DE68910925T2

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Publication number: DE68910925T2
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Es ist wohlbekannt, daß ein aktiver Bestandteil (z. B. ein landwirtschaftlich- oder pharmazeutisch-aktives Material oder ein Detergentenzym) in Teilchenform unter Verwendung eines polymeren Bindemittels formuliert werden kann. Z. B. kann der aktive Bestandteil innerhalb einer polymeren Matrix verteilt sein, welche in der Praxis im allgemeinen eine relativ große Menge an inerten Füllstoffen enthält.
Wenn das Bindemittel wasserlöslich ist, dringt die atmosphärische Feuchtigkeit aus der Umgebung leicht in die Teilchen ein, und Wasserzusatz zu den Teilchen führt zu rascher Abgabe des aktiven Bestandteiles. Es gibt viele Fälle, wo es wünschenswert ist, daß die Abgabe z. B. nur erfolgt, wenn die Teilchen einer Umgebung mit einem vorbestimmten pH-Wert ausgesetzt sind, und es ist allgemein üblich, die Teilchen mit einer polymeren Beschichtung zu überziehen, wobei das Polymer bei einem bestimmten pH-Wert undurchlässig und bei einem anderen PH-Wert durchlässig (oder löslich) ist. Derartige Beschichtungen werden z. B. als enterische Beschichtungen in großem Maße verwendet. Ein Beispiel ist in W088/06407 angegeben, worin die Teilchen eines pilzartigen aktiven Bestandteils, verteilt in einer Matrix, mit einer enterischen polymeren Beschichtung versehen sind, die die Abgabe des Pilzes nur bei einem vorherbestimmten pH-Wert erlaubt. Ein weiteres Beispiel ist in EP-A 277532 beschrieben worden.
Ein Problem mit enterischen Beschichtungen besteht darin, daß ein Risiko besteht, daß die Beschichtungen keinen angemessenen Schutz über die Gesamtoberfläche jedes einzelnen Granulates oder einer Tablette darstellt, entweder, weil die Beschichtung nicht gleichförmig ist oder weil diese zufällig nach dem Aufbringen beschädigt wurde. So ist der aktive Bestandteil nahe der Außenseite der Matrix möglicherweise den Bedingungen der Umgebung ausgesetzt. Wenn die Matrix selbst aus Versehen gebrochen ist (wie es oft infolge von relativ geringen Mengen des Schutzpolymers, das gewöhnlich in der Matrix enthalten ist, auftritt) ergibt sich ein weiteres Beeinflussen des aktiven Bestandteils durch die Bedingungen der Umgebung. Ein anderes Problem tritt auf, wenn es notwendig ist, eine rasche Abgabe bei geeigneter Zugabe von Wasser mit der Notwendigkeit des Rundumschutzes für den aktiven Bestandteil vor der atmosphärischen Umgebung während der Lagerung zu kombinieren. Teilchen, die z. B. ein Enzym für ein Reinigungsmittel enthalten, müssen sich sehr rasch bei Zugabe von Waschflüssigkeit lösen, es muß jedoch eine Deaktivierung des aktiven Bestandteiles (durch Migration atmosphärischer Feuchtigkeit in die Teilchen) während der Lagerung verhindert werden. Wenn die äußere Schutzbeschichtung ausreichend undurchlässig ist, um eine Deaktivierung des Enzyms durch Umgebungsfeuchtigkeit zu verhindern, dann lösen sich die Teilchen möglicherweise nur sehr langsam; wenn dagegen die Beschichtung ausreichend dünn ist, so daß die Teilchen sich rasch lösen, dann stellt die Beschichtung möglicherweise nur einen unwirksamen Schutz gegenüber atmosphärischer Feuchtigkeit dar.
Darüber hinaus ist es unzweckmäßig, die Teilchen in zwei Schritten herstellen zu müssen, einem Ausgangsschritt, der die Bildung der Matrix umfaßt und dem zweiten Schritt, der das Aufbringen der Schutzbeschichtung um diese umfaßt.
Es sind viele Arten der Bildung der Ausgangsmatrix bekannt, die den aktiven Bestandteil enthält und die mit der Beschichtung umhüllt werden kann. Zum Beispiel können biologisch erzeugte aktive Bestandteile normalerweise durch Sprühtrocknung einer Fermentationsbrühe und Aggregation des entstandenen Pulvers unter Verwendung eines polymeren Bindemittels, das normalerweise wasserlöslich ist, in Teilchenform gebracht werden.
Es wäre wünschenswert, Teilchen, die den aktiven Bestandteil enthalten, zur Verfügung zu stellen, worin die Teilchen guten Schutz für den aktiven Bestandteil während der Lagerung der Teilchen erbringen (selbst, wenn die Teilchen gebrochen sind), und trotzdem eine rasche Freilegung des aktiven Bestandteils für verschiedene uingebende Bedingungen ermöglicht wird, z. B. bei Einwirkung von alkalischem Wasser.
In GB 1 353 317 wird ein Enzym aus der Lösung durch Zugabe einer relativ sehr kleinen Menge an anionischem Polymer ausgefällt mit nachfolgendem Sammeln des erhaltenen Niederschlags und Trocknen. Die Menge an Polymer wäre jedoch viel zu klein, um das Enzym zu schützen oder dessen Abgabe zu regulieren.
In US 3 584 113 werden Teilchen, die ein wasserunlösliches Harz mit einem medizinischen Bestandteil enthalten, durch Sprühtrocknung hergestellt, und das Harz kann als ein Ammoniumsalz eingebracht werden, wobei Ammoniak während der Sprühtrocknung abgetrennt wird.
Es wäre erwünscht, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Teilchen zu entwickeln, die einen aktiven Bestandteil umfassen, der im wesentlichen gleichförmig innerhalb der Matrix des polymeren Materials verteilt ist, das in Wasser bei einem pH-Wert von über 7 relativ unlöslich und nicht quellfähig ist, das aber durch Einwirkung eines höheren pH-Wertes löslich gemacht werden kann.
Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Bildung einer teilchenförmigen Zusammensetzung, welche Teilchen umfaßt, die einen aktiven Bestandteil umfassen, der im wesentlichen gleichförmig innerhalb einer getrockneten Matrix verteilt ist, die anionisches polymeres Material vollständig oder vorwiegend in Form einer freien Säure umfaßt, wobei die Menge an polymerein Material in den Teilchen mindestens dem 0,5- fachen des Gewichts des aktives Bestandteils entspricht und mindestens 50 % des Gewichts der Matrix ausmacht, und das polymere Material in Wasser bei einem löslichmachenden pH- Wert von über 7 löslich und quellfähig ist, und wobei das polymere Material zumindest an der Außenoberfläche der Matrix in Wasser bei einem pH-Wert unterhalb des löslich-machenden pH-Wertes wesentlich weniger löslich und weniger quellfähig ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Verfahren umfaßt: die Bildung einer Dispersion in einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit von wässsrigen Teilchen, die eine Lösung oder Dispersion des aktiven Bestandteils entweder in einer wässrigen Lösung eines Salzes des Polymers mit einem flüchtigen Amin oder in einer Öl-in-Wasser-Emulsion des Polymers, vollständig oder hauptsächlich in Form einer freien Säure, enthalten; und azeotrope Destillation der Dispersion, wobei die Teilchen gebildet werden, die den aktiven Bestandteil umfassen, der im wesentlichen gleichförmig innerhalb einer getrockneten Matrix verteilt ist, die das anionische polymere Material vollständig oder hauptsächlich in Form einer freien Säure umfaßt.
Das Polymer in den Teilchen enthält Carboxylgruppen oder andere, geeignete anionische Gruppen, vollständig oder hauptsächlich in Form einer freien Säure, und das Polymer kann nachfolgend besser in Wasser löslich gemacht werden, indem diese zu einem Alkalimetall- oder Aminsalz umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren schafft einen zweckmäßigen Weg, entweder eine stabile Dispersion von Teilchen kleiner als 10um oder Perlen von Teilchen über 30um zu erhalten.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Teilchen weisen eine Anzahl von Vorteilen auf. Ein Vorteil ist es, daß die Schutz- und Abgabeeigenschaften durch Verwendung des Polymers der Matrix selbst erreicht werden, so daß es nicht notwendig ist, die Teilchen in einem separaten Schritt zu beschichten. Da eine enterische Beschichtung nicht erforderlich ist, liegt ein weiterer Vorteil darin, daß es nicht darauf ankommt, ob die Teilchen einer Reibung oder anderen Kräften ausgesetzt werden, die eine Beschichtung beschädigen könnten, die vor der Erfindung auf die Matrix aufgebracht worden ist. Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß beim Brechen der Teilchen der hohe Polymergehalt bewirkt, daß nur eine relativ kleine Menge des aktiven Bestandteils den Umgebungsbedingungen ausgesetzt wird. Unter diesem Gesichtspunkt werden verbesserte Ergebnisse natürlich dann erreicht, wenn die Polymermenge deutlich über dem oben angegebenen Minimum liegt. Wie nachfolgend beschrieben, beträgt die Polymermenge im allgemeinen mindestens das 7-fache der Menge des aktiven Bestandteils, und das Polymer bildet wenigstens 90% der Matrix.
Zusätzlich zu dem Erfordernis der Verwendung dieser ungewöhnlich großen Polymermenge erfordert es die Erfindung weiterhin, daß das Polymer in einer von zwei Formen eingebracht worden ist.
Bei einer Form wird das Polymer am Anfang als eine Lösung eines wasserlöslichen Salzes mit einem flüchtigen Amin eines Polymers, das in Säure relativ unlöslich und nicht quellfähig ist, und innerhalb dessen der aktive Bestandteil dispergiert oder gelöst ist, eingebracht. Die Lösung wird erhitzt, um die trockene Matrix zu bilden und das Amin zu verflüchtigen, wobei ein Polymer gebildet wird, das in Säure unlöslich ist. Das bevorzugte flüchtige Amin ist Ammoniak.
Bei einer anderen Form wird das Polymer am Anfang als eine Emulsion eines Film-bildenden polymeren Materials eingebracht, in der der aktive Bestandteil im wesentlichen gleichförmig dispergiert oder gelöst ist. Die Emulsion wird dann getrocknet, um die trockene Matrix zu bilden, wobei das polymere Material bei der Trocknungstemperatur oder einer niedrigeren Temperatur Film-bildend ist. Die wässrige Polymerphase, die in der nicht-wässrigen Flüssigkeit dispergiert ist, ist selbst eine Emulsion eines Polymers in Wasser.
Die Endmatrix ist homogen in dem Sinne, daß das polymere Material eine kontinuierliche Phase innerhalb der Matrix durchgehend schafft. Das verringert das Bruchrisiko von Perlen oder Tabletten der Zusammensetzung. Im allgemeinen macht das polymere Material wenigstens 50 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 75 Gew.-% und mehr bevorzugt wenigstens 90 Gew.% der Feststoffzusammensetzung, gebildet von der Matrix, dem aktiven Bestandteil und dem inerten Materials, das innerhalb der Matrix verteilt ist, aus.
Die Menge an polymerem Material muß zur Bildung der Matrix ausreichen und beträgt vorzugsweise wenigstens das 2-fache der Menge (nach Gewicht) des aktiven Bestandteils. Im allgemeinen beträgt sie wenigstens das 7-fache und gewöhnlich wenigstens das 10-fache der Menge an aktivem Bestandteil. Gewöhnlich ist es nicht notwendig, daß sie mehr als das 50-fache der Menge des aktiven Bestandteils beträgt, und geeignete Mengen liegen im allgemeinen im Bereich des 15- bis 30-fachen der Menge des aktiven Bestandteils. Als Ergebnis dieses relativ hohen Polymergehaltes liegt der aktive Bestandteil in relativ verdünntem Zustand innerhalb der Matrix vor, so daß bei physikalischer Beschädigung der Matrix nur eine geringe Menge des aktiven Bestandteils der Umgebung ausgesetzt ist.
Der aktive Bestandteil kann in einer Lösung oder Emulsion von monomerem Material enthalten sein, das dann in Anwesenheit des aktiven Bestandteils polymerisiert wird, um die Lösung oder Emulsion des Film-bildenden polymeren Materials zu bilden. Vorzugsweise liegt das Polymer jedoch als eine Lösung oder Emulsion vor, und der aktive Bestandteile wird dann mit dieser vorgeformten Polymerlösung oder -Emulsion kombiniert. Der aktive Bestandteil kann in der Polymerlösung oder -Emulsion gelöst oder dispergiert werden. Der aktive Bestandteil muß im wesentlichen gleichförmig innerhalb der Lösung oder Emulsion verteilt werden (und innerhalb der Endmatrix).
Das Polymer, das verwendet wird, sollte Film-bildend in dem Sinne sein, daß der polymere Rückstand während des Verfahrens eine kohärente Masse von trockenem polymeren Material bildet, wenn das Lösungsmittel aus der Lösung oder wenn die kontinuierliche Phase aus der Emulsion entfernt wird. Die Glasübergangstemperatur sollte daher vorzugsweise bei oder unter der gewählten Destillationstemperatur liegen, oftmals unter 40º C, häufig unter 20º C.
In diesem Stadium des Verfahrens kann das Polymer in Wasser unlöslich sein, in welchem Falle es als eine Emulsion vorliegt, die durch eine Öl-in-Wasser-Emulsionspolymerisation erhalten wurde. Die Emulsion sollte von solcher Art sein, daß die Polymerteilchen filmbildend sind, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls kann die Emulsion weichmachende Additive umfassen, die das Polymer filmbildend machen. Ein Lösungsmittel oder ein Weichmacher für das Polymer können z. B. in der Emulsion in einer ausreichenden Menge enthalten sein, um die Emulsionsteilchen filmbildend zu machen.
Wenn das Polymer als eine Emulsion vorliegt, kann das Polymer ausreichend vernetzt sein, um die Endmatrix in allen wässrigen Medien unlöslich, jedoch quellfähig in wässrigen Medien mit ausgewähltem pH-Wert zu machen. Oftmals ist das Polymer jedoch linear und besitzt die Fähigkeit, in wässrigen Medien mit ausgewählten pH-Werten löslich zu sein.
Geeignete Emulsionspolymere werden durch Öl-in-Wasser-Emulsionspolymerisation aus einem oder mehreren ethylenisch ungesättigten Monomeren hergestellt, die in der Wasserphase der Polymerisationsmischung unlöslich sind. Die Monomere, die Emulsions-polymerisiert werden, sind eine Mischung aus anionischen, löslich machenden Monomeren und nicht-ionischen Monomeren, wobei die Gesamtmischung bei dem pH-Wert der Emulsion unlöslich ist. Die Emulsionspolymerisation erfolgt bei einem pH-Wert unter 7, bei welchem die Monomermischung und das Polymer unlöslich und nicht quellfähig sind. Die Menge an löslich-machendem, ionischem Monomer wird derart gewählt, daß das Endpolymer bei dem ausgewählten alkalischen pH-Wert, nicht jedoch bei einem niedrigeren, löslich gemacht werden kann.
Die anderen Monomere in der Mischung sind nicht- ionisch und haben eine solche Löslichkeit, daß die Mischung bei dem pH-Wert der Emulsion unlöslich ist. Sie können wasserlösliche Monomere wie (Meth)acrylamid umfassen, im allgemeinen sind sie jedoch alle wasserunlösliche Monomere wie Alkyl(meth)acrylate, Styrol, Acrylnitril, Vinylchlorid, Vinylacetat oder Vinylbutylether. Ethylacrylat wird bevorzugt.
Geeignete anionische Monomere sind ethylenisch ungesättigte Carboxyl- oder Sulfonmonomere, am meisten bevorzugt sind Monomere wie (Meth)acrylsäure, Crotonsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, (Meth)allylsulfonsäure, Vinylsulfonsäure und 2-Acrylamid-2-methylpropansulfonsäure. Methacrylsäure wird bevorzugt.
Das Polymer wird oftmals aus 10-70% Methacrylsäure oder einem anderen, anionischen Monomer, 10-70% Ethylacrylat oder einem anderen, unlöslichen Monomer und 0-70% Acrylamid oder einem anderen löslichen, nicht-ionischen Monomer gebildet.
Das Polymer kann zum Zeitpunkt der Einbringung des aktiven Bestandteiles anstelle einer Emulsion auch eine wässrige Lösung eines Polymers sein, das durch flüchtiges Amin (vorzugweise Ammoniak) löslich gemacht wurde, und das Amin wird dann durch Erhitzen des Polymers während des Trocknens verdampft.
So kann ein Öl-in-Wasser-Emulsionspolymer, das Acrylsäure oder ein anderes anionisches Monomer enthält, durch Zugabe von Ammoniak oder einem anderen, flüchtigen Amin zu einer Lösung umgeformt und das Polymer in eine wasserunlösliche Form durch Erhitzen zurück-konvertiert werden, indem das Ammoniak verflüchtigt wird. Dies ist dann zweckmäßig, wenn eine Abgabe des aktiven Bestandteils aus dem Polymer verhindert werden soll, außer, wenn die Teilchen einem externen vorbestimmten pH-Wert ausgesetzt werden. Wenn jedoch der Zweck der Umformung des Polymers in eine weniger lösliche Form primär darin besteht, die Hydrophilie der Teilchen zu reduzieren, dann ist es unnötig, von einem Öl-in-Wasser-Emulsionspolymer auszugehen. Vielmehr kann das Polymer ein solches mit etwas Wasserlöslichkeit bei einem pH-Wert unter 6 (z. B. Polyacrylsäure) sein, das jedoch mehr löslich und hydrophil ist, wenn die Carboxylsäuregruppen neutralisiert worden sind.
Unter diesen Umständen ist das Polymer ein solches von einem wasserlöslichen Monomer oder einer Monomermischung, die im allgemeinen aus einem anionischen Monomer - wie oben beschrieben - entweder allein oder mit einem wasserlöslichen, nicht-ionischen Monomer wie Methacrylamid, gebildet werden bzw. wird. Bevorzugte Polymere werden aus 50 bis 100% (Meth)acrylsäure und 0 bis 50% Acrylamid gebildet. Produkte, die auf diese Weise hergestellt worden sind, sind von besonderem Wert, wenn der aktive Bestandteil ein Detergentenzym ist, da die teilweise oder vollständig vorliegende Form der freien Säure des Polymers viel weniger hydrophil ist als die vollständige Salzform des Polymers, und auf diese Weise besseren Schutz gegen umgebende Feuchtigkeit während der Lagerung bietet, das Polymer jedoch in der Waschflüssigkeit mit dem Detergent rasch löslich ist, besonders, weil eine solche Flüssigkeit gewöhnlich leicht alkalisch ist.
Das Molekulargewicht des wasserlöslichen Polymers wird im Hinblick auf die erforderliche Konzentration und Lösungsviskositäten und besonders auf die erforderliche Gelstärke der Perlen als Endprodukt ausgewählt. Ist das Molekulargewicht bei einem Lösungspolymer zu hoch, kann es schwierig sein, eine stabile Dispersion wässriger Polymerteilchen zu bilden, die eine kommerziell zweckmäßige Konzentration des aktiven Bestandteils enthält; daher sollte bei vielen Polymeren das Molekulargewicht unter 1 Million, oft unter 500.000, liegen. Ein höheres Molekulargewicht kann jedoch leicht verwendet werden, wenn das Polymer ein Emulsionspolymer ist. Ist das Molekulargewicht zu niedrig, kann die endgültige Gelstärke unzureichend sein, selbst dann, wenn die Perlen eine Oberflächenvernetzung aufweisen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Polymere können nicht-reaktive Polmere sein, d.h., Polymere, die keiner wesentlichen Kettenverlängerung unterliegen. Es kann aber auch möglich sein, eine Vernetzung durch Seitengruppen zu verursachen, da ein derartiges Vernetzen gewöhnlich nicht zu einer wesentlichen Exotherme oder anderen Bedingungen führt, die den aktiven Bestandteil schädigen könnten. Es ist auch möglich, ein Polymer zu verwenden, das durch Additionspolymerisation während des Verfahrens eine Kettenverlängerung erfährt, unter der Voraussetzung, daß dies nicht mit der Anwesenheit schädlicher Mengen an Initiierungsmittel, Exotherme oder anderen Bedingungen verbunden ist, die den aktiven Bestandteil schädigen könnten. Dieses Risiko kann verringert werden, indem man sicherstellt, daß das reaktive Polymer bereits eine wesentliche Kettenlänge besitzt, z. B. mindestens 50 und gewöhnlich mindestens 100 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Je nach dem Grad der Nicht-Substituierungen des reaktiven Polymers kann das Endpolymer linear oder vernetzt sein; und im Falle der Vernetzung ist die polymere Matrix dann eher quellfähig als löslich. Bevorzugte reaktive Polymere sind in EP-A 0328321 beschrieben worden.
Das Polymer kann nach oder vorzugsweise während dessen Umformung zu trockenen Teilchen vernetzt werden. Es ist z. B. bekannt, daß viele Polymere, insbesondere solche, die anionische Gruppen enthalten, ionisch vernetzt werden können, wenn sie mit polyvalenten Metallverbindungen in Berührung kommen, so daß die Anwesenheit solcher Verbindungen in der wässrigen Lösung des Polymers oder in der nicht-wässrigen Flüssigkeit oder in beiden zur Vernetzung führen kann. Wenn die polyvalente Metallverbindung vorzugsweise in der nicht-wässrigen Flüssigkeit löslich ist (z.B. wenn sie ein Aluminiumisopropoxid oder ein anderes polyvalentes Metallalkoxid ist), konzentriert sich die Vernetzung hauptsächlich auf die Oberfläche der Teilchen. Wenn das Vernetzungsmittel vorzugsweise in der wässrigen Polymerlösung löslich ist, dann kann die Vernetzung im wesentlichen gleichförmig innerhalb der Teilchen erfolgen. Vernetzungsmittel wie Glutaraldehyd können mit entsprechenden Polymeren verwendet werden. Bei angemessener Auswahl der Art und der Menge der Vernetzung ist es möglich, die physikalischen Eigenschaften der Teilchen zu regeln. Es ist z. B. möglich, die Abgabe des aktiven Bestandteils von den Teilchen und/oder eine erhöhte Gelstärke der Teilchen und/oder eine größere Härte einzustellen, oder die Klebrigkeit der Oberfläche der Teilchen zu reduzieren. Wenn sich die Vernetzung auf die Oberfläche der Teilchen konzentriert, tendieren die entstandenen Teilchen zu rascherer Löslichkeit in Wasser.
Um die gewünschten Teilchen zu bilden, wird der aktive Bestandteil mit der Polymerlösung oder -Emulsion kombiniert,und es wird eine wässrige Phase gebildet, die das Polymer und den aktiven Bestandteil im wesentlichen gleichförmig innerhalb der wässrigen Phase verteilt enthält.
Die Konzentration des Polymers in der wässrigen Zusammensetzung, die Polymer und aktiven Bestandteil enthält, hängt von der Viskosität der Lösung oder Emulsion ab und beträgt im allgemeinen von 5 bis 50%, typischerweise 20 bis 30%.
Der aktive Bestandteil kann in fester Form zur Verfügung gestellt werden und wird in der Polymerlösung oder -Emulsion dispergiert oder gelöst, oder er kann in flüssiger Form vorliegen, z. B. als eine wässrige Lösung oder Emulsion. Insbesondere bei einem biologisch erzeugten Material kann er in Form einer Fermentationsflüssigkeit oder einem Pflanzenextrakt vorliegen, der das Material enthält, wie dies in EP-A 0356240 beschrieben worden ist. Die wässrige Phase kann gegebenenfalls Pigmente, Füllmittel oder Stabilisatoren enthalten. Z. B. können Polyhydroxyverbindungen wie Sucrose oder Propylenglykol als Stabilisatoren für Enzyme eingebracht werden.
Die nichtmischbare Flüssigkeit ist normalerweise eine mit Wasser unvermischbare Flüssigkeit, die aus einem geeigneten Kohlenwasserstoff besteht oder diesen umfaßt, oder ein anderes, mit Wasser nicht mischbares, organisches Lösungsmittel, das mit Wasser ein Azeotrop bildet. Die Azeotropbildung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen unter 100º C, und wenn der aktive Bestandteil gegenüber erhöhten Temperaturen empfindlich ist, erfolgt diese vorzugsweise bei reduziertem Druck unter Verwendung eines solchen Lösungsmittels, bei dem die Maximaltemperatur, der die Teilchen ausgesetzt werden, nicht mehr als 80º C beträgt, vorzugsweise immer unter 70º C und bevorzugt unter 50º C, z. B. so niedrig wie 30º C, gehalten wird. Natriumsulfat oder andere geeignete Salze können zugegeben werden, um die Azeotrop-Temperatur zu senken.
Wenn die Lösung oder die Emulsion in einer nichtmischbaren Flüssigkeit dispergiert wird, kann das Dispergieren durch die Anwesenheit eines Wasser-in-Öl-Emulgators und/oder eines amphipatischen polymeren Stabilisators, der z. B. aus hydrophilen oder hydrophoben Acrylmonomeren gebildet wurde, erleichtert werden. Für diesen Zweck geeignete nichtmischbare Flüssigkeiten, Emulgatoren und Stabilisatoren sind solche, die herkömmlicher Weise bei der Umkehrphasenpolymerisation verwendet werden, wie diese z. B. in EP-A 128661 und EP-A 126528 beschrieben worden sind. Die Stabilisatoren, wie sie in GB 2 002 400 oder vorzugsweise in GB-A 2 001 083 oder GB 1 482 515 beschrieben worden sind, werden besonders bevorzugt. Wird eine Polymeremulsion dispergiert, dann darf der verwendete Emulgator nicht das Brechen der Polymer-in-Wasser- Emulsion verursachen.
Die Teilchengröße der wässrigen Tropfen und der endgültigen Teilchen kann durch das Ausmaß der Scherkräfte geregelt werden, der die Dispersion unterzogen wird, durch Auswahl und Menge des Stabilisators und Auswahl und Menge des oberflächenaktiven Mittels. Soll das Endprodukt eine stabile Dispersion in Öl oder einer anderen, nichtmischbaren Flüssigkeit sein, wird bevorzugt ein Wasser-in-Öl-Emulgator verwendet, um die Bildung kleiner Teilchen mit einer Größe von weniger als 10um, z. B. weniger als 3um, zu fördern. Wenn jedoch Perlen erforderlich sind, kann das oberflächenaktive Mittel weggelassen werden, und es ist möglich, z. B. Perlen mit einer Größe von wenigstens 30um, im allgemeinen wenigstens 80um, vorzugsweise im Bereich von 100 bis 500um, herzustellen, obwohl auch größere Teilchen bis zu 1 oder 2 mm hergestellt werden können.
Die Erfindung ist von besonderem Wert, wenn sie bei der Herstellung von Perlen angewendet wird. Werden die Perlen durch Azeotropverfahren hergestellt, wird dieses fortgesetzt, bis die Teilchen ausreichend trocken sind, so daß sie aus der nichtmischbaren Rückstandflüssigkeit z. B. durch herkömmliches Zentrifugieren oder andere Filtrationstechniken gewonnen werden können. Die Teilchen können dann gegebenenfalls noch weiterhin durch Extrahieren mit Aceton oder einer anderen, geeigneten organischen Flüssigkeit, oder vorzugsweise durch Einwirken warmer Luft, im allgemeinen im Wirbelbett, getrocknet werden.
Der aktive Bestandteil kann jedes Material sein, das innerhalb einer polymeren Matrix eingeschlossen sein und freigesetzt werden kann. Es kann daher aus synthetisch hergestellten Materialien ausgewählt werden wie z. B. fein zerteiltes Pigment, landwirtschaftlich aktive Pestizide und andere Chemikalien, pharmazeutisch aktive Chemikalien sowie biologisch erzeugte Materialien wie Enzyme, Pilze, Sporen, Bakterien, Zellen und Antibiotika. Die Erfindung ist von besonderem Wert, wenn der aktive Bestandteil von dem Monomer, aus dem das Polymer hergestellt wurde beeinträchtigt oder geschädigt wird, oder der zur Deaktivierung neigt (entweder durch Verdampfen oder Desensibilisierung), wenn er einer exothermen Polymerisation ausgesetzt wird. Die Erfindung ist daher besonders wertvoll, wenn der aktive Bestandteil ein sensibles Material ist, das der Desensibilisierung ausgesetzt ist.
Eine besonders bevorzugte Art des aktiven Bestandteils ist eine Protease, insbesondere eine alkalische Protease von der Art, wie sie für Detergentien verwendet wird, jedoch umfassen andere geeignete Enzyme für Waschpulver auch Amylasen und Lipasen. Erfindungsgemäß hergestellte Perlen z. B. können in Waschpulver eingebracht werden, und erfindungsgemäß hergestellte Dispersionen können flüssigen Detergentien einverleibt werden.
Ein weiterer aktiver Bestandteil ist ein biologisch aktives Material, das vor dem Säure-pH-Wert des Magens geschützt werden muß, das jedoch bei dem höheren pH-Wert des unteren Verdauungstraktes freigesetzt wird. Obwohl dies ein aktiver Bestandteil sein kann, der seine Wirkung im Menschen oder beim Vieh, die er durchwandert, ausübt, ist der aktive Bestandteil doch vorzugsweise ein Biopestizid, Bioherbizid oder Biodünger. Ein Beispiel hierfür ist das Bacillus Thuringiensis-Toxin zum Abtöten von Larven. Bei diesem, sowie bei vielen anderen mikrobiellen Produkten, können die Zellen entweder tot oder lebendig eingekapselt werden, weil das toxische Protein innerhalb der Zelle und nicht die lebende Zelle erforderlich ist. In manchen Fällen ist es jedoch zweckmäßig, daß die Zelle innerhalb der polymeren Matrix lebt, damit der Stoffwechsel stattfinden und sich die Zelle vermehren kann, sobald sie aus der Matrix freigesetzt wird, z. B. auf einer Blattoberfläche, im Boden oder an einem Punkt im Magendarmkanal.
Die Erfindung ist von besonderem Wert, wenn der aktive Bestandteil seine Pestizid-Wirkung in den Exkrementen von Viehbeständen ausübt, da es möglich ist, die polymere Matrix so zu formulieren, daß keine Freisetzung des aktiven Bestandteiles erfolgt, während er das Tier durchläuft, daß jedoch eine Freisetzung aufgrund der Einwirkung von Ammoniak erfolgt, der in den Exkrementen nach der Ausscheidung durch die Tiere gebildet wird.
Ein wichtiger Aspekt der Erfindung ist daher die Einbringung eines veterinären Pestizides in eine polymere Matrix, die nicht quillt und sich nicht auflöst, wenn sie den pH-Werten im Maul (dieser kann nahe 7 sein) oder anderswo im Körper des Tieres oder dem Darminhalt ausgesetzt wird, die jedoch löslich oder quellbar bei Kontakt mit Ammoniak ist, der bei natürlicherZersetzung der Exkremente nach Ausscheidung auf dem Feld oder anderswo gebildet wird. Dies ist von Nutzen beim Töten oder Bekämpfen von Fliegen oder anderen Insekten, die sich von Exkrementen ernähren, und insbesondere zum Töten von Nematoden. Daher kann der aktive Bestandteil ein pilzartiges Material eines Nematoden-zerstörenden Fungus sein, wie dies in WO 88/06407 beschrieben worden ist.
Es folgen Beispiele.

Beispiel 1

Ein Copolymer aus Ethylacrylat und Methylacrylsäure wird durch Öl-in-Wasser-Emulsionspolymerisation mit einem mittleren Molekulargewicht hergestellt, und das Polymer wird in wässrigem Ammoniak gelöst und ergibt eine 20%ige Lösung. Der aktive Bestandteil wird in dieser Lösung gelöst oder suspendiert in einem Gewichtsverhältnis Polymer:aktiver Bestandteil von 19:1.
Die Lösung wird in Anwesenheit eines amphipatischen polymeren Stabilisators, gebildet aus Stearylmethacrylat, Methylmethacrylat und Methacrylsäure, in Paraffinöl eingerührt. Die entstehende Dispersion wird unter einem derart reduziertem Druck, daß die Maximaltemperatur in der Dispersion 50º C nicht übersteigt, einer azeotropen Destillation unterzogen. Das Ammoniak wird während der Destillation verflüchtigt, wobei man ein in Wasser unlösliches Polymer erhält. Wenn ausreichend Wasser entfernt wurde, so daß die dispergierten Teilchen bei Berührung im wesentlichen trocken erscheinen, werden sie durch Filtration von der Restflüssigkeit abgetrennt und können dann weiterhin in herkömmlicher Weise getrocknet werden. Sie weisen eine Teilchengröße im Bereich von 100 bis 1.000um auf.
Unter sauren Bedingungen (z.B. wie sie typischerweise im Magen herrschen), bleiben die Perlen völlig ungequollen und es kommt zu keiner wesentlichen Abgabe des aktiven Bestandteils. Wenn die Perlen jedoch in einen Bereich mit einem höheren pH-Wert gelangen, z. B. wenn sie den Darmkanal passieren, quellen sie und beginnen, ihren aktiven Bestandteil freizusetzen und lösen sich allmählich oder sofort vollständig auf. Der aktive Bestandteil ist Bacillus Thuringieses.

Beispiel 2

Es wird eine Lösung aus 640 g 25%iger Emulsion, pH-Wert 4, eines Copolymers aus Methacrylsäure und Butylacrylat und 160 g 5% Protease-Detergensflüssigkeit (i. e. 8 g Trockengewicht Enzym und 160 g Trockengewicht Polymer) gebildet und deren pH- Wert auf 7 eingestellt. 1600 g einer mit Wasser unvermischbaren Flüssigkeit (Solvent 41) und 53 g einer 15%igen Lösung (anorganisches Lösungsmittel) eines amphipatischen Stabilisators werden in einen 3 l Harz-Topf gegeben, der mit einem mechanischen Rührer und einer "Dean & Stark"-Apparatur, verbunden mit einem Kühler, ausgestattet ist. Die flüssige Phase wird zugegeben und die Mischung 5 Minuten lang gerührt, was zur Bildung von kleinen Perltropfen führt. Der Inhalt wird dann auf die gewählte Temperatur erwärmt, tpyischerweise 45º C, und das Lösungsmittel und Wasser werden azeotrop destilliert, indem der Druck auf einen Wert reduziert wird, bei dem die Destillation erfolgt. Die entfernte Wassermenge wird beobachtet, und die Destillation weitergeführt, bis kein weiteres Wasser mehr gesammelt werden konnte.
Der Kolbeninhalt wird gekühlt, die Perlen abfiltriert, in Aceton gewaschen und in warmer Luft getrocknet.
Das Endprodukt mit einen Feuchtigkeitsgehalt von 12 bis 15 % liegt in Form von Perlen mit gleichförmiger, fast kugelförmiger Form vor, wobei die Perlen hart und frei fließend und leicht in kaltem und heißem Wasser löslich sind. Die Perlen weisen einen engen Größenbereich von etwa 250 bis 500 um auf, und das Produkt ist im wesentlichen staubfrei. Die Perlen sind in Leitungswasser unlöslich und nicht quellbar, lösen sich jedoch auf, wenn sie mit Wasser mit einem pH-Wert von 9 in Berührung kommen.

Beispiel 3

Um die Wirkung von kleinen Unterschieden des pH-Wertes zu demonstrieren, wurden Perlen nach dem Verfahren von Beispiel 1 oder Beispiel 2 hergestellt, die 1% "Carbolan Blue" (eine wasserlösliche Farbe) und 10% Kaolin (Teilchengröße 2-5um) enthielten. Die Perlen wurden mit einem wässrigen Medium mit allmählich ansteigendem pH-Wert in Berührung gebracht.
Die Menge (%), die bei den verschiedenen pH-Werten freigesetzt wurde, war wie folgt: pH-Wert Farbe Ton
Dies zeigt, daß die Freisetzung löslichen Materials durch Einstellung des pH-Wertes geregelt werden kann, daß das Quellen der Matrix jedoch eine geringe Freisetzung unterhalb des pH-Wertes, bei welchem die Hauptfreisetzung erfolgt, ermöglichen kann. Dagegen kann die Freisetzung unlöslichen Materials (wie z. B. Pigmente und zellenartiges Material) so geregelt werden kann, daß im wesentlichen die gesamte Freisetzung innerhalb eines geringen pH-Wert-Bereichs erfolgt (typischerweise unter 0,2 oder 0,1 pH-Einheiten), und im wesentlichen keine Freigabe bei niedrigeren pH-Werten erfolgt.

Beispiel 4

Das Verfahren nach Beispiel 2 wird wiederholt mit der Ausnahne, daß die Copolymer-Emulsion durch eine äquivalente Menge Polymethacrylsäure als 100% Ammoniumsalz ersetzt wird.
Die Endprodukt-Perlen weisen das Polymer hauptsächlich als Polymer der freien Säure, besonders nahe der Oberfläche, auf. Die Perlen lösen sich rasch in Wasser auf, wenn sie mit anderen Detergens-Komponenten in Wasser gegeben werden.
Als ein Vergleich: wird Natriumpolyacrylat an Stelle von Ammoniumpolyacralat verwendet, weisen die Endprodukt-Perlen das Polymer in Natriumform auf und sie sind weniger stabil gegenüber einem Verlust enzymatischer Aktivität während der Lagerung, wahrscheinlich weil das Polymer hydrophiler ist.

Claims

1. Verfahren zur Bildung einer teilchenförmigen Zusammensetzung, welche Teilchen umfaßt, die einen aktiven Bestandteil umfassen, der im wesentlichen gleichförmig innerhalb einer getrockneten Matrix verteilt ist, die anionisches polymeres Material vollständig oder vorwiegend in Form einer freien Säure umfaßt, wobei die Menge an polymerem Material in den Teilchen mindestens dem 0,5-fachen des Gewichts des aktiven Bestandteils entspricht und mindestens 50% des Gewichts der Matrix ausmacht, und das polymere Material in Wasser bei einem löslich machenden pH-Wert von über 7 löslich und quellfähig ist, und wobei das polymere Material zumindest an der Außenoberfläche der Matrix in Wasser bei einem pH-Wert unterhalb des löslich machenden pH-Wertes wesentlich weniger löslich und weniger quellfähig ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren umfaßt: die Bildung einer Dispersion in einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit von wässrigen Teilchen, die eine Lösung oder Dispersion des aktiven Bestandteils entweder in einer wässrigen Lösung eines Salzes des Polymers mit einem flüchtigen Amin oder in einer Öl/Wasser-Emulsion des Polymers, vollständig oder hauptsächlich in Form einer freien Säure, enthalten; und azeotrope Destillation der Dispersion, wobei die Teilchen gebildet werden, die den aktiven Bestandteil umfassen, der im wesentlichen gleichförmig innerhalb einer getrockneten Matrix verteilt ist, die das anionische polymere Material vollständig oder hauptsächlich in Form einer freien Säure umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, welches den Vorbehandlungsschritt des Dispergierens oder Lösens des aktiven Bestandteiles in einer Lösung des Polymers oder in einer Öl-in-Wasser-Emulsion des Polymers umfaßt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Dispersion in der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit durch Dispergieren in der Flüssigkeit einer Lösung oder Dispersion des aktiven Bestandteiles in einer wässrigen Lösung des Polymers mit einem flüchtigen Amin gebildet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüch 1 bis 3, worin das Polymer aus einem ethylenisch ungesättigten Monomer gebildet wird, das einen Carboxylrest enthaltendes Monomer umfaßt und in der mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Dispersion als eine wässrige Lösung eines Salzes mit einem flüchtigen Amin anwesend ist, und das Amin während der azeotropen Destillation verdampf wird, wobei das Polymer in der getrockneten Matrix, zumindest in der Außenoberfläche der Matrix, hauptsächlich als freie Säure anwesend ist.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Polymer aus 50 bis 100 Gew.-% (Meth)acrylsäure und 0 bis 50 Gew.-% Acrylamid gebildet wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Polymer durch eine Öl-in-Wasser-Emulsionspolymerisation einer Monomermischung gebildet wurde, die mindestens ein ethylenisch ungesättigtes anionisches Monomer und mindestens ein ethylenisch ungesättigtes nicht-ionisches Monomer umfaßt, und das Polymer in Alkali löslich oder quellfähig ist.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Menge des Polymers mindestens das 7-fache der Menge des aktiven Bestandteils ausmacht und das Polymer wenigstens 90% der Matrix beträgt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Menge des Polymers das 15- bis 50-fache der Menge des aktiven Bestandteils ausmacht.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der aktive Bestandteil ausgewählt wird aus Enzymen, Pilzen, Sporen, Bakterien, Zellen und Antibiotika.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Teilchen eine Größe von weniger als 10um aufweisen und als eine stabile Disperions in der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit vorliegen.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Teilchen trockene Teilchen mit einer Größe von mindestens 30um sind.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Teilchen trockene Perlen mit einer Größe von 100um bis 2mm sind.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, worin die Teilchen eine Größe von mindestens 30um haben, der aktive Bestandteil ein Schädlingsbekämpfungsmittel ist, das in Tierkot wirksam ist, die Matrix den aktiven Bestandteil nicht freisetzt, während die Teilchen im Maul sind oder die Kuh durchlaufen, jedoch das Polymer ausreichend quillt oder sich auflöst, um den aktiven Bestandteil freizusetzen, wenn die Teilchen Ammoniak im Kot ausgesetzt werden.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin der aktive Bestandteil ein Detergens-Enzym ist.