DE68907706T2 - Steroidderivate, die ein Alkylthioradikal in Stellung 4 enthalten, Verfahren zu deren Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. - Google Patents

Steroidderivate, die ein Alkylthioradikal in Stellung 4 enthalten, Verfahren zu deren Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.

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DE68907706T2 DE89403613T DE68907706T DE68907706T2 DE 68907706 T2 DE68907706 T2 DE 68907706T2 DE 89403613 T DE89403613 T DE 89403613T DE 68907706 T DE68907706 T DE 68907706T DE 68907706 T2 DE68907706 T2 DE 68907706T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroidprodukte mit einem substituierten Alkylthiorest in 4-Stellung, deren Herstellungsverfahren, deren Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Die DE 1 217 375 und GB 2 166 742 beschreiben Steroidprodukte mit einem unsubstituierten Alkylthiorest in 4-Stellung.
  • Gegenstand der Erfindung sind die Produkte der allgemeinen Formel (I)
  • worin der Substituent R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe CN bedeutet; R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter den Alkoxy- oder Alkylthioresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano und den Halogenatomen substituiert ist; die substituenten X und Y derart sind, daß sie entweder gemeinsam eine Oxogruppe bilden oder X einen gegebenenfalls acylierten oder veretherten Hydroxyrest bedeutet und Y für ein Wasserstoffatom steht, wobei die gestrichelten Linien in 1(2)-, 6(7)- und 9(11)-Stellung die etwaige Anwesenheit einer zweiten Bindung zwischen den Kohlenstoffen, die sie tragen, anzeigen.
  • Unter den Bedeutungen von R kann man die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Vinyl-, Allyl-, Ethinyl-, Propinylreste nennen. Man bevorzugt die Bedeutungen Methyl, Ethyl, Ethinyl oder Propinyl. Die bevorzugte Bedeutung ist die Bedeutung Methyl. Unter Propinyl versteht man 1- oder 2- Propinyl.
  • Unter den Bedeutungen von R&sub1; kann man die Bedeutungen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl nennen. Man bevorzugt die Bedeutungen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Bedeutung Methyl ist die bevorzugte Bedeutung.
  • Unter den Alkoxy- und Alkylthioresten, die gegebenenfalls den Alkylrest substituieren, kann man die Bedeutungen Methoxy, Methylthio, Ethoxy, Ethylthio, Propyloxy und Propylthio sowie n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl-oxy oder -thio nennen. Man bevorzugt die Bedeutungen Alkyloxy und Alkylthio mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise die Methoxy- und Methylthioreste.
  • Unter den Halogenatomen kann man die Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome nennen. Man bevorzugt die Fluor- oder Chloratome.
  • Unter einer gegebenenfalls acylierten oder veretherten Hydroxygruppe versteht man einen Rest OR&sub1;&sub7;, worin R&sub1;&sub7; für ein Wasserstoffatom, einen Acylrest, der sich von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ableitet, oder den Rest eines leicht eliminierbaren Ethers bedeutet. Steht R&sub1;&sub7; für einen Acylrest, bedeutet R&sub1;&sub7; vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Säure und insbesondere den Rest einer Alkansäure wie beispielsweise der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Isobuttersäure, Valeriansäure oder Undecylsäure, den Rest einer Hydroxyalkansäure wie beispielsweise der Hydroxyessigsäure, den Rest einer Cycloalkylcarbonsäure oder Cycloalkylalkansäure wie beispielsweise der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopentyl- oder Cyclohexylessig- oder -propionsäure, den Rest einer Benzoesäure oder einer Phenylalkansäure wie der Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure, den Rest einer Aminosäure wie der Diethylaminoessigsäure oder Asparaginsäure oder den Rest der Ameisensäure. Man bevorzugt die Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylreste. Unter den leicht eliminierbaren Etherresten bevorzugt man die tert.-Butyl-, Benzyl- oder Methoxymethylreste.
  • Es versteht sich, daß der Rest R&sub1; durch einen der vorstehend erwähnten Reste sowie durch die Nitro- und Cyanogruppen monosubstituiert sein kann, jedoch kann er durch mehrere identische oder verschiedene Substituenten substituiert sein. Unter den mehrfach substituierten Resten bevorzugt man die durch Halogenatome mehrfach substituierten Reste wie den Rest CHF&sub2;.
  • Unter den Bedeutungen von R&sub1; bevorzugt man die Reste des Typs:
  • worin R' für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, R" ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R'&sub1; einen Alkyloxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano oder ein Halogenatom darstellt.
  • Unter den Produkten der vorstehend definierten Formel (I) bevorzugt man die Produkte der Formel (I), worin R einen Methylrest bedeutet und R&sub1; unter den Resten CH&sub2;Hal oder CHHal&sub2; worin Hal für ein Halogenatom steht, CH&sub2;CN, CH&sub2;OCH&sub3;, CH&sub2;SCH&sub3; und CH&sub2;NO&sub2; ausgewählt ist und insbesondere die Produkte der Formel (I) worin R&sub1; unter den Resten CH&sub2;Cl, CH&sub2;F und CHF&sub2; ausgewählt ist, und R für einen Methylrest steht.
  • Unter den Produkten der Formel (I) betrifft die Erfindung insbesondere die nachstehend in den Beispielen beschriebenen Produkte und vor allem
  • 4-[(Fluoromethyl)-thio]-androst-4-en-3,17-dion, und
  • 4-[(Chlormethyl)-thio]-androst-4-en-3,17-dion.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Halogenid der Formel Hal'R&sub1;, worin Hal' für ein Halogenatom steht, mit einem Produkt der Formel (II)
  • umsetzt und ein Produkt der Formel (IA)
  • entsprechend einem Produkt der Formel (I), worin die gestrichelten Linien in 1(2)- und 6(7)-Stellung eine Einfachbindung zwischen den Kohlenstoffen die sie tragen, darstellen, zu gelangen, und gewünschtenfalls mit dem Produkt der Formel (IA) ein Dehydrierungsreagens umsetzt, um zu einem Produkt der Formel (IB)
  • entsprechend einem Produkt der Formel (I), worin die gestrichelte Linie in 1(2)-Stellung die Anwesenheit einer zweiten Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen die sie tragen, anzeigen und die gestrichelte Linie in 6(7)-Stellung eine Einfachbindung anzeigt, zu gelangen, und gewünschtenfalls mit den Produkten der Formel (IA) und (IB) zunächst ein Reagens zum Schutz der 3-Keto-delta-4-funktion danach ein Dehydrierungsreagens umsetzt, um ein Produkt der Formel (IC)
  • entsprechend einem Produkt der Formel (I), worin die gestrichelte Linie in 6(7)-Stellung die Anwesenheit einer zweiten Bindung zwischen den Kohlenstoffen die sie tragen, anzeigt, zu gelangen.
  • Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens arbeitet man wie folgt:
  • Zunächst setzt man mit dem Produkt der Formel (II) eine starke Base um, die zum Beispiel Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid sein kann. Man arbeitet praktisch beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
  • Das Halogenid Hal'R&sub1; welches man verwendet, ist vorzugsweise das Bromid oder das Jodid. Man kann auch das Chlorid verwenden.
  • Die etwaige Überführung der Produkte der Formel (IA) in Produkte der Formel (IB) erfolgt vorzugsweise mit 2,3-Dichlor- 5,6-dicyanol,4-benzochinon (D.D.Q.).
  • Die etwaige Überführung der Produkte der Formel (IA) oder in Produkte der Formel (IC) erfolgt vorzugsweise durch Einwirken zunächst eines ortho-Formiats wie Ethylorthoformiat in Gegenwart beispielsweise von p-Toluolsulfonsäure in Ethanol oder einem üblichen Lösungsmittel, danach durch Einwirken von Chloranil in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Aceton.
  • Die Produkte der Formel (IA) worin der Substituent R&sub1; einen nicht-substituierten Alkylrest bedeutet, können gleichfalls hergestellt werden, indem man mit einem Produkt der Formel (IV):
  • ein Derivat eines Thiols der Formel
  • R'&sub1;SH
  • worin R'&sub1; einen nicht-substituierten Alkylrest bedeutet, in dem Medium eines niedrigen Alkohols umsetzt.
  • Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung dieses Verfahrens ist das Thiolderivat ein Alkalithiolat wie Natriummethanthiolat und die Umsetzung erfolgt in dem Medium von Methanol.
  • Die Beobachtung der gemäß etwa 35 % der Blutkrebsarten Östrogenabhängig sind, führte zur Suche nach Mitteln, die Östrogenproduktion zu begrenzen.
  • Nach Anwendung von chirurgischen Methoden, die darin bestehen, die Östrogenquellen (Ovarien) oder die Quellen ihrer biosynthetischen Vorläufer, die Androgene (Nebennieren) zu unterdrücken, suchte man nach der Entwicklung von weniger traumatisierenden Methoden.
  • (ABUL-HAJJ Y.J.O. Steroid Biochem. 13 (1980), 1935; BRODIE A.M.H. Cancer Res. 42, (1982), 3312).
  • In dieser Hinsicht scheint die spezifische Inhibierung der letzten enzymatischen Stufe der Aromatisierung der 3-Keto- delta-4-androgene zu phenolischen Östrogenen das wirksamste und am wenigsten störende Mittel zu sein. Das für diese Überführung verantwortliche Enzym ist eine Monooxigenase, die bekannt ist als ein Cytochrom P450 : Die Aromatase (BRODIE A.M.H. J. Endocrinol. Invest. 2 (1979) 445), welche Sauerstoff und NADPH (reduziertes Nicotinamid-adenin-dinucleotid- phosphat) benötigt, um die Aromatisierung der Androgene zu Östrogenen zu bewirken.
  • Auf Basis eines weiteren Mechanismus haben andere Autoren (beispielsweise MARCOTTE et al., Biochemistry 21, (1982), 2773, FLYNN et al., Biochem. Biophys. Res. Com. 103 (1981) 713) für die Aromatase tödliche Inhibitoren vorgeschlagen. Konkurrierende Inhibitoren wie Aminogluthetimid wurden ebenfalls bei der Behandlung von metastasischen Krebsarten des Blutes vorgeschlagen. Dieses Produkt erwies sich indessen als für die Aromatase nicht spezifisch : Sie greift in der Tat in andere enzymatische Prozesse ein, wie denjenigen der von Androgenen zu Östrogenen führt.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen demgegenüber eine spezifische Aktivität vom Typ der suiziden Inhibitoren der Aromatase (Cytochrome P450-Aromatase).
  • Diese die Aromatase inhibierende Eigenschaft macht die Produkte der vorliegenden Erfindung geeignet bei den folgenden Erkrankungen eingesetzt zu werden:
  • - Krebsarten des Blutes, des Endometriums, der Ovarien und des Pankreas;
  • - Gynäkomastien;
  • - gutartige Störungen des Blutes;
  • - Endometriose;
  • - polyzystische Schädigungen der Ovarien;
  • - prostatische Hyperplasie und allgemeiner bei der Behandlung von Hyperöstrogenämien.
  • Die Erfindung betrifft somit als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin R einen Methylrest bedeutet und R&sub1; unter den Resten CH&sub2;Hal oder CHHal&sub2;, worin Hal für ein Halogenatom steht, CH&sub2;CN, CH&sub2;OCH&sub3;, CH&sub2;SCH&sub3; und CH&sub2;NO&sub2; ausgewählt ist, sowie die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin R&sub1; unter den Resten CH&sub2;Cl, CH&sub2;F oder CHF&sub2; ausgewählt ist und R für einen Methylrest steht.
  • Die Erfindung betrifft ganz besonders als Arzneimittel
  • -4-[(Fluoromethyl)-thio]-androst-4-en-3,17-dion, und
  • -4-[(Chlormethyl)-thio]-androst-4-en-3,17-dion.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit der zu behandelnden Erkrankung und vom Verabreichungsweg. Sie kann zum Beispiel von 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg, je Tag beim Erwachsenen bei der oralen Verabreichung variieren.
  • Die neuen Produkte der Formel (I) können eingesetzt werden, um pharmazeutische Zusammensetzungen herzustellen, die als Wirkstoff zumindest eines dieser Produkte enthalten.
  • Die Produkte der Formel (I) werden über den Verdauungsweg, den parenteralen Weg oder den lokalen Weg, beispielsweise transdermal, verabreicht. Sie können in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, ovular injizierbaren Präparaten, Pomaden, Cremes, Gelen, Patches, die nach üblichen Methoden hergestellt werden, verordnet werden.
  • Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel einverleibt werden.
  • Die Erfindung betrifft somit pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest ein Produkt der Formel (I) enthalten.
  • Bestimmte der Produkte der Formel (II) und (IV), die als Ausgangsprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden, sind bekannt. So werden das 4-Thioandrostendion und das entsprechende 4,5-Epoxyderivat, das als Ausgangsmaterial für die in den Beispielen nachstehend beschriebenen Produkte verwendet wird, in den folgenden Publikationen beschrieben:
  • - J. Med. Chem., 28, 788 (1985),
  • - J. Med. Chem., 29, 582 (1986).
  • Die Produkte der Formel (II) und (IV), die nicht bekannt sind, können wie folgt hergestellt werden:
  • Man setzt zunächst mit einem Produkt der Formel (III):
  • ein Epoxidierungsmittel, das beispielsweise Wasserstoffperoxid in Anwesenheit von Natronlauge in einem Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid und Methanol oder tert.-Butylperoxid in Gegenwart von Triton B in Methanol sein kann, um, um zu einem Produkt der Formel (IV):
  • zu gelangen, mit dem man Thioessigsäure in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Methanol, danach
  • entweder eine Säure wie Chlorwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel wie Methanol, Tetrahydrofuran, Aceton,
  • oder ein Alkalialkoholat wie Natriummethylat in Methanol,
  • oder Kalilauge in Methanol, umsetzt, um zu dem Produkt der Formel (II) zu gelangen.
  • Die Produkte der Formel (III) sind ihrerseits beschrieben oder sind nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich.
  • Produkte der Formel (III), die eine Doppelbindung in 9(11)- Stellung besitzen, werden insbesondere in den folgenden Literaturstellen beschrieben:
  • R = Alkyl : französisches Patent Nr. 1 255 101; englisches Patent Nr. 1 081 307; Bull. Soc. Chim-Fr. 1970 (7), Seiten 2556-64.
  • R = Alkenyl : amerikanisches Patent USP 3 284 448, Steroids 1981, 37 (4), 361-82.
  • R = Alkinyl : deutsches Patent Nr. 36 44 358; J. Biol. Chem. 1981, 256 (3), 1076-9.
  • Die Produkte der Formel (III), die keine Doppelbindung in 9(11)-Stellung besitzen, werden insbesondere in den folgenden Literaturstellen beschrieben:
  • R = Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und CN : Steroids 1982, 39 (3), Seiten 325-44.
  • R = Alkinyl : amerikanisches Patent USP 3 218 316.
  • Außer den Produkten, die in den Beispielen beschrieben werden, welche die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken, stellen die folgenden Produkte Produkte dar, die im Bereich der Erfindung erhalten werden können, wobei die Substituenten R, R&sub1;, X und Y, die in der Formel (I) angegebenen sind.
    • Beispiel 1 4-[(Fluormethyl)-thio]-androst-4-en-3,17-dion
  • Zu einem Gemisch von 2 g 4-Thioandrosten-3,17-dion in Lösung in 80 cm³ Tetrahydrofuran bei 0 ºC gibt man 1 g Kalium-tert.- butylat. Man rührt 30 Minuten bei 0 ºC. Man leitet Bromfluormethan in die Lösung des Thiolats 2 Stunden bei 20 ºC mit Hilfe von Stickstoff als Trägergas durch. Man gießt auf 80 cm³ einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 120 cm³ Methylenchlorid. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und engt ein. Das Rohprodukt wird an Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Hexan (3:7)) chromatographiert. Man gewinnt auf diese Weise das erwartete Produkt (Rf = 0,56 in AcOEt-Hexan 1:1). Man löst in Methylenchlorid und behandelt in der Wärme mit Aktivkohle. Man gewinnt 457 mg (21 %) eines gelben Öls, das kristallisiert. Eine Umkristallisation in Diethylether ergibt 210,6 mg erwartetes Produkt. F = 129 ºC.
    • Analysen
  • - NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 0,93 (18-Me), 1,28 (19-Me), 3,77 (dt, H6äq), 5,49 (d, SCH&sub2;F, J=53 Hz).
  • - IR (CHCl&sub3;), 1735 cm&supmin;¹ (17-Keton), 1675 und 1560 cm&supmin;¹ (3-Keton)
  • - Mikroanalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;O&sub2;SF
  • berechnet (%): C = 68,54 H = 7,76 S = 9,15 F = 5,42
  • gefunden (%): C = 68,8 H = 8,0 S = 9,0 F = 5,2
    • Herstellung von Bromfluoracetat, das als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendet wird.
  • Man mischt 25 g Fluoressigsäure, 250 cm³ Aceton und 50 cm³ Wasser. Man versetzt innerhalb 5 Minuten mit 25 cm³ Ammoniak von 22º Bé. Man rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Man nimmt mit 50 cm³ Aceton und 20 cm³ Wasser auf und verdampft erneut. Der Feststoff wird erneut in 500 cm³ Aceton suspendiert und mit 100 cm³ Wasser versetzt. Man kühlt auf 5 ºC ab, wonach man unter Rühren 54,4 g Silbernitrat zugibt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0-5 ºC gerührt, filtriert, mit Aceton gewaschen und danach mit Ether und unter vermindertem Druck bei 70 ºC unter Lichtausschluß getrocknet. Man gewinnt 57 g Silberfluoracetat, das als solches bei der folgenden Reaktion eingesetzt wird. Man mischt 6,3 g Silbersalz, das wie vorstehend hergestellt wurde, 100 cm³ Tetrachlorkohlenstoff und 1,8 cm³ Brom (0,031 mm). Man rührt unter Rückfluß (etwa 64 ºC) 2 Stunden 30 Minuten bis zur Beendigung der CO&sub2;-Entwickung. Man kühlt auf 0 ºC ab.
    • Beispiel 2 4-(Chlormethylthio)-androst-4-en-3,17-dion
  • Man mischt 1 g 4-Thioandrosten-3,17-dion, 50 cm³ Tetrahydrofuran bei 0 ºC und gibt 422,6 mg Kalium-tert.-butylat zu. Die Lösung wird 15 Minuten bei 0 ºC gerührt. Man versetzt hierauf mit 0,43 mg Bromchlormethan, rührt das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 10 cm³ einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und extrahiert das Gemisch mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden getrocknet, eingeengt und chromatographiert (Elutionsgemisch: AcOEt-Hexan 3:7,dann 1:1). Eine erste Fraktion (Rf = 0,63 in AcOEt-Hexan 1:1) (100 mg, 9,6 %) ist Androsta-3,5-dieno[4,3-d][1,3-oxathiol]-17-on. Die folgende Fraktion (Rf = 0,48) ergibt nach einer Umkristallisation in Ethylether 420 mg (36 %) erwartetes Produkt.
    • Analysen
  • - NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz) 0,96 (s, 18-Me), 1,3 (s, 19-Me), 3,65- 3,81 (m, H6) 4,81 (s, CH&sub2;S)
  • - IR (CHCl&sub3;) 1734 (17-Keton), 1675, 1555 (konjugiertes Keton)
  • - MS 366 (M+), 330 (M-HCl), 315, 300. F = 174 ºC
  • - Mikroanalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;O&sub2;SCl
  • berechnet (%): C = 65,5 H = 7,42 S = 8,74
  • gefunden (%): C = 65,8 H = 7,7 S = 8,2
    • Analysen von Androsta-3,5-dieno[4,3-d][1,3-oxathiol]-17-on
  • - NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz, 0,92 (s, 18-Me), 1,03 (s, 19-Me) 5,16 (H5), 5,51 (CH&sub2;S)
  • - IR (CHCl&sub3;), 1734 (17-Keton), 1657, 1634 (konjugiertes System)
    • Beispiel 3 4-[(Methylthio)-methylthio]-androst-4-en-3,17-dion
  • Man mischt 1 g 4-Thioandrosten-3,17-dion, 40 cm³ Tetrahydrofuran, kühlt das Gemisch auf 0 ºC und versetzt bei dieser Temperatur mit 387 mg Kalium-tert.-butylat. Man rührt 30 Minuten bei 0 ºC. Man gibt hierauf 0,313 cm³ Chlormethylthiomethylether zu. Man rührt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur, gießt in 40 cm³ einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 60 cm³ Methylenchlorid. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und engt ein. Das Rohprodukt wird an Siliziumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: AcOEt-Hexan (3:7)). Man gewinnt 560 mg erwartetes Produkt in Form eines gelben Öls. Eine Kristallisation in Diethylether ergibt 260 mg erwartetes Produkt.
    • Analysen
  • - NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 0,93 (18-Me), 1,28 (19-Me) 2,14 (S, SMe), 3,82 (AB, SCH&sub2;S).
  • - IR (CHCl&sub3;) 1735 und 1406 cm&supmin;¹ (17-Keton), 1673 und 1557 (3-Keton)
  • - Mikroanalyse: C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub2;S&sub2;
  • berechnet (%): C = 66,62 H = 7,99 S = 16,94
  • gefunden (%): C = 66,7 H = 8,0 S = 16,6
    • Beispiel 4 4-[(Methoxymethyl)-thio]-androst-4-en-3,17-dion
  • Man mischt 1 g 4-Thioandrosten-3,17-dion, 40 cm³ Tetrahydrofuran, kühlt das Gemisch auf 0 ºC und versetzt bei dieser Temperatur mit 387 mg Kalium-tert.-butylat. Man rührt 30 Minuten bei 0 ºC. Man gibt hierauf 0,308 cm³ Brommethylmethylether zu. Man rührt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur, gießt in 40 cm³ einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 60 cm³ Methylenchlorid. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet und engt ein. Das Rohprodukt wird an Siliziumdioxid (Elutionsmittel: AcOEt-Hexan (3:7)) chromatographiert. Das in Form eines gelben Öls erhaltene Produkt (Rf = 0,5, AcOEt-Hexan 1:1) wird in Diethylether kristallisiert. Man gewinnt 109 mg erwartetes Produkt.
    • Analysen
  • - NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 0,93 (18-Me), 1,26 (19-Me), 3,74 (s, OMe) 3,76 (ddd, H6äquat), 4,69 und 4,73 (2d, SCH&sub2;O)
  • - IR (CHCl&sub3;) 1735 cm&supmin;¹ (17-Keton) 1674 und 1558 (3-Keton).
  • - Mikroanalyse: C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub3;S
  • berechnet (%): C = 69,57 H = 8,34 S = 8,94
  • gefunden (%): C = 69,5 H = 8,1 S = 8.6
    • Beispiel 5 4-(Difluormethylthio)-androst-4-en-3,17-dion
  • Man mischt 1 g 4-Thioandrosten-3,17-dion und 20 cm³ Tetrahydrofuran, kühlt das Gemisch auf 0 ºC ab und versetzt bei dieser Temperatur mit 422,6 mg Kalium-tert.-butylat. Man rührt 5 Minuten bei 0 ºC, man bringt hierauf eine erhebliche Menge Freon auf einmal ein. Der Freon-Überschuß füllt den leeren mit der Apparatur verbundenen Gummiballon. Man rührt das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Einengen chromatographiert man an Siliziumdioxid (Elutionsmittel: AcOEt-Hexan 3:7, danach von 1:1). Man gewinnt 610 mg erwartetes Produkt. Eine Umkristallisation in Ethylacetat ergibt 400 mg erwartete Verbindung in Form von Kristallen.
    • Analysen
  • - NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) 0,93 (s, 18-Me), 1,29 (s, 19-Me) 6,91 (t, J=59 Hz, CHF&sub2;) 3,68 (H6)
  • - IR (CHCl&sub3;) 1735 (17-Keton) 1680, 1559 (konjugiertes Keton) 1050-1070 (C-F).
  • - MS 368 (M+), 348 (M-F) 317 (M-CHF&sub2;) 285 (M-SCHF&sub2;) 267
  • - Schmelzpunkt = 129 ºC
  • - Mikroanalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;O&sub2;SF&sub2;
  • berechnet (%): C = 65,19 H = 7,11 S = 8,7 F = 10,31
  • gefunden (%): C = 65,4 H = 7,2 S = 8,4 F = 9,6 - 9,9
    • Beispiel 6 [(3,17-Dioxo-4-androsten-4-yl)-thio]-acetonitril
  • Man mischt 1 g 4-Thioandrosten3,17-dion, 40 cm³ Tetrahydrofuran, kühlt auf 0 ºC und gibt bei dieser Temperatur 387 mg Kalium-tert.-butylat zu. Man rührt 30 Minuten bei 0 ºC, man gibt dann 0,263 mg Bromacetonitril zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt in 40 cm³ einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 60 ml Methylenchlorid. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Siliziumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: AcOEt-Hexan (3:7)). Man gewinnt auf diese Weise 640 mg erwartetes Produkt in Form eines Öls. Eine Kristallisation in Diethylether ergibt 260 mg erwartetes Produkt.
    • Analysen
  • - NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 0,93 (18-Me) 1,31 (19-Me) 3,51 und 3,60 (2d, J=17 Hz, SCH&sub2;CN) 3,75 (dt, H6äquat).
  • - IR (CHCl&sub3;) 2232 cm&supmin;¹ (CN), 1735 cm&supmin;¹ (17-Keton) 1675 und 1556 (3-Keton)
  • - Mikroanalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;O&sub2;NS
  • berechnet (%): C = 70,55 H = 7,61 S = 8,97 N = 3,92
  • gefunden (%): C = 70,7 H = 7,7 S = 8,7 N = 3,9
    • Beispiel 7 4-[(Nitromethyl)-thio]-androst-4-en-3,17-dion
  • Man mischt 1 g 4-Thioandrosten-3,17-dion, 40 cm³ Tetrahydrofuran, kühlt auf 0 ºC ab und gibt bei dieser Temperatur 387 mg Kalium-tert.-butylat zu. Man rührt 30 Minuten bei 0 ºC. Man gibt dann 0,263 cm³ Bromnitromethan zu, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und gießt in 40 cm³ einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 60 cm³ Methylenchlorid. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Siliziumdioxid (Elutionsmittel: AcOEt- Hexan (3:7)) chromatographiert. Man gewinnt auf diese Weise 134 mg erwartetes Produkt.
    • Analysen
  • - NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) 0,93 (18-Me) 1,28 (19-Me) 3,61 (ddd, H6äquat) 5,34 (AB, J=12,5 Hz, SCH&sub2;NO&sub2;).
  • - IR (CHCl&sub3;) 1735 cm&supmin;¹ (17-Keton) 1677 und 1553 (3-Keton)
    • Beispiel 8 4-(Methylthio)-androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion
  • Man gibt 39,2 cm³ Wasserstoffperoxid von 30 % in 23 g Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion in Lösung in 200 cm³ Methylenchlorid versetzt mit 2 Liter Methanol. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt auf 0 ºC, gibt innerhalb 30 Minuten 8,5 cm³ 4 M Natronlauge zu und hält 12 Stunden bei 4 ºC unter Rühren. Man neutralisiert die Reaktion durch Zusatz von N Chlorwasserstoffsäure, dampft teilweise das Lösungsmittel bis auf etwa 200 cm³ ab, gibt 200 cm³ Wasser zu und filtriert den erhaltenen Niederschlag. Nach dem Waschen mit Ether gewinnt man 16,8 g 4,5-Epoxidprodukt. Rf = 0,44 (Cyclohexan-Ethylacetat 1:1). Man gibt 232 mg Natriummethanthiolat zu 1 g vorstehend erhaltenem Epoxid in 400 cm³ Tetrahydrofuran und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsmilieu in Wasser, filtriert den Niederschlag und sammelt 420 mg Rohprodukt. Man extrahiert das Filtrat mit Methylenchlorid, trocknet, engt zur Trockne ein und sammelt 600 mg Rohprodukt. Man vereinigt die zwei Einheiten Rohprodukt und reinigt sie durch Chromatographie unter Druck (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 8:2) und gewinnt 500 mg erwartetes Produkt. Rf = 0,51 (Ethylacetat-Cyclohexan (1:1)). IR-Spektrum (CHCl&sub3;) konjugiertes Keton
    • Beispiel 9 4-Methylthio-androsta-4,5,9(11)-trien-3,17-dion
  • Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur 300 mg des in Beispiel 8 erhaltenen Produkts in 7,5 cm³ Ethanol, 1,1 cm³ Ethyl-orthoformiat in Gegenwart von 1,5 mg p-Toluolsulfonsäure. Man gibt dann 0,4 cm³ Triethylamin zu, gießt das Reaktionsgemisch in 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, gibt 0,5 cm³ Triethylamin zu und entfernt das Lösungsmittel. Man gewinnt 200 mg 3-Ethoxyprodukt. Man gibt 250 mg Chloranil zu den 200 mg vorstehend erhaltenem Produkt in 9,3 cm³ eines Aceton-Wasser- Gemisches (95:5). Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in 10 cm³ einer Natriumthiosulfatlösung von 10 %, versetzt mit 10 cm³ einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, verdampft das Lösungsmittel, reinigt den Rückstand durch Chromatographie unter Druck (Elutionsmittel: Ethylacetat-Cyclohexan (2:8)) und gewinnt 100 mg erwartetes Produkt. Rf = 0,61 (Ethylacetat-Cyclohexan (1:1)).
    • IR-Spektrum
  • (17-Keto) 1735 cm&supmin;¹ 1667 cm&supmin;¹
  • konjugiertes Keton 1616 cm&supmin;¹ 1525 cm&supmin;¹
    • Beispiel 10 4-Methylthio-androsta-1,4,9(11)-trien-3,17-dion
  • Man gibt 172 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (D.D.Q.) zu 100 mg in Beispiel 8 erhaltenem Produkt in 30 cm³ Dioxan und erhitzt 16 Stunden zum Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel, eliminiert das D.D.Q. durch Filtration an Siliziumdioxid, reinigt durch Chromatographie unter Druck (Elutionsmittel: Ethylacetat-Cyclohexan (2:8)) und gewinnt 30 mg erwartetes Produkt.
  • Rf = 0,49 (Ethylacetat-Cyclohexan (1:1)).
    • Beispiel 11 4-Methylthio-androsta-1,4,6,9(11)-tetraen-3,17-dion
  • Man gibt 5,5 g D.D.Q. zu 3,2 g des in Beispiel 8 erhaltenen Produkts in 350 cm³ Dioxan und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und danach 12 Stunden unter Rückfluß. Man verdampft das Dioxan, filtriert an Siliziumdioxid, nimmt das Produkt in 350 cm³ Dioxan auf, gibt 5,5 g D.D.Q. zu, und erhitzt erneut 12 Stunden zum Rückfluß. Man verdampft das Dioxan, filtriert an Siliziumdioxid, um das D.D.Q. zu entfernen, reinigt durch Chromatographie an Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat (8:2)) und gewinnt 2,5 g Rohprodukt, das man in Ether umkristallisiert. Das im Verlauf der Synthese erhaltene Filtrat ermöglicht es zu 2,31 g eines Gemisches (1:1) des delta-1,4,6,9(11)-tetraen-Produkts und des delta-1,4,9(11)-trien-Produkts zu gelangen.
    • Analyse:
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;O&sub2;S
  • berechnet (%): C = 73,5 H = 6,85 S = 9,82
  • gefunden (%): C = 73,4 H = 6,8 S = 9,8
    • Beispiel 12 4-[(Fluoromethyl)-thio]-androsta-4,6,9(11)-trien-3,17-dion
  • Man gibt bei 0 ºC 160 mg m-Chlorperbenzoesäure zu 300 mg des in Beispiel 9 erhaltenen Produkts in 10 cm³ Methylenchlorid und rührt 30 Minuten bei 0 ºC. Man gibt erneut 16 mg Säure zu, rührt 10 Minuten bei 0 ºC, versetzt dann mit 5 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und engt zur Trockne ein. Man sammelt 310 mg Sulfoxid. Rf = 0,06 (Ethylacetat-Cyclohexan (1:1)). Man kühlt auf -78 ºC 170 mg Sulfoxid in 5 cm³ Chloroform ab, versetzt mit 0,14 cm³ Diethylaminosulfid-trifluorid, rührt 7 Stunden bei Raumtemperatur und dann 16 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab, versetzt mit 5 cm³ wäßriger Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliziumdioxid unter Druck (Elutionsmittel: Ethylacetat-Cyclohexan (3:7)) und gewinnt 75 mg erwartetes Produkt.
  • Rf = 0,6 (Ethylacetat-Cyclohexan (1:1)).
    • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
  • - Produkt von Beispiel 1 50 mg
  • - Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 120 mg
  • (Bestandteile des Exzipienten: Talk, Stärke, Magnesiumstearat)
    • Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte
  • Von der Konzentration abhängige Inhibierung (Messung der IC&sub5;&sub0; = Konzentration des Inhibitors, der notwendig ist, um die enzymatische Aktivität um 50 % zu vermindern).
  • Man verwendet Humanplazenta, die höchstens 1 Stunde nach der Niederkunft gewaschen, einer Perfusion mit physiologischem Serum (5 Liter) über die Nabelvene unterzogen und hiernach bei -40 ºC gefroren wurden.
    • 1) Gewinnung von Plazenta-Mikrosomen
  • Die Plazentas werden bei 4 ºC aufgetaut, hiernach (1:3) in einem Phosphatpuffer 10 mM, pH = 7,0 homogenisiert; der 100 Millimol Kaliumchlorid (KCl), 10 Millimol Dithiothreit (DTT), 10 Millimol Ethylendiaminotetraessigsäure (EDTA), 40 Millimol Nikotinamid, und 250 Millimol Sucrose enthält.
  • Die Homogenate werden hierauf verschiedenen Zentrifugationsphasen unterzogen, bis man den Überstand "9000 g" (entsprechend dem Cytosol und dem endoplasmatischen Reticulum) erhält. Dieser Überstand wird dann einer Ultrazentrifugationsstufe (1 Stunde 30 Minuten, 105000 g) unterzogen, um den mikrosomalen Bodensatz zu erhalten.
  • Die Mikrosomen werden dann in einem Phosphatpuffer 50 Millimol, pH = 7,4, enthaltend 100 Millimol KCl, 1 Millimol EDTA, 1 Millimol DTT und Glyzerin (10 %) resuspendiert. Die mikrosomale Suspension wird dann in Aliquots aufgeteilt und die Fraktionen werden bei der Temperatur des flüssigen Stickstoffs gefroren. Die Konzentration der mikrosomalen Suspension an Proteinen wird nach der Methode von BRADFORD (BRADFORD M., Anal. Biochem., 72 (1976) 248) bestimmt.
    • 2) Messung der IC&sub5;&sub0; eines jeden Inhibitors
  • Zu 960 Mikroliter Phosphatpuffer (50 Millimol, pH = 7,2), 2,5 Millimol Glucose-6-phosphat, und 0,16 Internationale Einheiten Glucose-6-phosphat-dehydrogenase (G-6-PDH) enthaltend, gibt man der Reihenfolge nach:
  • 1. 10 Mikroliter Inhibitor, gelöst in Dimethylsulfoxid (DMSO), um Endkonzentrationen von 10&supmin;&sup6; M bis 10&supmin;&sup9; M zu erhalten.
  • 2. 10 Mikroliter Substrat. Das Substrat ist Androstendion 60 nM in Ethanol gelöst und 1beta-2beta-(³H)-Androstendion in bekannter Isotopenverdünnung (- 200000 Zerfallserscheinungen pro Minute) enthaltend.
  • 3. 10 Mikroliter mikrosomale Suspension, äquivalent 25 Mikrogramm Proteinen je Test.
  • Die enzymatische Reaktion wird dann rasch durch einen Zusatz von 10 Mikroliter reduziertem Nikotinamidadenin-dinucleotidphosphat (NADPH), gelöst in Wasser, initiiert. Nach dem Rühren wird jeder Test bei 37 ºC 10 Minuten inkubiert. Die Reaktion wird dann durch Zusatz von Chloroform (4 cm³ abgebrochen).
  • Nach heftigem Rühren der Röhrchen werden diese dekantiert und bei 4 ºC 10 Minuten bei einer Geschwindigkeit von 3000 Upm (Umdrehungen pro Minute) entsprechend 600 x g zentrifugiert.
  • Nach dem Zentrifugieren werden bei jedem Röhrchen 100 Mikroliter Überstand entnommen und in Gegenwart von Szintillationsflüssigkeit einer Zählung unterzogen.
  • Diese Methode leitet sich von den Verfahren ab, die beschrieben werden von REED et al. (J. Biol. Chem., 251, (1976), 1625) und THOMPSON et al. (J. Biol. Chem., 249, (1974), 5364).
  • Die enzymatische Aktivität (Aromatase) ist dem Prozentanteil an in Form von tritiiertem Wasser ³H&sub2;O) im Verlauf der Reaktion freigesetztem Tritium proportional.
  • Die für jede Konzentration erhaltene Inhibierung eines jeden erfindungsgemäßen Inhibitor-Produkts wird als Prozentanteil der Kontrollen berechnet (100 % arbiträr, erhalten in Abwesenheit jeglichen Inhibitors).
  • Die IC&sub5;&sub0; entspricht der Inhibitor-Konzentration, die erforderlich ist, um die enzymatische Aktivität um 50 % zu vermindern.
  • Die erhaltenen IC&sub5;&sub0;-Werte der erfindungsgemäßen Inhibitor- Produkte sind die folgenden:
  • Produkt von Beispiel 1: IC&sub5;&sub0; = 0,07 Mikromol
  • Produkt von Beispiel 2: IC&sub5;&sub0; = 0,075 Mikromol.

Claims (9)

1. Produkte der allgemeinen Formel (I)
worin der Substituent R für einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe CN steht;
R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Alkoxy- oder Alkylthioresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano und den Halogenatomen bedeutet; die Substituenten X und Y derart sind, daß sie entweder zusammen eine Oxogruppe bilden oder X eine gegebenenfalls acylierte oder veretherte Hydroxygruppe bedeutet und Y für ein Wasserstoffatom steht, wobei die gestrichelten Linien in 1(2)-, 6(7)- und 9(11)-Stellung die etwaige Anwesenheit einer zweiten Bindung zwischen den sie aufweisenden Kohlenstoffen anzeigen.
2. Produkte der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R für eine Methylgruppe steht und R&sub1; unter den Resten CH&sub2;Hal oder CHHal&sub2;, worin Hal für ein Halogenatom steht, CH&sub2;CN, CH&sub2;OCH&sub3;, CH&sub2;SCH&sub3; und CH&sub2;NO&sub2; ausgewählt ist.
3. Produkte der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R&sub1; unter den Resten CH&sub2;Cl, CH&sub2;F oder CHF&sub2; ausgewählt ist und R für eine Methylgruppe steht.
4. Produkte der allgemeinen Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, entsprechend den folgenden Bezeichnungen:
4-[(Fluormethyl)thio]-androst-4-en-3,17-dion und
4-[(Chlormethyl)thio]-androst-4-en-3,17-dion.
5. Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenid der Formel Hal'R&sub1;, worin Hal' für ein Halogenatom steht, mit einem Produkt der Formel (II)
umsetzt, um zu einem Produkt der Formel (IA)
entsprechend einem Produkt der Formel (I) zu gelangen, worin die gestrichelten Linien in 1(2)- und 6(7)-Stellung eine Einfachbindung zwischen den sie aufweisenden Kohlenstoffen wiedergeben, und gewünschtenfalls mit dem Produkt der Formel (IA) ein Dehydrierungsreagens umsetzt, um zu einem Produkt der Formel (IB)
entsprechend einem Produkt der Formel (I) zu gelangen, worin die gestrichelte Linie in 1(2)-Stellung die Anwesenheit einer zweiten Bindung zwischen den sie aufweisenden Kohlenstoffen anzeigt und die gestrichelte Linie in 6(7)-Stellung eine Einfachbindung wiedergibt, und gewünschtenfalls mit den Produkten der Formel (IA) oder (IB) zunächst ein Reagens für den Schutz der 3-Keto-Δ-4-Funktion, dann ein Dehydrierungsreagens umsetzt, um zu einem Produkt der Formel (Ic)
entsprechend einem Produkt der Formel (I) zu gelangen, worin die gestrichelte Linie in 6(7)-Stellung die Anwesenheit einer zweiten Bindung zwischen den sie aufweisenden Kohlenstoffen anzeigt.
6. Als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 beschrieben.
7. Als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 2, 3 oder 4 beschrieben.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel, wie in einem der Ansprüche 6 oder 7 definiert.
9. Verwendung der Produkte der allgemeinen Formel (I)
worin der Substituent R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe CN bedeutet;
R&sub1; für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Alkoxy- oder Alkylthioresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano und den Halogenatomen, steht; die Substituenten X und Y derart sind, daß sie entweder gemeinsam eine Oxogruppe bilden oder X eine gegebenenfalls acylierte oder veretherte Hydroxygruppe bedeutet und Y ein Wasserstoffatom darstellt, die gestrichelten Linien in 1(2)-, 6(7)- und 9(11)-Stellung die etwaige Anwesenheit einer zweiten Bindung zwischen den sie aufweisenden Kohlenstoffen anzeigen, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; einen unsubstituierten Alkylrest bedeutet und X und Y zusammen eine Oxogruppe bilden, zumindest eine der gestrichelten Linie in 1(2)-, 6(7)-, 9(11)- Stellung eine Doppelbindung wiedergibt, für die Herstellung von Arzneimitteln mit einer die Aromatase inhibierenden Aktivität.
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