3-Methacryloxypropylpentamethyldisiloxan und Bis(methacryloxypropyl)tetramethyldisiloxan.
Geeignete hydrophile Monomere sind, ohne Einschränkung, hydroxysubstituierte niedere Alkylacrylate und -methacrylate, Acrylamid, Methacrylamid, C&sub1; bis C&sub2; niederes Alkylacrylamid und -methacrylamid, ethoxylierte Acrylate und -methacrylate, hydroxysubstituiertes niederes Alkylacrylamid und -methacrylamid, hydroxysubstituierte niedere Alkylvinylether, Natriumethylensulfonat, Natriumstyrolsulfonat, 2- Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure, N-Vinylpyrrol, N-Vinylsuccinimid, N-Vinylpyrrolidon, 2- und 4-Vinylpyridin, Acrylsäure, Methacrylsäure, Amino (mit Amino ist quaternäres Ammonium eingeschlossen) mono-niedere Alkylamino- oder di-niedere Alkylamino-niedere Alkylacrylate oder -methacrylate, Allylalkohol und dergl..
Spezifische hydrophile Monomere sind 2-Hydroxyethylmethacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat, Acrylamid, Methacrylamid, N,N-Dimethylacrylamid, Allylalkohol, Vinylpyridin, N-Vinyl-2- pyrrolidon, Glycerinmethacrylat, N-(1,1-Dimethyl-3-oxobutyl)- acrylamid, und dergl..
Bevorzugte hydrophobe Monomere sind Methylmethacrylat und Vinylacetat.
Bevorzugte hydrophile Monomere sind 2-Hydroxyethylmethacrylat und N-Vinyl-2-pyrrolidon und Acrylamid.
Gegebenenfalls können zusätzliche übliche polyreaktive Vernetzungsmittel zugegeben werden, wie Allylverbindungen, z.B. Allylmethacrylat, Diallylitaconat, Monoallylitaconat, Diallylmaleat, Diallylfumarat, Diallylsuccinat, Diallylphthalat, Triallylcyanurat, Triallylisocyanurat, Diethylenglycol-bis-allylcarbonat, Triallylphosphat, Triallyltrimellithat, Allylether, N,N-Diallylmelamin, Vinylverbindungen, z.B. Divinylbenzol, N,N'-Methylenbisacrylamid, Ethylenglycoldimethacrylat, Neopentylglycoldimethacrylat, Tetraethylenglycoldimethacrylat, Hexamethylenbismaleimid, Divinylharnstoff, Bisphenol-A-bis-methacrylat, Divinyladipat, Glycerintrimethacrylat, Trimethylolpropantriacrylat, Trivinyltrimellithat, 1,5-Pentadien, 1,3-Bis-(4-methacryloxybutyl)tetramethyldisiloxan, Divinylether und Divinylsulfon; hydroxyl reaktive Verbindungen, wie mehrwertige Isocyanate, z.B. Hexamethylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat, Toluoldiisocyanat, Polyaldehyde z.B. Glutaraldehyd und Glyoxal; Polysäuren z.B. Glutarsäure und Oxalsäure; Polyepoxide, z.B. Butandiepoxid, Vinylcyclohexandioxid und Butandioldiglycidylether, Polyole (Säurekatalyse) z.B. Dimethylolharnstoff und Dimethylolharnstoff und Diethylenglycol.
Wenn es zur Anwendung kommt, können 0,01 bis 10 Gew.- % Vernetzungsmittel, bezogen auf das Gewicht des Derivats von Formel I, vorzugsweise 0,01 bis 5 Gew.-%, am meisten bevorzugt 0,05 bis 2 Gew.-%, vorliegen.
Die erhaltenen Kontaktlinsen sind optisch klar, fest, flexibel, stark sauerstoffpermeabel und vernetzbar. Des weiteren sind die vorliegenden Linsen durch leichte Herstellung gekennzeichnet.
Die nachstehenden Beispiele sind lediglich zur Erläuterung angeführt und sind nicht zur Beschränkung des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise vorgesehen. Temperaturen sind in ºC angegeben.

Beispiel 1: Herstellung HEC-IEM-Makromer

Dimethylsulfoxid (95,00 g) wird heftig in einem 300 ml-Dreihalsrundkolben, ausgerüstet mit Stickstoffeinlaß, Rückflußkühler und mechanischer Rührvorrichtung, gerührt. Hydroxyethylcellulose, CELLOSIZE HEC, Union Carbide, Molekulargewicht 120 000 (5,00 g) wird in dem Lösungsmittel dispergiert und anschließend bei 60ºC gelöst. Nach Kühlen auf Raumtemperatur werden 2-Isocyanatoethylmethacrylat (2,09 g, 22,4 Mol-%; diese 22,4 % werden hinsichtlich der Molzahl von Hydroxylgruppen an HEC berechnet; d.h. 22,4 % aller Hydroxylgruppen) zu der heftig gerührten Lösung gegeben. Das Reaktionsende wird durch Verschwinden der NCO-Absorption bei 2270 cm&supmin;¹ nachgewiesen. Dieses klare viskose Lösungsprodukt wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gelagert.
Beispiele 2-10: Die in Beispiel 1 beschriebene Makromersynthese wird unter Verwendung verschiedener Mengen an 2- Isocyanatoethylmethacrylat (IEM) wiederholt: Beispiel *hinsichtlich Mol Hydroxylgruppen, die an der HEC vorliegen
Beispiel 11: 20 g Makromerlösung in Dimethylsulfoxid von Beispiel 1 (22,41 Mol-% IEM) werden unter Stickstoff mit Methylmethacrylat (MMA)(0,604 g, 30 % hinsichtlich der HEC- IEM-Feststoffe) und 8,00 g Benzoinmethylether gerührt. Die Lösung wird in 5" (12,7 cm) quadratische 0,5 mm starke Glasformen, ausgekleidet mit MYLAR -Folie gegeben und für 6 Stunden mit zwei 15 Watt BLACK RAY UV-Lichtkolben bestrahlt. Das Lösungsmittel gequollene vernetzte Polymer wurde dreimal mit 60ºC warmem destilliertem Wasser extrahiert zu einem klaren stark benetzbaren Hydrogel mit den nachstehenden Eigenschaften:
Modulus 145 (Dyn/cm² x 10&supmin;&sup5;)
Spannung 67 (Dyn/cm² x 10&supmin;&sup5;)
Dehnung 46 %
H&sub2;O-Gehalt 81 % Beispiele 12 bis 23 Beispiel Mol% IEM hinsichtl. OH-Gruppen in HEC %MMA auf Gewicht Spannung Modulus Dehnung (%) H&sub2;O Gehalt (%) *Dyn/cm² x 10&supmin;&sup5;
Beispiel 24: 20 g der Makromerlösung in Dimethyl sulfoxid von Beispiel 1 werden unter Stickstoff mit Methyl methacrylat (0,604 g) und 8,00 mg Benzoinmethylether, wie in Beispiel 11 beschrieben, gerührt. Vier Tropfen der erhaltenen Lösung werden jeweils zu zwanzig Poly(propylen)linsenformen unter Stickstoff gegeben, mit einem Deckel verschlossen und anschließend für 6 Stunden mit zwei 15 Watt BLACK RAY UV- Lichtkolben bestrahlt. Die Lösungsmittel gequollenen vernetzten Linsen werden in 60ºC warmes destilliertes Wasser gelegt. Die extrahierten Linsen sinken zum Boden des Kolbens und ergeben klare, stark benetzbare Kontaktlinsen.

Claims

1. Hydrogelkontaktlinse im wesentlichen bestehend aus einem stark benetzbaren, in einem aprotischen Lösungsmittel unlöslichen, organischen Polymer, das ein Copolymerisationsprodukt darstellt von

(A) einem Derivat von Hydroxyethylcellulose mit einem Substitutionsgrad-(DS)-Wert von 0,5 bis 3,0 und einem molaren Substitutions-(MS)-Wert von 1,5 bis 3,0 und mit einem gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewicht von mindestens 10000, das zwischen etwa 0,5 und 90 %, bezogen auf die Gesamtzahl der Hydroxylgruppen an der Hydroxyethylcellulose, die wiederholende Einheit der Formel I

enthält, worin a+b+c+d+e+f≥3 ist, mit einer Urethanbindung an einer oder mehreren der sechs möglichen Hydroxylstellungen,

R¹ und R² unabhängig voneinander gerad- oder verzweigtkettig Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gesättigte cycloaliphatische zweiwertige Gruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, Aralkylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen oder Aralkarylen mit 13 bis 16 Kohlenstoffatomen, bedeuten;

n 0 oder 1 ist;

A¹ -NH-CO-O- oder -NH-CO-NR'- bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl darstellt;

A -O-, -NH- oder NH-CO-NR'' bedeutet, worin R'' ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl darstellt;

R³ ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet; und

R&sup4; ein Wasserstoffatom, Methyl oder -COOR&sup5; darstellt, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl darstellt;

mit der Maßgabe, daß wenn R³ eine Methylgruppe darstellt, R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet;

und (B) einem Vinylmonomer,

wobei für jede wiederholende Struktureinheit von Formel I 0,01 bis 80 wiederholende von dem Vinylmonomer abgeleitete Struktureinheiten vorliegen, worin Niederalkyl bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweist.

2. Kontaktlinse nach Anspruch 1, wobei das Vinylmonomer von Bestandteil (B) ausgewählt ist aus der Gruppe

(a) hydrophile Monomeren, ausgewählt aus hydroxysubstituierten Niederalkylacrylaten und -methacrylaten, Acrylamid, Methacrylamid, C&sub1; bis C&sub2;-Niederalkylacrylamid und -methacrylamid, ethoxylierten Acrylaten und -methacrylaten, hydroxysubstituiertem Niederalkylacrylamid und -methacrylamid, hydroxysubstituierten Niederalkylvinylethern, Natriumethylensulfonat, Natriumstyrolsulfonat, 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure, N-Vinylpyrrol, N-Vinylsuccinimid, N- Vinylpyrrolidon, 2- und 4-Vinylpyridin, Acrylsäure, Methacrylsäure, (Amino- und quaternären Ammonium)-(mono- oder di)-Niederalkylamino-Niederalkyl(acrylaten oder -methacrylaten) und Allylalkohol.

(b) hydrophobe Monomeren, ausgewählt aus C&sub1; bis C&sub1;&sub8;- Alkylacrylaten und Methacrylaten, C&sub8; bis C&sub1;&sub8;-Alkylacrylamiden und -methacrylamiden, Acrylnitril, Methacrylnitril, Vinyl- C&sub1; bis C&sub1;&sub8;-aliphatischen Carbonsäuresalzen, C&sub2; bis C&sub1;&sub8;-Alkenen, C&sub2; bis C&sub1;&sub8;-Halogenalkenen, Styrol, C&sub1; bis C&sub6;-Alkylstyrolen, Vinylalkylethern, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, C&sub3; bis C&sub1;&sub2;-Perfluoralkylethylthiocarbonylaminoethylacrylaten und -methacrylaten, C&sub3; bis C&sub1;&sub2;-Fluoralkylacrylaten und -methacrylaten, Acryloxy- und -methacryloxyalkylsiloxanen, N-Vinylcarbazol, C&sub1; bis C&sub1;&sub2;-Alkylestern von Malein-, Fumar-, Itacon-, und Mesaconsäuren; und

(c) Gemischen von (a) und (b).

3. Kontaktlinse nach Anspruch 1, wobei n Null ist.

4. Kontaktlinse nach Anspruch 1, wobei das Polymer zwischen 0,5 und 30 von dem Vinylmonomer abgeleitete Einheiten pro jeweilige Einheit von Formel I enthält.

5. Kontaktlinse nach Anspruch 4, wobei das Polymer zwischen 2 und 20 von dem Vinylmonomer abgeleitete Einheiten pro jeweilige Einheit von Formel I enthält.

6. Kontaktlinse nach Anspruch 4, wobei R¹ und R² Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen.

7. Kontaktlinse nach Anspruch 6, wobei n Null ist und A -O- darstellt.

8. Kontaktlinse nach Anspruch 7, wobei R¹ Ethylen bedeutet.

9. Kontaktlinse nach Anspruch 4, wobei das Polymer mindestens 1 bis 50 % an Einheiten nach Formel I, bezogen auf die Anzahl an Hydroxylgruppen an der Hydroxyethylcellulose, enthält.

10. Kontaktlinse nach Anspruch 8, wobei die Hydroxyethylcellulose mindestens 1 bis 50 % Einheiten nach Formel I, bezogen auf die Anzahl an Hydroxylgruppen an der Hydroxyethylcellulose, enthält, die mit 0,5 bis 30 Einheiten, bezogen auf die Einheiten nach Formel I, entweder eines hydrophoben Vinylmonomers oder eines Gemisches von hydrophoben und hydrophilen Vinylmonomeren mit mindestens 50 Gew.-% hydrophobem Monomer, bezogen auf das Cesamtgewicht der Vinylmonomere, umgesetzt werden.

11. Kontaktlinse nach Anspruch 1, wobei R³ Methyl bedeutet und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt.

12. Kontaktlinse nach Anspruch 1, wobei Bestandteil (A) ein Derivat von Hydroxyethylcellulose ist, das, bezogen auf die Gesamtzahl an Hydroxylgruppen an der Hydroxyethyl cellulose, zwischen 10 und 50 % einer wiederholenden Struktureinheit nach Formel I enthält, worin R¹ Ethylen bedeutet, n 0 (Null) ist, A -O- (Oxa) bedeutet, R³ Methyl bedeutet und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt.

13. Kontaktlinse nach Anspruch 12, wobei Bestandteil (A) ein Derivat von Hydroxyethylcellulose ist, das 12 bis 27 % der sich wiederholenden Struktureinheit von Formel I enthält.

14. Kontaktlinse nach Anspruch 12, wobei Bestandteil (B) ein C&sub1; bis C&sub1;&sub8;-Alkylacrylat oder -methacrylat ist.

15. Kontaktlinse nach Anspruch 12, wobei Bestandteil (B) Methylmethacrylat ist.