DE69008381T2

DE69008381T2 - Verfahren zur Herstellung eines Senf-enthaltendes Arzneimittels.

Info

Publication number: DE69008381T2
Application number: DE69008381T
Authority: DE
Inventors: Peter Williams Dettmar; John Gareth Llyoyd-Jones
Original assignee: Reckitt and Colman Products Ltd
Current assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Priority date: 1989-02-16
Filing date: 1990-02-02
Publication date: 1994-08-18
Anticipated expiration: 2010-02-03
Also published as: GB8903533D0; GB2229631B; EP0383462A2; GB9002820D0; GB2229631A; IE63578B1; EP0383462A3; EP0383462B1; IE900530L; DK0383462T3; DE69008381D1; ATE104858T1

Description

Diese Erfindung betrifft die Herstellung eines Medikaments zur Anwendung bei einer Behandlung, um die Entwicklung von Darmkrebs zu verhindern.
In Westeuropa und Nordamerika findet man ein starkes Auftreten von Kolorektalkrebs, wobei etwa 15 % aller Krebsgeschwulste im Dickdarm lokalisiert sind. Adenomatöse Polypen werden als Vorstufen der im Dickdarm auftretenden Karzinome angesehen und die Prognose bleibt immer noch relativ schlecht. Die meisten Epidemiologen folgern, daß die Ernährung der wichtigste Umweltfaktor bei Kolorektalkrebs ist, aber Versuche zur Identifizierung der verantwortlichen Ernährungskomponenten haben sich als schwierig erwiesen, obwohl vermutet worden ist, daß eine faserreiche Diät eine schützende Wirkung bei der Ätiologie der Kolorektalkarzinogenese spielen kann.
Die Senfschote (Mustard Husk) ist eine Pflanzenfaser und wir haben ihre pharmakologischen Eigenschaften erforscht.
Senf, der als Aromastoff für Nahrungsmittel in großem Umfang verwendet wird, stammt aus den Samen bestimmter Pflanzen der Familie der Cruciferae. Es gibt zwei Hauptarten von Senf; brauner Senf, der hauptsächlich aus Brassica nigra erhalten wird und weißer (oft gelb genannter) Senf, der in erster Linie aus Sinapis alba erhalten wird. Weißer Senf ist eine in Südeuropa heimische, einjährige Pflanze, die aber jetzt in großem Umfang in vielen gemäßigten Ländern einschließlich UK kultiviert wird. Senf wird von der Nahrungsmittelindustrie in mehreren Formen verwendet: vollständige Samen, gemahlenes Samenmehl, Senfkuchen (gemahlener Senfsamen, aus dem ein Teil des gebundenen öls ausgepreßt worden ist), Senfmehl (gemahlener Senfkuchen mit entfernten Hülsen) und fertiger Senf.
Die Senfschote besteht hauptsächlich aus Samenhüllen von Senf. Sie wird durch Mahlen der gesamten Samen und Abtrennen der Samenhüllen durch ein Windsichtungsverfahren hergestellt, umfassend ein Vibrieren in einem regulierten Luftstrom. Die Schote wird dann gemahlen und gesiebt, um ein Produkt mit standardisierter Teilchengröße zu ergeben.
Bei unseren Untersuchen der Senfschote haben wir Material verwendet, das aus Senfsamen durch ein Trockenverfahren erhalten wird, das weder eine chemische Behandlung der Samen noch der von den Samen abgetrennten Außenhülle umfaßt. Im folgenden ist unter einer Bezugnahme auf eine unbehandelte Senfschote zu verstehen, daß es sich um Material handelt, das vom Korn durch ein Trockenverfahren abgetrennt worden ist und keiner chemischen Behandlung oder einer Lösungsmittelextraktionsbehandlung ausgesetzt worden ist.
Erfindungsgemäß wird die Verwendung einer unbehandelten Senfschote zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von Kolonkrebs bereitgestellt.
Die verwendete Senfschote kann entweder eine weiße Senfschote oder eine braune Senfschote sein. Vorzugsweise wird die Schote gemahlen.
Das Medikament ist beispielsweise in Form von Pulvern, Granalien, Tabletten, Kapseln oder einer Suspension.
Zur Erleichterung der Verabreichung und für eine genaue Dosierung kann das Medikament in Einheitsdosierungsformen hergestellt werden. Somit können diese im Falle von Pulvern oder Granalien auf einfache Weise in Packungen verpackt werden, die jeweils eine einzige Dosis von 0,5 bis 5 g und insbesondere von 1,0 bis 3,0 g Senfschote enthalten. Im Falle von Tabletten oder Kapseln enthält jede von 0,5 bis 1,0 g Senfschote, wobei eine einzige Dosis eine oder mehrere Einheiten je nach Bedarf enthält.
Bei der Herstellung von Dosierungsformen sollte ein Erhitzen vermieden werden, da dies zu einem Aktivitätsverlust der Senfschote führen könnte.
Die Medikamente in Form von Granalien können durch Standardmethoden wie etwa Trockengranulierung (Stückigmachen) hergestellt werden. Sie können schäumend oder nicht schäumend sein, um mit einer geeigneten Menge an Wasser zur Verabreichung als Getränk vermischt zu werden. Sie können kaubare Granalien sein.
Die Medikamente in Form von Tabletten können durch Standardmethoden wie etwa direktes Pressen hergestellt werden. Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Mitteln wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose unter Verwendung von Standardtechniken beschichtet werden.
Die Medikamente in Form von Kapseln können durch Standardmethoden, umfassend ein Vermischen der Senfschote mit gebräuchlichen Verdünnungsmitteln und Abfüllen in Hartkapseln, hergestellt werden.
Die Medikamente in Form von Suspensionen werden durch Vermischen der Komponenten mit Wasser hergestellt. Um die Suspensionen gegen mikrobielle Zersetzung zu schützen, ist der Zusatz eines Konservierungsmittels bevorzugt. Ein geeignetes System ist eine Kombination von Methyl- und Propyl-p-Hydroxybenzoat (Methylparaben und Propylparaben).
Die Medikamente können auch ein Färbemittel, Süßmittel und/oder einen Aromastoff enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, in denen allen eine gemahlene, unbehandelte weiße Senfschote verwendet wird. Eine gemahlene braune Senfschote kann auf ähnliche Weise verwendet werden.

BEISPIEL 1

Kaubare Granalien

Gemahlene weiße Senfschote 1000 mg
Sorbitol BP 1500 mg
Magnesiumstearat BP 25 mg
Farbstoff wie erforderlich
Aromastoff
Die Materialien werden vermischt und unter Verwendung eines geeigneten Geräts verpreßt. Die resultierenden Kompaktierungsprodukte werden unter Verwendung eines geeigneten Geräts in Granalien aufgebrochen und die Granalien gemustert.

BEISPIEL 2

Direkt verpreßte Tablette

Gemahlene weiße Senfschote 500 mg
mikrokristalline Cellulose NF 300 mg
preßbarer Zucker NF 100 mg
Magnesiumstearat BP 5 mg
Die Senfschote wird mit den Hilfsstoffen vermischt. Die resultierende Mischung wird unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse, die mit 11 mm flachen Stempeln mit schrägen Kanten ausgestattet ist, verpreßt.

BEISPIEL 3

Kapseln

Gemahlene weiße Senfschote 500 mg
vorgelatinierte Maisstärke BP 100 mg
Magnesiumstearat BP 6 mg
Die Bestandteile werden vermischt und unter Verwendung eines geeigneten Geräts in Hartgelatinekapseln der Größe Nr. 0 abgefüllt.
Die Fähigkeit einer Senfschotendiät zur Modifizierung einer chemisch induzierten Karzinogenese im Rattendarm nach Kontakt mit dem Karzinogen (d.h. während der Promotionsphase der Karzinogenese) wurde durch das Verfahren von Wilpart, M and Roberfroid, M., Nutr. Cancer 10, 39 bis 51 (1987) bestimmt.
Bei der Testmethode wurden sechs Wochen alte männliche Wistar- Ratten Centraal Poefdierenbedrijf (Technische Nederlandse Onderzoek, Utrecht, Niederlande) verwendet. Sie wurden paarweise in aufgehängten Käfigen aus rostfreiem Stahl unter geregelten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen mit einem 12:12-Stunden Licht-Dunkel-Zyklus gehalten. Nahrung und Wasser waren nach Belieben verfügbar. Alle Tieren wurden vor dem Beginn des Experiments für zwei Wochen an den Ratten-Experimentraum akklimatisiert. Alle Tiere wurden subkutan mit einer neutralisierten (pH 7,2) EDTA (10&supmin;³M) Lösung des Karzinogens 1,2- Dimethylhydrazin (DMH) injiziert, einem der am häufigsten verwendeten Karzinogene für die Induktion einer intestinalen Karzinogenese in Versuchstieren. Das DMH wurde 15 aufeinanderfolgende Wochen lang wöchentlich in einer Dosis von 30 mg DMH- Hydrochlorid pro Kilogramm eingestelltes Körpergewicht injiziert.
Während dieser Periode erhielten die Ratten eine auf Isokalorizität korrigierte Diät, d.h. eine Fett-Lipid-arme Diät (5 % Gew/Gew).
Das Fett war eine Mischung von Kornöl und Palmenöl (50:50) mit gleichen Anteilen an gesättigten, einfach ungesättigten und mehrfach ungesättigten Fettsäuren. Diese Diät wurde als Referenzdiät angesehen, da sie 5 % Cis-Cis-Linolsäure enthielt, was die für ein normales Wachstum der Ratte erforderliche Minimalmenge ist. Die erste Dosis an DMH wurde zwei Wochen nach Beginn des Diätprotokolls verabreicht.
Nach Beendigung der Verabreichung von DMH (Woche 16) wurden die Tiere statistisch in vier Gruppen von 40 Tieren aufgeteilt. Es wurde ihnen eine von vier spezifischen Diäten mit entweder 0 % Faser (Kontrollgruppe) oder mit unbehandelter, gemahlener weißer Senfschote als Faserdiät verabreicht, die mit 2,5, 5,0 oder 7,5 Gew.-% als Bestandteil einer Fett-Lipidreichen isokalorischen Diät (20 % Gew/Gew) zugesetzt wurde. Die Ratten verblieben für den Rest des Experiments auf diesen Diäten.
Das Körpergewicht und der mittlere Nahrungsverbrauch wurde jede Woche aufgezeichnet und während der Verabreichung der spezifischen Faserdiäten wurde der fäkale Ausstoß untersucht.
Die Tiere wurde täglich von Woche 20 an beobachtet, solange sie keine dramatischen Erkrankungszeichen zeigten. Die überlebenden Tiere (10 Ratten pro Gruppe) wurden bei Woche 26, Woche 30 und Woche 34 (nach der ersten DMH-Injektion) getötet. An jedem Tier wurde eine vollständige Nekropsie durchgeführt. Es erfolgte ein Längsschnitt entlang des gesamten Intestinaltrakts. Der Darm wurde gereinigt und die Anzahl, Position, Größe und Form von intestinalen Tumoren wurde aufgezeichnet. Die Tumore, Hauptorgane und alle Gewebe mit Abnormitäten wurden in 10 % neutral gepuffertem Formal in fixiert und dann in Paraffin für eine routinemäßige histologische Analyse unter Verwendung von Hämatoxilin- und Eosinfärbung fixiert.
Der Einfluß der spezifischen Diäten auf die Karzinogenese im Dünn- und Dickdarm und im gesamten Intestinum (Dünn- und Dickdarm) wurde analysiert.
Die allgemeinen tumorigenen Wirkungen, die bei den vier spezifischen Diäten in Ratten mit durch das Karzinogen DMH induzierten Tumoren beobachtet wurden, sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt.
Tabelle 1 zeigt Daten, die den Einfluß von unbehandelter, gemahlener weißer Senfschote auf das Auftreten von Intestinal- und Kolontumoren in DMH-behandelten Ratten zeigen. TABELLE 1 experimentelle Gruppen % Senfschote Anzahl von Ratten* mit Tumoren (% Auftreten) Intestinal Kolon * Gesammelte Daten von 30 Ratten, wobei 10 jeweils 26, 30 und 34 Wochen nach der ersten Injektion des Karzinogens DMH getötet wurden.
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die Anzahl von Ratten mit histologisch bestätigen Gastrointestinaltrakt-Tumoren (mikroskopische Adenome plus Adenokarzinome), denen eine Diät mit 20 % Lipiden und 2,5, 5,0 oder 7,5 % unbehandelter, gemahlener weißer Senfschote verabreicht wurde, geringer als diejenige von Ratten war, die eine faserfreie Diät erhielten.
Tabelle 2 zeigt Testdaten, die den Einfluß von unbehandelter, gemahlener weißer Senfschote auf die Anzahl von Ratten mit Metastasen nach einem Kontakt mit dem Karzinogen DMH zeigen. TABELLE 2 Experimentelle Gruppen % Senfschote Anzahl von Ratten* mit Metastaben (%) * 10 Ratten pro Gruppe wurden 26 Wochen nach der ersten Injektion des Karzinogens DMH getötet.
Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, daß die Anzahl von Ratten mit Metastasen, denen eine 20 % Lipide und 2,5, 5,0 oder 7,5 % unbehandelte, gemahlene weiße Senfschote enthaltende Diät verabreicht wurde, im Vergleich zu Ratten stark vermindert war, die eine faserfreie Diät erhielten.
Die Daten zeigen eindeutig die antikarzinogene Wirksamkeit von unbehandelter, gemahlener weißer Senfschote in Ratten, denen eine fettreiche Diät nach Kontakt mit dem Karzinogen DMH verabreicht wurde.

Claims

1. Verwendung einer unbehandelten Senfschote zur Herstellung eines Medikaments zur Vermeidung von Kolonkrebs.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die unbehandelte Senfschote eine weiße oder braune Senfschote ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die unbehandelte Senfschote gemahlen ist.

4. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament in Einheitsdosierungsform in Form von Pulvern oder Granalien ist, die in Packungen verpackt sind, wobei jede Einheit von 0,5 bis 5 g, vorzugsweise von 1 bis 3 g unbehandelte Senfschote enthält.

5. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament in Einheitsdosierungsform in Form von Tabletten oder Kapseln ist, wobei jede Tablette oder Kapsel 0,5 bis 1,0 g unbehandelte Senfschote enthält.