DE68916512T2

DE68916512T2 - Zusammensetzung zur Verminderung von postoperativen Adhäsionen und ihre Verwendung.

Info

Publication number: DE68916512T2
Application number: DE68916512T
Authority: DE
Inventors: Raymond L Henry; Richard E Leach
Original assignee: Mediventures Inc
Current assignee: MDV Technologies Inc
Priority date: 1988-11-16
Filing date: 1989-11-15
Publication date: 1994-10-27
Anticipated expiration: 2009-11-16
Also published as: EP0369764B1; JPH02200638A; EP0369764A2; AU4441689A; CA2003009A1; EP0369764A3; PH26319A; US4911926A; JPH0647549B2; CA2003009C; DK173130B1; AU616065B2; DK571389A; DK571389D0; DE68916512D1; US5366735A; KR900007425A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Verminderung von postoperativen Adhäsionen in den Bauch- oder Thorax-Hohlräumen von Säugetieren.
Es besteht eine Notwendigkeit für ein Verfahren und eine Zusammensetzung, welche zur Verwendung der Verhütung der Bildung/Rückbildung von Adhäsion bei Säugetieren im Anschluß an chirurgische Wunden im peritonealen oder pleuralen Hohlraum oder hierin gelegenen Organen geeignet sind.
Nach Ellis in einer Übersicht mit dem Titel "The Cause and Prevention of Post-operative Intraperitoneal Adhesions" in Surgery, Gynecology and Obstetrics für September 1971, Vol, 133, Seiten 497-509, auf Seiten 502-503, war die Verhütung von Adhäsionen das Ziel eines enormen Umfanges von Arbeiten seit Beginn des 20. Jahrhunderts. Nach Ellis haben solche Versuche Mittel zur Verhütung des einander Erreichens der mit Fibrin überzogenen Wände des Intestinums durch Ausdehnen des Abdomens mit Sauerstoff oder Füllen des Abdomens mit Salzlösung, Paraffin, Olivenöllanol in, konzentrierter Dextroselösung, makromolekularen Lösungen aller Sorten und Silikonen eingeschlossen.
Caspi, Halperin und Bukovsky geben in einem Aufsatz mit dem Titel "The Importance of Periadnexal Adhesions in Reconstructive Surgery for Infertility" erschienen in Fertility and Sterility für März 1982, Vol. 31, Heft 3, Seiten 296-300, auf Seite 299 an, daß trotz experimenteller und klinischer Anstrengungen zur Verhütung der Adhäsionsbildung im Anschluß an chirurgische Eingriffe keine größeren Vorteile bislang erreicht wurden. Die Autoren diskutieren die Verwendung einer postoperativen, intraperitonealen Installation einer Mischung von Hydrocortisonacetat, Promethazin und Ampicillin. Als ein alternatives Verfahren der Behandlung wurde ebenfalls ein Dextran mit niedrigem Molekulargewicht (ein Glucocorticoid) intraperitoneal bei einer anderen Gruppe von Patienten eingefüllt. Die Autoren schließen, daß die intraperitoneale Installation von hohen Dosen von Glucocorticoiden kombiniert mit frühen Hydrotubationen eine wertvolle Methode zu sein scheint.
Musich und Behrman in einem Aufsatz mit dem Titel "Infertility Laparoscopy In Perspective: Review of 500 Cases", erschienen in The American Journal of Obstetrics and Gynecology für June 1, 1982, Seiten 293-303, auf Seite 300 im Diskussionsabschnitt des Aufsatzes geben an, daß eine Notwendigkeit zur Verhütung von Adhäsionen im Anschluß an einen chirurgischen Eingriff im Hinblick auf eine Studie von 35 Patienten erforderlich ist, wobei diese zeigte, daß 30 dieser Patienten mit vorangegangene Tuboplastien schwere Adhäsionen hatten, wovon ein Drittel als nichtoperabel eingestuft wurden.
Dextran mit hohem Molekulargewicht entweder alleine oder in Kombination mit Dextrose wurde bei der Verhütung von peritonealen Adhäsionen im Anschluß an chirurgische Eingriffe eingesetzt. Dextran ist auf ein niedriges Molekulargewicht von etwa 75.000 durch partielle Hydrolyse und fraktionelle Ausfällung der Teilchen mit hohem Molekulargewicht, welche normalerweise Molekulargewichte bis zu 200.000 besitzen, klinisch standardisiert. Dextran ist ein Polymeres von Glucose, das eine kettenartige Struktur besitzt, und es wird aus Saccharose durch Leuconostoc-Bakterien hergestellt. In Aufsätzen, erschienen in Fertility and Sterilitv, Vol.33, Heft 6, Juni 1980, Seiten 660-662, Holtz, Baker und Tsai, sowie Vol. 34, Heft 4, Oktober 1980, Seiten 394-395, von Holtz und Baker, werden Ergebnisse der die Adhäsion reduzierenden Effekte einer 32%igen (wäßrigen) Lösung von Dextran 70 mit einem Gehalt von 10% Dextrose (verkauft unter der Warenzeichnung HYSKON von Pharmacia aus Piscataway, New Jersey, U.S.A.) angegeben. Holtz et al. postulieren mehrere Wirkungsmechanismen bei der Verhütung von peritonealen Adhäsionen unter Verwendung von HYSKON einschließlich einer einfachen mechanischen Trennung von nebeneinanderliegenden Oberflächen, wobei dies als ein Hydroflotationseffekt bezeichnet wird.
Der Projektkoordinator diZerega und mehrere Mitforscher berichteten über die Ergebnisse einer großen Studie in einem Aufsatz mit dem Titel "Reduction of Post-operative Pelvic Adhesions with Intraperitoneal 32% Dextran 70: A Prospective, Randomized Clinical Trial" in Fertility and Sterility, Vol. 40, Heft 5, für November 1983, Seiten 612-619. Die Autoren geben auf Seite 618 an, daß die intraperitoneale Verwendung on Dextran Grenzen hat wie beispielsweise die angegebene Tendenz von HYSKON zur Unterstützung von Bakterienvermehrung und Angaben über das anaphylaktoide Potential von Dextran. Zusätzlich wurde gezeigt, daß der Vorteil von Dextran 70 zur Verhütung von postoperativen Adhäsionen auf die unteren Bereiche des Beckens beschränkt ist.
Borten und Taymor in Obstetrics and Gynecology, Vol.61, Heft 6, Juni 1983, Seiten 755-757, berichten in einem Aufsatz mit dem Titel "Recurrent Anaphylactic Reaction to Intraperitoneal Dextran 75 Used for Prevention of Postsurgical Adhesions". Diese Autoren geben an, daß die anaphylaktische Reaktion auf intravenös appliziertes Dextran gut dokumentiert ist, und berichten eine solche Reaktion nach intraperitonealer Applikation von Dextran.
Linsky in The Journal of Reproductive Medicine, Januar 1987, Seiten 17-20, in einem Aufsatz mit dem Titel "Adhesion Reduction in the Rabbit Uterine Horn Model Using an Absorbable Barrier, TC-7". Diese Autoren berichten, daß die Verwendung einer resorbierbaren Textilbarriere eine signifikante Verminderung der Ausbildung von postoperativer Adhäsion ergibt, und daß keine großen zurückbleibenden Teile des Textilbarrierematerials als Folge der anfänglichen Anordnung nach einer Zeitspanne von zwei Wochen beobachtet wurde.
Oelsner et al. in The Journal of Reproductive Medicine, November 1987, Vol. 32, Heft 11, Seiten 812-814, berichten über Ergebnisse eines Vergleichs von Natriumcarboxylmethylcellulose, 32%igem Dextran 70 und Condroitinsulfat zur Verhütung der Ausbildung von postoperativen Adhäsionen im Uterus von Kaninchen. Die Autoren berichten bessere Ergebnisse mit Condroitinsulfat, das als ein Glied einer Familie von biochemischen Verbindungen beschrieben wird, bezeichnet als Glycossaminoglycane (früher bezeichnet als Mucopolysaccharide), zu denen Hyaluronsäure, Heparinsulfat und Heparin ebenfalls gehören.
Die Verwendung von Ethylenoxid/Propylenoxidblockcopolymeren als grenzflächenaktive Mittel zur Verwendung in chirurgischen Spüllösungen und der örtliche Auftrag von 10%igen Lösungen dieser Copolymere auf Wunden ist beschrieben in Edlich et al. in the Journal of Surgical Research, Vol.14, Heft 4, April 1973, Seiten 277-284. Die Testergebnisse zeigen, daß Copolymere mit einem Verhältnis Ethylenoxid: Propylenoxid von 4:1 weniger Entzündungsansprechen in einer Wunde, auf welche das Copolymere aufgetragen wird, ergeben, verglichen mit einem Copolymeren mit einem Verhältnis Ethylenoxid:Propylenoxid von 1:4. Es gibt keine Angabe in Edlich et al. oder irgendeinem anderen Stand der Technik, das solche Copolymere bei der Reduzierung von postoperativen Adhäsionen brauchbar sind.
Die europäische Patentanmeldung No. 83 108 953.7 beschreibt eine Zusammensetzung, welche Polyethylen- oder Polypropylenglykol umfaßt, von dem angegeben wird, daß es für die parenterale Applikation, z.B. durch Injektion, geeignet ist.
Von der Zusammensetzung wird angegeben, daß sie zur Verhütung von nicht erwünschtem Gewebewachstum nach Operationen oder nach Entzündung brauchbar ist.
Es wurde jetzt als möglich gefunden, Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Reduzierung der Bildung/Rückbildung von Adhäsionen in Säugetieren im Anschluß an chirurgische Eingriffe an den Organen des peritonealen oder pleuralen Hohlraums bereitzustellen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt zur Verwendung bei der Behandlung des Säugetierkörpers durch Verminderung von postoperativer Bildung/Rückbildung von Adhäsion im Anschluß an chirurgische Wunden von Geweben von peritonealen oder pleuralen Hohlräumen oder von hierin befindlichen Organen von Säugetieren, die eine Zusammensetzung umfaßt, die bei 4ºC flüssig ist und ein Gel bei Säugetier-Körpertemperatur ist, wobei diese Komponente ein Polyoxyalkylen-Blockcopolymeres der Formel:
Y[(A)n E H]x (I)
umfaßt, worin A eine Oxyalkyleneinheit niit einem Sauerstoff/Kohlenstoff-Verhältnis von weniger als 0,5 ist, x wenigstens 1 beträgt, Y von Wasser oder einer x reaktionsfähige Wasserstoffatome besitzenden, organischen Verbindung abstammt, E eine Polyoxyethyleneinheit ist, n einen solchen Wert hat, daß das Durchschnittsmolekulargewicht von A wenigstens 500 ist, bestimmt durch die Hydroxylzahl eines Zwischenproduktes der Formel:
Y[(A)n H]x (II)
und das Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht des Polyoxyalkylen- Blockcopolymeren wenigstens 5.000 beträgt.
Nachfolgend auf die Ablagerung der Zusammensetzungen der Erfindung in dem peritonealen oder pleuralen Hohlraum eines Säugetieres wird das Polyoxyalkylenblockcopolymere durch die Gewebe, mit dem es in Kontakt ist, absorbiert, und das Blockcopolymere wird gegebenenfalls in einer nicht-metabolisierten Form, hauptsächlich in Urin, ausgeschieden.
Zusätzlich zur Funktion als Mittel zur Verminderung der postoperativen Bildung/Rückbildung von Adhäsion bei Säugetieren im Anschluß an chirurgische Wunden im peritonealen oder pleuralen Hohlraum oder bei hierin befindlichen Organen wird angenommen, daß das Polyoxyalkylenblockcopolymere eine die chirurgische Wunde umhüllende Umgebung ergibt, welche die Geschwindigkeit des Wiederwachsens des verletzten Gewebes beschleunigt. Beispielsweise kann das Polyoxyalkylenblockcopolymere innerhalb des Uterushohlraumes als ein Ausdehnungsmedium während diagnostischer oder operativer, intrauteriner, endoskopischer Behandlungen eingetröpfelt werden. Diese Anwendung hat zwei Vorteile. Erstens, da bestimmte wäßrige Konzentrationen der Polymeren ein klares Gel bilden, ist ihre Anwendung zur Sichtbarmachung des Uterushohlraumes gut geeignet. Zweitens, da diese wäßrigen Lösungen ein klares Gel bei Körpertemperatur bilden, vermindert oder vermeidet die Verwendung dieser Lösungen zur Trennung der Wände des Uterushohlraumes die Ausbildung postoperativer Adhäsion.
Wahlweise kann das Polyoxyalkylenblockcopolymere in vorteilhafter Weise in Kombination mit bakteriostatischen oder bakteriziden Mitteln und fibrinolytischen Mitteln eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung ergibt Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Reduzierung postoperativer Bildung/Rückbildung von Adhäsion bei Säugetieren im Anschluß an chirurgische Eingriffe im peritonealen oder pleuralen Hohlraum oder bei hierin befindlichen Organen. In der Beschreibung und in den Ansprüchen werden die Ausdrücke "peritonealer" und "abdominaler" Hohlraum als Synonyme verwendet, ebenso die Ausdrücke "pleuraler Hohlraum" und "Thorus-Hohlraum". Die Zusammensetzungen können wenigstens ein bakteriostatisches oder bakterizides Mittel und ein fibrinolytisches Mittel einschließen.
Die bevorzugten wäßrigen Zusammensetzungen werden in solchen Konzentrationen hergestellt, daß die Gelierungseigenschaften von bestimmten Blockcopolymeren ausgenutzt werden. Wenn bestimmte Polyoxyalkylenblockcopolymere in wäßrigen Lösungen in bestimmten Konzentrationen, bevorzugt von 15 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorhanden sind, können solche Zusammensetzungen flüssige Zusammensetzungen bei Umgebungstemperatur oder darunter ergeben, welche sich in Gelzusammensetzungen beim Kontakt mit lebendem Säugetiergewebe umwandeln.
Alternativ können brauchbare Zusammensetzungen der Erfindung nicht-wäßrige Zusammensetzungen einschließen, welche wenigstens ein Polyoxyalkylenblockcopolymeres in Kombination mit einer physiologisch annehmbaren nicht-wäßrigen Trägerflüssigkeit umfassen. Es wird angenommen, daß die nichtwäßrigen Zusammensetzungen der Erfindung dazu wirken, die Bildung/Rückbildung von Adhäsionen im Anschluß an chirurgische Verletzungen über einen Wirkungsmechanismus vermeiden, welcher im Stand der Technik als "Hydroflotation" bezeichnet wird.
Auf diese Weise werden die verletzten Gewebe daran gehindert, angrenzende Gewebe zu kontaktieren, und zwar durch die Maßnahme der Eingabe eines Fremdfluids in den peritonealen oder pleuralen Hohlraum. Hinsichtlicher solcher wäßrigen Zusammensetzungen der Erfindung, welche aus Polyoxyalkylenblockcopolymeren der Erfindung ausgewählt werden, die bei der Präparation in geeigneten Konzentrationen Gele beim Kontakt mit lebendem Säugertiergewebe bilden, wird angenommen, daß der Wirkungsmechanismus zur Verhütung der Bildung/Rückbildung von Adhäsionen zusätzlich zu der Hydroflotation zutreffend als Ergebnis der Trennung von benachbarten Säugetiergeweben durch einen festen, anhaftenden Gelüberzug charakterisiert ist.
Die Polyoxyalkylenblockcopolymerzusammensetzungen der Erfindung schließen wenigstens ein Blockcopolymeres, wie zuvor definiert, wahlweise in Kombination mit wenigstens einem eines Hilfsstoffes wie beispielsweise einem Feuchthaltemittel, einem Bakterizid, einem bakteriostatischen Mittel und einem fibrinolytischen Mittel ein. Das Mittel zur Verhinderung der Leucocytenwanderung wirkt ebenfalls als ein Hilfsstoff. Gewünschtenfalls wird das Copolymere auf das beschädigte Gewebe in einer größeren Menge in Kombination mit einer kleineren Menge des Hilfsstoffes aufgetragen. Brauchbare Feuchthaltemittel schließen ein, sind jedoch nicht hierauf beschränkt: Glycerin, Propylenglykol und Sorbit. Brauchbare Bakterizide, welche in Mischung mit den wäßrigen oder nicht-wäßrigen Zusammensetzungen der Erfindung gegeben werden können, schließen ein: antibakterizide Substanzen wie beispielsweise β-Lactamantibiotika, z.B. Cefoxitin, n-Formamidoyl-thienamycin und andere Thienamycinderivate, Tetracycline, Chloramphenicol, Neomycin, Gramicidin, Bacitracin, Sulfonamide; Aminoglycosid-Antibiotika wie z.B. Gentamycin, Kanamycin, Amikacin, Sisomicin und Tobramycin; Nalidixinsäuren und Analoge wie z.B. Norfloxacin und die antimikrobielle Kombination von Fludalanin/Pentizidon; Nitrofurazone und dergleichen. Antihistaminika und Blutentfernungsmittel wie beispielsweise Pyrilamin, Cholpheniramin, Tetrahydrazolin, Antazolin und dergleichen können ebenfalls als Zumischung verwendet werden, ebenfalls antiinflammatorische Mittel wie beispielsweise Cortison, Hydrocortison, beta-Methason, Dexamethason, Fluocortolon, Prednisolon, Triamcinolon, Indomethacin, Sulindac, dessen Salze und dessen entsprechendes Sulfid und dergleichen.
Brauchbare, die Leucocytenwanderung verhindernde Mittel, welche als Zumischung verwendet werden können, schließen ein: Silbersulfadiazin, Acetylsalicyclsäure, Indomethacin und Nafazatrom. Brauchbare fibrinolytische Mittel schließen ein: Urokinase, Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator (TPA) und acyliertes Plasmin.
Die Blockcopolymerzusammensetzungen der Erfindung umfassen üblicherweise:
wenigstens ein Polyoxyalkylenblockcopolymeres der Formel (I):
Y[(A)n E H]x (I)
worin A eine Polyoxyalkyleneinheit mit einem Sauerstoff/Kohlenstoff-Verhältnis von weniger als 0,5 ist, x wenigstens 1 ist, jedoch wenigstens 2 sein kann, Y von Wasser oder einer x reaktionsfähige Wasserstoffatome besitzenden, organischen Verbindung abstammt, E eine Polyoxyalkyleneinheit ist, welche wenigstens 60 Gew.-% des Copolymeren ausmacht, n einen solchen Wert hat, daß das Durchschnittsmolekulargewicht von A wenigstens 500 ist und 900 betragen kann, bestimmt durch die Hydroxylzahl eines hydrophoben Basiszwischenproduktes:
Y[(A)n H]x (II)
und das Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht des Polyoxyalkylenblockcopolymeren wenigstens 5000 beträgt.
Postoperative Beckenadhäsionen waren mit Unfruchtbarkeit verbunden. Signifikante periadnexale Adhäsionen wurden gefunden, wie von Musich und Behrman, zuvor zitiert, nach Laparoskopie bei 72% von 106 Patienten mit nicht erklärbarer Unfruchtbarkeit, welche zuvor verschiedene chirurgische Beckeneingriffe erfahren hatten, berichtet wird. Die Verhütung solcher Adhäsionen wurde gemäß Stand der Technik durch Behandlung mit wäßrigen Lösungen von Dextran mit niedrigem Molekulargewicht vorgeschlagen. Die frühere Verwendung von wäßrigen Dextraselösungen (d.h. Dextran 70 mit 32% Feststoffen) hat schädliche Reaktionen und nur geringe oder gar keine Reduktion von postoperativen Beckenadhäsionen gezeigt.
Weiterhin wurde eine Barriere aus oxidiertem Cellulosematerial (verkauft unter der Warenbezeichnung TC-7 von Johnson and Johnson Products, Inc., New Brunswick, New Jersey), welche nach dem Gebrauch resorbierbar war, gemäß dem Stand der Technik als Behandlung zur Vermeidung von Adhäsionen an das Peritoneum verwendet durch Verhütung des Kontaktes von hieran anstoßenden, verletzten Organoberflächen hiermit. Chondroitinsulfatlösungen wurden ebenfalls für die intraperitoneale Verwendung bei der Verhütung von Adhäsionen bei Kaninchen vorgeschlagen. Jede dieser vorgeschlagenen Methoden zur Vermeidung von postoperativen Adhäsionen hat Nachteile, welche durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung überwunden werden.
Der Wirkungsmechanismus aller dieser Behandlungen wird als Ergebnis der andauernden Trennung von benachbarten, chirurgisch verletzten Oberflächen beschrieben, was das Auftreten der Heilung ohne Ausbildung von Fibrinbändern zwischen aneinanderstoßenden Oberflächen, welche als Adhäsionen charakterisiert sind, ermöglicht. Beispielsweise ergibt sich bei der Verletzung der Peritoneums ein Ausschwitzen eines serosanguinen Exudats, das von proteinartiger Natur ist. Dieses Fluid koaguliert anschließend unter Bildung von Fibrinbändern zwischen aneinanderstoßenden Oberflächen, welche danach durch Fibroblastenvermehrung unter Bildung von Kollagenadhäsionen organisiert werden. Es wird angenommen, daß dieser Prozeß innerhalb der ersten drei Tage im Anschluß an die chirurgische Verletzung initiiert wird und weit fortschreitet.
Die Polyoxyalkylenblockcopolymere, welche in den Zusammensetzungen der Erfindung eingesetzt werden, können viskose Flüssigkeiten, Pasten oder granulatförmige Feststoffe sein. Wenn die Copolymere Pasten sind, können sie alleine oder in Mischung mit einem wahlweisen Feuchthaltemittel oder Polyoxyalkylenblockcopolymeren mit niedrigem Molekulargewicht, das ein Molekulargewicht von weniger als 5000 besitzt, verwendet werden. Mischungen von granulatförmigen Blockcopolymeren mit wenigstens einem Blockcopolymeren mit niedrigem Molekulargewicht oder die viskosen, flüssigen Blockcopolymere sind ebenfalls brauchbar. Ein physiologisch annehmbarer, nicht-wäßriger Träger oder Wasser können ebenfalls wahlweise zugesetzt werden. Bevorzugt werden die Copolymere, welche viskose Flüssigkeiten sind, in Kombination mit Wasser als einem Träger oder mit einem nicht-wäßrigen Träger eingesetzt.
Wenn die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Wasser oder einer organischen Verbindung, welche X reaktionsfähige Wasserstoffatome enthält, als Träger verwendet werden, haben die wäßrigen Lösungen bevorzugt eine Blockcopolymerenkonzentration, welche eine freifließende Flüssigkeit bei Umgebungstemperatur ergibt, die beim Kontakt mit lebendem Säugetiergewebe geliert. Im allgemeinen werden die Copolymere, welche brauchbar sind, aus den zuvor durch die Formel (I) definierten ausgewählt. Im allgemeinen wird das Copolymere aus solchen Copolymeren ausgewählt, welche wenigstens 60 Gew.-%, bevorzugt wenigstens 70 Gew.-% und am meisten bevorzugt wenigstens 80 Gew.-% des Restes von Ethylenoxid (Polyoxyethyleneinheit) enthalten. Im allgemeinen besitzen die Copolymere ein Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht von wenigstens 5000, und sie bilden ein Gel bei Körpertemperatur des Säugetiers, falls in einer wäßrigen Lösung im allgemeinen bei einer Konzentration von 10 bis 40 Gew. -%, bevorzugt 15 bis 30 Gew.-% und am meisten bevorzugt 18 bis 25 Gew.-%.
Der Anteil des verwendeten Trägers beträgt 60 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 70 bis 85 Gew.-% und am meisten bevorzugt 75 bis 82 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung. Brauchbare Polyoxyalkylenblockcopolymere, welche Gele in solchen wäßrigen Lösungen bilden, können unter Verwendung einer hydrophoben Basis (wie A in den Formeln I und II), die von Propylenoxid, Butylenoxid oder Mischungen hiervon abstammt, hergestellt werden. Diese Blockcopolymere und repräsentative Verfahren zur Herstellung sind weiterhin ganz allgemein beschrieben in der US-A-2 677 700, US-A-2 674 619 und US-A-2 979 528.
Im allgemeinen werden die auf Polyoxybutylen basierenden Blockcopolymere, welche in den Zusammensetzungen der Erfindung einsetzbar sind, dadurch hergestellt, daß zuerst 1,2-Butylenoxid mit einem wasserlöslichen, organischen Verbindungsinitiator mit einem Gehalt von 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen wie 1,4-Butylenglykol oder Propylenglykol und wenigstens 2 reaktionsfähigen Wasserstoffatomen unter Herstellung eines hydrophoben Polyoxyalkylenpolymeren mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von wenigstens 500, bevorzugt wenigstens 1000, am meisten bevorzugt wenigstens 1500 kondensiert wird. Anschließend wird die hydrophobe Verbindung mit einem Ethylenoxidrest gekappt bzw. am Ende abgeschlossen. Spezifische Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen sind in de US-A-2 828 345 und GB-A-722 746 beschrieben.
Brauchbare Blockcopolymere auf Basis Polyoxybutylen entsprechend der folgenden allgemeinen Formel:
HO(C&sub2;H&sub4;O)b(C&sub4;H&sub8;O)a(C&sub2;H&sub4;O)bH (III)
worin a eine solche ganze Zahl ist, daß die durch (C&sub4;H&sub8;O) wiedergegebene, hydrophobe Basis ein Molekulargewicht von wenigstens 500, bevorzugt wenigstens 1000 und am meisten bevorzugt wenigstens 3000, bestimmt durch die Hydroxylzahl hat, wobei die Polyoxyethylenkette wenigstens 60 Gew.-%, bevorzugt wenigstens 70 Gew.-% des Copolymeren bildet, und das Copolymere ein Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht von wenigstens 5000, bevorzugt wenigstens 10.000 und am meisten bevorzugt wenigstens 15.000 hat.
Das Copolymere ist dadurch gekennzeichnet, daß alle hydrophoben Oxybutylengruppen in Ketten vorliegen, welche an einen organischen Rest an dem früheren Platz eines reaktionsfähigen Wasserstoffatoms vorliegen, wodurch ein Copolymeres auf Polyoxybutylenbasis gebildet wird. Die hydrophilen Oxyethylengruppen werden dazu verwendet, das Polymere auf Polyoxybutylenbasis zu kappen bzw. am Ende abzuschließen.
Polyoxyethylen-Polyoxypropylenblockcopolymere, welche zur Bildung von wäßrigen Gelen eingesetzt werden können, können durch die folgende Formel wiedergegeben werden:
HO(C&sub2;H&sub4;O)b(C&sub3;H&sub6;O)a(C&sub2;H&sub4;O)bH (IV)
worin a eine solche ganze Zahl ist, daß die durch (C&sub3;H&sub6;O) wiedergegebene, hydrophobe Basis ein Molekulargewicht von wenigstens 900, bevorzugt wenigstens 2500, am meisten bevorzugt wenigstens 4000 Durchschnittsmolekulargewicht, bestimmt durch die Hydroxylzahl besitzt, die Polyoxyethylenkette wenigstens 60 Gew.-%, bevorzugt wenigstens 70 Gew.-% des Copolymeren ausmacht, und das Copolymere ein Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht von wenigstens 5000, bevorzugt wenigstens 10.000 und am meisten bevorzugt wenigstens 15.000 besitzt.
Polyoxyethylen-Polyoxypropylenblockcopolymeraddukte von Ethylendiamin, welche verwendet werden können, können durch die folgende Formel wiedergegeben werden:
worin a und b solche ganze Zahlen sind, daß das Copolymere (1) ein Molekulargewicht der hydrophoben Basis von wenigstens 2000, bevorzugt wenigstens 3000 und am meisten bevorzugt wenigstens 4500 besitzt, (2) einen Gehalt an hydrophilem Bestandteil von wenigtens 60 Gew.-%, bevorzugt wenigstens 70 Gew.-% besitzt und (3) ein Gesamtdurchschittsmolekulargewicht von wenigstens 5000, bevorzugt wenigstens 10.000 und am meisten bevorzugt wenigstens 15.000 hat.
Die hydrophobe Basis des Copolymeren der Formel V wird durch Zugabe von Propylenoxid für die Reaktion an dem Platz der vier reaktionsfähigen Wasserstof fatome auf den Amingruppen des Ethylendiamins hergestellt. Ein Ethylenoxidrest wird verwendet, um die hydrophobe Basis zu kappen. Diese hydrophilen Polyoxyethylengruppen werden so gesteuert, daß sie wenigstens 60 Gew.-%, bevorzugt wenigstens 70 Gew.-% und am meisten bevorzugt wenigstens 80 Gew.-% des Copolymeren bilden.
Die zur Herstellung von Gele bildenden, wäßrigen Lösungen von Polyoxyalkylenblockcopolymeren verwendete Arbeitsweise ist wohlbekannt. Entweder wird ein Verfahren in der Wärme oder in der Kälte zur Bildung der Lösungen verwendet. Eine Technik in der Kälte schließt die Stufen der Auflösung des Polyoxyalkylenblockcopolymeren bei einer Temperatur von 50 bis 10ºC in Wasser ein. Wenn die Lösung vollständig ist, wird das System auf Zimmertemperatur gebracht, woraufhin es ein Gel bildet. Falls das Verfahren in der Wärme zur Bildung des Gels angewandt wird, wird das Polymere zu auf eine Temperatur von 75ºC bis 85ºC erwärmtem Wasser unter langsamem Rühren zugesetzt, bis eine klare, homogene Lösung erhalten ist. Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur wird ein klares Gel gebildet. Polyoxybutylen-Hydrophobanteile enthaltende Blockcopolymergele müssen nach dem zuvorgenannten Verfahren in der Wärme hergestellt werden, da diese sich bei niedrigen Temperaturen nicht verflüssigen.
Der hier verwendete Ausdruck "Gel" ist als ein festes oder halbfestes Kolloid definiert, das eine bestimmte Menge an Wasser enthält. Die kolloidale Lösung mit Wasser wird oftmals als "Hydrosol" bezeichnet.
Der organische Verbindungsinitiator, welcher bei dem Verfahren zur Herstellung der Polyoxyalkylenblockcopolymeren eingesetzt wird, ist im allgemeinen Wasser oder eine organische Verbindung, und er kann eine Vielzahl von reaktionsfähigen Wasserstoffatomen enthalten. Bevorzugt ist Y in den oben angegebenen Formeln I und II so definiert, daß es von einer wasserlöslichen, organischen Verbindung mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Gehalt von x reaktionsfähigen Wasserstoffatomen abstammt, wobei x einen Wert von wenigstens 2 besitzt. Innerhalb des Rahmens der Verbindungen, aus denen Y abstammt, fallende Verbindungen sind wasserlösliche, organische Verbindungen wie beispielsweise Propylenglykol, Glycerin, Pentaerythrit, Trimethylolpropan, Ethylendiamin und Mischungen hiervon und dergleichen.
Die Oxypropylenketten können wahlweise kleine Mengen wenigstens einer von Oxyethylen- oder Oxybutylengruppen enthalten Oxyethylenketten können wahlweise kleine Mengen von wenigstens einer von Oxypropylen- oder Oxybutylengruppen enthalten. Oxybutylenketten können wahlweise kleine Mengen wenigstens einer von Ethylen- oder Oxypropylengruppen enthalten. Die physikalische Form der Polyoxyalkylenblockcopolymere kann eine viskose Flüssigkeit, eine Paste oder ein festes, granulatförmiges Material sein, abhängig von dem Molekulargewicht des Polymeren. Brauchbare Polyoxyalkylenblockcopolymere haben im allgemeinen ein Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht von 5000 bis 50.000, bevorzugt 5000 bis 35.000 und am meisten bevorzugt 10.000 bis 25.000.
Bevorzugt wird das Polyoxyalkylenblockcopolymere auf chirurgisch verletztes Gewebe in Form einer wäßrigen Lösung aufgetragen, welche bei Kontakt mit lebendem Säugetiergewebe ein festes, anhaftendes Gel bildet. Wenn ein Polyoxyalkylenblockcopolymeres eine viskose Flüssigkeit oder eine Paste ist, können diese Zusammensetzungen ohne Verdünnungen auf Bereiche bzw. Flächen einer chirurgischen Wunde in den abdominalen Hohlräumen oder Thorus-Hohlräumen aufgebraucht werden. Wenn die Blockcopolymere die physikalische Form einer Paste oder eines granulatförmigen Feststoffes besitzen, kann es erforderlich oder wünschenswert sein, hierzu entweder ein flüssiges Blockcopolymeres mit niedrigem Molekulargewicht, wie hier definiert, und/oder eine Trägerflüssigkeit (Lösungsmittel oder ein Verdünnungsmittel) hinzuzugeben.
Das Trägerlösungsmittel oder Verdünnungsmittel muß so ausgewählt sein, daß es physiologisch annehmbar ist. Wasser, Glycerin und Sorbit sind als Lösungsmittel für die Blockcopolymeren annehmbar. Andere möglicherweise annehmbare Lösungsmittel für die Blockcopolymere sind Ethanol, Isopropanol, n-Butylalkohol, tert.-Butylalkohol, Cyclohexanon, Hexylenglykol (2-Methyl-2,4-pentandiol), Butoxyethoxypropanol, Butylcellosolve , Butylcarbitol , Tetrahydrofuran, Polyethylenglykole (flüssige Sorten), Polypropylenglykole mit einem Molekulargewicht von weniger als 800, bestimmte Ketone und Propylenglykol. Im allgemeinen sind die Blockcopolymere in Glycerin und Mineralöl unlöslich, jedoch können diese Materialien als Verdünnungsmittel, alleine oder in Mischung mit den zuvorgenannten Lösungsmitteln, verwendet werden, vorausgesetzt daß solche Mischungen physiologisch für die Anwendung bei verletztem Gewebe annehmbar sind. Nicht alle der zuvor angegebenen Lösungsmittel für die Blockcopolymere können bei dieser Erfindung verwendet werden, da einige hiervon physiologisch nicht für die Anwendung bei einem verletzten Gewebe oder in anderer Weise annehmbar sein könnten.
Die folgenden Beispiele erläutern verschiedene Aspekte der Erfindung. Falls nichts anderes angegeben ist, werden in der Beschreibung und den Ansprüchen die Temperaturen in ºC und Teile, Prozentsätze und Verhältnisse in Gewicht angegeben.

BEISPIEL 1

Eine wäßrige Lösung wurde aus einem Polyoxyethylen- Polyoxypropylenblockcopolymeren mit der Struktur im allgemeinen wie in der Formel IV gezeigt und mit einem Durchschnittsmolekulargewicht der hydrophoben Polyoxypropylenbasis von 4000, einem Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht von 11.500, das Oxyethylengruppen in einer Menge von 70 Gew.-% des Gesamtgewichtes des Copolymeren enthielt, hergestellt. Dieses Copolymere wird unter der Warenbezeichnung PLURONIC F-127 von BASF Corporation, Parsippany, New Jersey, vertrieben. Es wurde eine Lösung durch Auflösen diess Polymeren in kaltem (4ºC) destilliertem Wasser unter Bildung einer Konzentration von 30 Gew.-% entsprechend dem zuvor beschriebenen Kälteverfahren zur Bildung wäßriger Lösungen hergestellt. Spezifischere Arbeitsweisen zur Auflösung sind in "Artificial Skin I Preparation and Properties of Pluronic F-127 Gls for Treatment of Burns", J. Biomed. Mater. Res. 6, 527, 1972, beschrieben. Das Blockcopolymere besitzt die Formel:
H[OCH&sub2;CH&sub2;]&sub4;&sub9;[O CH&sub2;]&sub6;&sub7;[OCH&sub2;CH&sub2;]&sub4;&sub9;OH (VI)
Diese Lösung ist eine Flüssigkeit bei 4ºC und bildet ein Gel, welches an lebendem Gewebe beim Kontakt anhaf tet. Diese Lösung wurde bei 4ºC in den folgenden Experimenten eingesetzt.

BEISPIELE 2-23

Die folgende Testarbeitsweise wurde angewandt, um den Effekt der Lösung von Beispiel 1 bei chirurgisch verletzten Ratten zu bestimmen. 22 weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-400 g wurden mit Pentabarbitalnatrium (30 mg pro kg Körpergewicht) durch intraperitoneale Applikation über den linken Lumbarbereich der ventralen Abdominalwand anästhetisiert. Das Abdomen wurde danach durch einen vertikalen Mittellinienschnitt von 5 cm im Anschluß an die Reinigung der Abdomen-Oberfläche mit Povidon-Jodlösung und Entfernen der Haare durch Rasieren geöffnet. Ein Segment von 1 cm jedes Uterushorns wurde von Serosa befreit, und ein gegenüberliegender Quadratzentimeter des Parietalperitoneums wurde herausgeschnitten, einschließlich der darunterliegenden Muskelschicht. Hämostase wurde nicht herbeigeführt.
Anschließend wurde die Blockcopolymerlösung von Beispiel 1 bei einer Temperatur von 4ºC sowohl auf die chirurgisch verwundete Fläche des Uterushorns und die chirurgische Verletzung des Parietalperitoneums, jedoch nur auf einer Seite des Abdomens aufgebracht. Nachdem der erste Auftrag ein Gel gebildet hatte, wurde eine zweite Schicht der Blockcopolymerlösung aufgebracht. Annähernd 0,5 bis 1,5 ml der Blockcopolymerlösung wurde aufgebracht, abhängig von der erforderlichen Menge zum angemessenen Bedecken (auf einer Seite des Abdomens) sowohl des chirurgisch verletzten Segmentes von 1 cm des Uterushorns als auch der chirurgisch verletzten Fläche von 1 cm³ des Parietalperitonealgewebes.
Die restliche Seite des Abdomens, welche in derselben Weise chirurgisch verletzt worden war, wurde unbehandelt gelassen. Der Anteil des Uterushorns, welcher von Serosa befreit worden war, wurde dann innerhalb 0,5 cm der chirurgischen Verletzung an die Peritonealparietalfläche durch eine einzige 3-0 VICRYL-Ligaturnaht angeheftet. Dies wurde durchgeführt, um sicherzustellen, daß die verletzte Oberfläche des Uterushorns in enger Nachbarschaft zu der chirurgischen Verletzung der Parietalfläche des Peritoneums verblieb, bis Rück-Peritonealisierung aufgetreten war. Die Abdomenwand wurde mit einer Einzelschicht von unterbrochener 0-0-VICRYL- Naht geschlossen, und nach 21 Tagen wurde jedes Tier getötet und das Abdomen wurde auf Anwesenheit von Adhäsionen untersucht.
Das folgende Einstufungssystem wurde zur Abschätzung der erhaltenen Ergebnisse angewandt:
0 = keine beobachteten Adhäsionen.
1 = Adhäsionen auf 25% der chirurgisch verletzten Fläche
2 = Adhäsionen auf 50 % der chirurgisch verletzten Fläche
3 = Adhäsionen auf 100 % der chirurgisch verletzten Fläche.
Die Zähigkeit der gebildeten Adhäsion wurde nach folgendem Einstufungssystem eingestuft:
0,0 = kein Widerstand gegenüber Trennung.
0,5 = mäßige Kraft erforderlich zur Trennung zum Aufreißen der Adhäsion
1,0 = starke Kraft oder Schneiden erforderlich für die Trennung.
Eine Einstufung der erzielten Ergebnisse wurde durch Addieren der Ergebnisse bei jedem der Einstufungssysteme erreicht. Die Ergebnisse können daher von 0,0 bis 4,0 für jede ausgewertete, chirurgisch verletzte Fläche reichen. Die Daten wurden nach einem Rangsummentest und auch durch Varianzanalyse analysiert.
Da die bilateralen, chirurgisch verletzten Flächen jeder Ratte mit Blockcopolymerlösung nur unilateral behandelt wurden, diente jede Ratte als eigene Kontrolle. 20 der 22 bei dem Test eingesetzten Ratten überlebten eine Periode von 21 Tagen vor der Tötung. Zwei Tiere starben wegen Versagens eines angemessenen Verschließens des abdomen Schnittes zur Abdichtung des Peritonealhohlraumes und der hierin befindlichen Organe.
19 der 20 überlebenden Tiere entwickelten Adhäsionen auf der nichtbehandelten Kontrollseite des Abdomens. Die kombinierte Bewertung der nichtbehandelten Kontrolle einschließlich Fläche und Zähigkeit der Adhäsionen belief sich im Durchschnitt auf 3,2. Auf der mit Blockcopolymerlösung behandelten Seite des Abdomens wurde bei 8 der 20 überlebenden Ratten ein gewisses Ausmaß an Adhäsion beobachtet. Die kombinierte Auswertung für die mit Blockcopolymerem behandeltem Flächen einschließlich Fläche und Zähigkeit der Adhäsionen bei diesen 8 Ratten belief sich im Durchschnitt auf nur 1,63. Diese Ergebnisse zusammen mit den Ergebnissen für die mit Blockcopolymerem behandelte Seite der verbliebenen 12 Ratten, welche keine Adhäsionen aufwiesen, ergab einen kombinierten Durchschnittswert von nur 0,7. Dieser Unterschied wird als statistisch signifikant bei einem p-Wert von weniger als 0,005 angesehen.

BEISPIELE 24-26

Die Arbeitsweise der Beispiele 2-23 wird unter Verwendung einer 20 Gew.-%igen wäßrigen Lösung eines Blockcopolymeren auf Polyoxybutylenbasis wiederholt, das die allgemein als Formel III angegebene Struktur besitzt und eine hydrophobe Polyoxybutylenbasis mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von 3000 und ein Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht von 10.000 besitzt. Es wurden im wesentlichen vergleichbare Ergebnisse bei Befolgung der Testarbeitsweise der Beispiele 2-23 erhalten.

BEISPIELE 47-69

Unter Verwendung einer 30 Gew.-%igen wäßrigen Lösung eines Polyoxyethylen- Polyoxypropylenblockcopolymeren der allgemein in der Formel I gezeigten Struktur, das ein Molekulargewicht der hydrophoben Polyoxypropylenbasis von 2000, einen Polyoxyethylengehalt von 70 Gew.-% und ein Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht von 5000 besitzt, wurde die Testarbeitsweise der Beispiele 2-23 wiederholt, wobei praktisch dieselben Ergebnisse erzielt wurden.

BEISPIELE 70-92

Die Arbeitsweise der Beispiele 2-23 wurde unter Verwendung einer 30 Gew.-%igen wäßrigen Lösung eines Polyoxyethylen-Polyoxypropylenblockcopolymeradduktes von Ethylendiamin mit einem Molekulargewicht des hydrophoben Anteils von 1500 und einem Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht von 2500 wiederholt, wobei dieses Copolymere einen Hydrophilgehalt von 60 Gew.-% und ein Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht von 5500 besaß. Es wurden im wesentlichen vergleichbare Ergebnisse erhalten.

Claims

1. Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung des Säugetierkörpers durch Verminderung von postoperativer Bildungs/Rückbildung von Adhäsion im Anschluß an chirurgische Wunden von Geweben von peritonealen oder pleuralen Hohlräumen oder von hierin befindlichen Organen von Säugetieren, welches eine Komponente umfaßt, die bei 4º C flüssig ist und ein Gel bei Säugetier-Körpertemperatur ist, wobei diese Komponente ein Polyoxyalkylen-Blockcopolymeres der Formel:

Y[(A)n E H]x (I)

umfaßt, worin A eine Oxyalkyleneinheit mit einem Sauerstoff/Kohlenstoff-Verhältnis von weniger als 0,5 ist, x wenigstens 1 beträgt, Y von Wasser oder einer x reaktionsfähige Wasserstoffatome besitzenden, organischen Verbindung abstammt, E eine Polyoxyethyleneinheit ist, n einen solchen Wert hat, daß das Durchschnittsmolekulargewicht von A wenigstens 500 ist, bestimmt durch die Hydroxylzahl eines Zwischenproduktes der Formel:

Y[(A)n H]x (II)

und das Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht des Polyoxyalkylen- Blockcopolymeren wenigstens 5.000 beträgt.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin A eine Polyoxyalkyleneinheit ist, x wenigstens 2 beträgt und E Polyoxyethyleneinheit ist, die wenigstens 60 Gew.-% des Copolymeren ausmacht.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin E eine Polyoxyethyleneinheit ist, die wenigstens 70 Gew.-% des Copolymeren ausmacht.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Y von einer wasserlöslichen Verbindung mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen abstammt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin Y von einer aus Propylenglykol, Glycerin, Pentaerythrit, Trimethylolpropan Ethylendiamin und Mischungen hiervon ausgewählten Verbindung abstammt.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Copolymere aus einem Polyoxyethylen-Polyoxybutylen-Blockcopolymeren, einem Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymeren und Mischungen hiervon ausgewählt ist, und worin die Zusammensetzung physiologisch annehmbare Trägerflüssigkeit einschließt.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Copolymere aus Blockcopolymeren ausgewählt ist, die wässrige Gele bei einer Konzentration von 10 bis 40 Gew.-% des Gesamtgewichtes dieser Zusammensetzung bilden.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin die Trägerflüssigkeit Wasser ist.

9.Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, worin Y von Propylenglykol abstammt, A der Rest von propylenoxid ist und das Zwischenprodukt der Formel II ein Durchschnittsmolekulargewicht von wenigstens 900 hat.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, worin Y von Butylenglykol abstammt, A der Rest von Butylenoxid ist und das Zwischenprodukt der Formel II ein Durchschnittsmolekulargewicht von wenigstens 500 hat.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, worin das Copolymere die Formel hat:

HO(C&sub2;H&sub4;O)b(C&sub4;H&sub8;O)a(C&sub2;H&sub4;O)bH (III)

worin a eine solche ganze Zahl ist, daß die durch (C&sub4;H&sub8;O) wiedergegebene, hydrophobe Basis ein Molekulargewicht von wenigstens 1.000, bestimmt durch die Hydroxylzahl, hat, oder

HO(C&sub2;H&sub4;O)b(C&sub3;H&sub6;O)a(C&sub2;H&sub4;O)bH (IV)

worin a eine solche ganze Zahl ist, daß die durch (C&sub3;H&sub6;O) wiedergegebene, hydrophobe Basis ein Molekulargewicht von wenigstens 1.500 Durchschnittsmolekulargewicht, bestimmt durch die Hydroxylzahl, hat, oder

worin a und b solche ganze Zahlen sind, daß das Copolymere ein hydrophobes Molekulargewicht von wenigstens 2.000 hat.

12. Zusammensetzung nach den Ansprüche 1 - 5, worin die Polyoxylalkyleneinheit von einem aus Butylenoxid, Propylenoxid und Mischungen hiervon ausgewählten Alkylenoxid abstammt.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin die Zusammensetzung einen physiologisch annehmbaren, nicht-wässrigen Träger in einer ausreichenden Menge zur Solubilisierung oder zum Dispergieren des Copolymeren einschließt.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin das Copolymere aus Blockcopolymeren ausgewählt ist, die ein Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht von wenigstens 10.000 besitzen und die wässrige Gele bei einer Konzentration von 10 bis 40 Gew.-% bilden.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14,worin das Copolymere ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymeres ist, in dem das Durchschnittsmolekulargewicht von A wenigstens 1.200 beträgt, und das Gesamtmolekulargewicht des Copolymeren wenigstens 10.000 beträgt.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin das Zwischenprodukt der Formel II durch Initiieren mit Propylenglykol hergestellt ist, ein Molekulargewicht von wenigstens 1.500 hat, und die Zusammensetzung ein aus wenigstens einer der Verbindungen Propylenglykol, Glycerin und Sorbit ausgewähltes, feuchthaltendes Mittel enthält.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, worin das Zwischenprodukt der Formel II durch Initiieren mit Propylenglykol hergestellt ist und ein Molekulargewicht von wenigstens 1.500 hat, und das feuchthaltende Mittel Propylenglykol ist.

18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, 12 oder 13, worin das Copolymere die Formel hat:

HO(C&sub2;H&sub4;O)b(C&sub4;H&sub8;O)a(C&sub2;H&sub4;O)bH (III)

worin a eine solche ganze Zahl ist, daß die durch (C&sub4;H&sub8;O) wiedergegebene hydrophobe Basis ein Molekulargewicht von wenigstens 500, bestimmt durch die Hydroxylzahl, hat, oder

HO(C&sub2;H&sub4;O)b(C&sub3;H&sub6;O)a(C&sub2;H&sub4;O)bH (IV)

worin a eine solche ganze Zahl ist, daß die durch (C&sub3;H&sub6;O) wiedergegebene hydrophobe Basis ein Molekulargewicht von wenigstens 900 Durchschnittsmolekulargewicht, bestimmt durch die Hydroxylzahl, hat, oder

worin a und b solche ganze Zahlen sind, daß das Copolymere ein hydrophobes Molekulargewicht von wenigstens 800 hat.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin das Copolymere die Formel hat:

HO(C&sub2;H&sub4;O)b(C&sub4;H&sub8;O)a(C&sub2;H&sub4;O)bH (III)

worin a eine solche ganze Zahl ist, daß die durch (C&sub4;H&sub8;O) wiedergegebene, hydrophobe Basis ein Molekulargewicht von wenigstens 500, bestimmt durch die Hydroxylzahl, hat, und das Copolymere ein Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht von wenigstens 15.000 besitzt, oder

HO(C&sub2;H&sub4;O)b(C&sub3;H&sub6;O)a(C&sub2;H&sub4;O)bH (IV)

worin a eine solche ganze Zahl ist, daß die durch (C&sub3;H&sub6;O) wiedergegebene, hydrophobe Basis ein Molekulargewicht von wenigstens 900 Durchschnittsmolekulargewicht, bestimmt durch die Hydroxylzahl, hat, und das Copolymere ein Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht von wenigstens 15.000 besitzt, oder

worin a und b solche ganze Zahlen sind, daß das Copolymere ein hydrophobes Molekulargewicht von wenigstens 1.500 und ein Gesamtdurchschnittsmolekulargewicht von wenigstens 15.000 hat.

20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, worin das Polyoxyalkylen-Blockcopolymere die Formel hat:

H[OCH&sub2;CH&sub2;]&sub4;&sub9;[O CH&sub2;]&sub6;&sub7;[OCH&sub2;CH&sub2;]&sub4;&sub9;OH (VI)

und in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-% des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung vorhanden ist.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin das Polyoxyalkylen-Blockcopolymere in der Menge von 15 bis 30 Gew.-% in der Zusammensetzung vorhanden ist.

22. Verwendung einer Zusammensetzung entsprechend der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung eines Medikamentes zur Verminderung von postoperativer Bildung/Rückbildung von Adhäsion im Anschluß an chirurgische Wunden von Geweben von peritonealen oder pleuralen Hohlräumen oder von hierin befindlichen Organen von Säugetieren.