JPH02225493A - アルキルチオ基を４―位に有する新規なステロイド化合物、その製造方法、その薬物としての用途および該薬物を含有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換基としてアルキルチオ基を４−位に有す
る新規なステロイド化合物、その製造方法、その薬物と
しての用途および該薬物を含有する製薬組成物に関する
。

本発明の一つの主題は下記一般式（Ｉ）の化合物である
： Ｒ１ 式中、 置換基Ｒは炭素原子４個以下のアルキル、アルケニル若
しくはアルキニル基又はＣＮ基を意味し、 Ｒ１は、炭素原子１〜４個のアルキルオキシ若しくはア
ルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子
よりなる群からの置換基１種ないし２種以上によって置
換された或は置換されてない炭素原子１〜６１１１１の
アルキル基を表わし、置換基ＸおよびＹは、それらが一
緒になってオキソ基を表わすか或はＸが随意アシル化な
いしエーテル化されるヒドロキシ基を表わしモしてＹが
水素原子を表わす如きものとし、 １　　（２）、　６　（７）および９（１１）位の点線
は、該点線の施された炭素間にもう一つの結合が随意存
在することを示し而して、Ｒ１が未置換アルキル基を表
わし月つＸおよびＹが一緒になってオキソ基を表わすと
きｌ　（２）　、　６　（７）および９（１１）位の点
線のうち少なくとも一つが二重結合を表わすものとする
。

Ｒ基として特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イ
ソブチル、ビニル、アリル、エチニル、プロピニルを挙
げることができる。メチル、エチル、エチニル又はプロ
ピニル基が好ましい。

より好ましくはメチル基である。プロピニルは１−ない
し２−プロピニルを意味する。

Ｒ，基として特にメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル。５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルを挙げることができる。炭素原
子１〜４個のアルキル基が好ましい、より好ましい基は
メチルである。

アルキル基が随意置換されるアルキルオキシないしアル
キルチオ基としてメトキシ、メチルチオ、エトキシ、エ
チルチオ、プロピルオキシおよびプロピルチオ並びにｎ
−ブチル、５ｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルオキシない
しチオな挙げることができる。炭素原子１個ないし２個
のアルキルオキシ若しくはアルキルチオ基が好ましく、
メトキシおよびメチルチオ基がより好ましい。

ハロゲン原子としてふっ素、塩素、臭素若しくはよう素
原子を挙げることができる。ふっ素若しくは塩素原子が
好ましい。

随意アシル化ないしエーテル化されるヒドロキシ基はＯ
Ｒ，、基（ここでＲｌｆは水素原子、炭素原子１〜１８
個の有機カルボン酸から誘導されるアシル基又は容易に
排除されるエーテル残基を表わす）を意味するａＲｌｔ
がアシル基を表わすとき、Ｒ□は好ましくは、飽和ない
し不飽和脂肪族若しくは脂環式酸の残基特にアルカン酸
（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸若しくはイソ酪酸、
吉草酸若しくはウンデシル酸）の残基、ヒドロキシアル
カン酸（例えばヒドロキシ酢酸）の残基、シクロアルキ
ルカルボン酸若しくは（シクロアルキル）アルカン酸（
例えばシクロプロピル、シクロペンチルないしシクロへ
キシルカルボン酸、シクロペンチルーないしシクロヘキ
シル酢酸又はプロピオン酸）の残基、安息香酸若しくは
フェニルアルカン酸（例えばフェニル酢駿若しくはフェ
ニルプロピオン酸）の残基、アミノ酸（例えばジエチル
アミノ酢酸又はアスパラギン酸）の残基或はぎ酸の残基
を表わす、アセチル、プロピオニル若しくはベンゾイル
基が好ましい、容易に排除されるエーテル基としてｔ−
ブチル、ベンジルないしメトキシメチル基が好ましい。

理解すべきは、Ｒ１基が上記基の一つによりまたニトロ
ないしシアノ基によりモノ１換されつるが、いくつかの
同種ないし異種の置換基によっても置換されつるという
ことである。ポリ置換された基としてｃＨＦｚ基の如き
ハロゲン原子によりポリ置換された基が好ましい。

Ｒ１基として下記タイプの基が好ましい：Ｒ。

−Ｃ−Ｒ’ Ｒ” ここでＲ“は水素ないしハロゲン原子を表わし、基を表
わし、モしてＲｌは炭素原子１〜４個のアルキルオキシ
若しくはアルキルチオ基、ニトロ若しくはシアノ基又は
ハロゲン原子を表わす。

先に定義した式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒがメチル基を
表わし、Ｒ１がＣ）ＩＪａｌ又はＣＨＨａｌ、基（ここ
でＨａｌはハロゲン基を表わす）　、　ＣＨ，ＣＮ、Ｃ
ＨＪＣＨｓ、　（：ＨｉＳＣＨｍおよびＣＨＪＯ，を表
わす式（１）の化合物、特にＲ，がＣ）１．Ｃ１，ＣＨ
ヨＦ又はＣ）ＩＦ、基から選ばれ、モしてＲがメチル基
を表わす式（Ｉ）の化合物が好ましい。

式（１）の化合物のうち、本発明の特定の主題は後記実
施例に示される化合物特に −４−［（フルオロメチル）チオ］アンドロスタ−４−
エン−３，１７−ジオンおよび −４−［（クロロメチル）チオ］アンドロスタ−４−エ
ン−３，１７−ジオンである。

また、本発明の別の主題は、式Ｈａｌ’Ｒ＋（ここで１
（ａｌはハロゲン原子を表わす）のハロゲン化物を式（
ＩＩ）＋ Ｒ”は水素原子又は炭素原子１〜５個のアルキルＳ■ の化合物と反応させて、１（２）および６（７）位の点
線が該点線の施された炭素間の単結合を表わす式（１）
の化合物に相当する式（ｒＡ）　：の化合物が得られる
ようにし、そしてまた所望なら１式（ＩＡ）若しくは　
（ＩＢ）の化合物に先ず３−ケドΔ−４官能の保護剤を
次いで脱水素剤を反応させて、６（７）位の点線が該点
線の施された炭素間にもう一つの結合が存在することを
示す式（Ｉ）の化合物に相当する式（ＩＣ）　　：Ｒｆ の化合物が得られるようにし、そして所望なら式（ＩＡ
）の化合物に脱水素剤を反応させて、１　（２）位の点
線が該点線の施された炭素間にもう一つの結合が存在す
ることを示しまた６（７）位の点線が単結合を表わす式
（Ｉ）の化合物に相当する式（ＩＢ）　　： Ｒ１ の化合物が得られるようにすることを特徴とする。一般
式（Ｉ）の化合物の製造方法である。

本方法の好ましい実施条件においては、下記の如き作業
が行なわれるニ ー先ず、例えばカリウムｔ−ブヂラート、水素化ナトリ
ウム又はリチウムジイソプロピルポリアミドでありうる
強塩基を式（１１）の化合物と反応させる。この作業は
例えばテトラヒドロフランの如き溶剤中で実施される。

−用いられるハロゲン化物Ｈａｌ°Ｒ１は好ましくは臭
素化ないしよう素化物である。塩素化物も弁用いること
ができる。

一式（ＩＡ）の化合物を式（ＩＢ）の化合物に随意転化
させることは２．３−ジクロロ−５，６−ジシアツーペ
ンゾキノン（Ｄ、　Ｄ、　Ｑ、　）を用いて好まし〈実
施される。

一式（ＩＡ）若しくは（ＩＢ）の化合物を式（ＩＣ）の
化合物に随意転化させることは、例えばエタノール若し
くは標準溶剤中ｐ−トルエンスルホン酸の存在下オルト
ぎ酸エチルの如きオルトぎ酸エステルを先ず作用させ、
次いで水性アセトンの如き溶剤中クロラニルを作用させ
ることによって好ましく実施される。

また、置換基Ｒ８が未置換アルキル基を表わす式（ＩＡ
）の化合物は、低級アルコール中で、式（ＩＶ）： の化合物に式： （ここでＲ゛、は未置換アルキル基を表わす）のチオー
ル誘導体を反応させることによって調製することができ
る。

本方法の好ましい実施条件において、チオール誘導体は
ナトリウムメタンチオラートの如きアルカリチオラート
であり、また反応はメタノール中で遂行される。

乳癌の約３５％がエストロゲノ依存性であるとの観察か
ら、エストロゲンの産生を制限する方法に関する研究が
行なわれるようになった。

エストロゲンの給源（卵巣）又はその生合成先駆体アン
ドロゲンの給源（副腎腺）を抑制することからなる外科
方法が用られたのち、外傷性の低い方法を開発する努力
が払われている［＾ＢＵＬ−ＨＡＪＪ　Ｙ、Ｊ、Ｏ，、
５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、１１（１９８０）、
１９３５、　ＢＲＯＤＩＥ　Ａ、Ｍ、Ｈ，、Ｃａｎｃｅ
ｒ　Ｒｅｓ、、４２（１９８２）。

３３１２１１゜ このことに関連して、３−ケト４−Δアンドロゲンをフ
ェノールエストロゲンに芳香族化させる最終的酵素段階
の特殊な抑制が最も効果的であり、障害の少ない方法で
あるように思われる。この転化をもたらす酵素はシトク
ロムＰ４５０として知られているモノオキシゲナーゼす
なわちアンドロゲンをエストロゲンに芳香族化させるの
に酸素およびＮＡＤＰＨ（還元ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチドりん酸）を必要とするアロマターゼ［Ｂ
ＲＯＤＩＥ　Ａ、Ｍ、Ｈ，、Ｊ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌ、　　Ｉｎｖｅｓｔ、。

２（１９７９１４４５］である。

別のｆｉｔ　ｆＭに基き、池の研究者【例えばＭＡＲＣ
ＯＴＴＥ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２１．　（１
，９８２）、２７７３；ＦＬＹＮＮ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ
、　Ｂｉｏｐｌ＋ｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｗ、、１１０
３Ｆ１９＋、）、７１３］　はアロマターゼの自滅抑制
剤を提案している。アミノグルテトイミドの如き競合性
抑制剤も亦転移性乳癌の治療用に提案されている。

しかしながら、この製品はアロマターゼに特異でないこ
とが示されており、実際上それは、アンドロゲンからエ
ストロゲンに導く以外の酵素プロセスを攻撃する。

それとは対照的に、本発明の一つの主題である化合物は
アロマターゼ（シ）・クロムＰ４５０アロマターゼ）の
自滅抑制剤タイプの特異な活性を示す。

フロマターゼに関するこの抑制的特質は本発明の化合物
を下記障害に用いるのに適したものとする： 乳房、子宮内膜、卵巣および膵臓の癌、女性化乳房、 胸部の良性疾患、 子宮内膜症、 卵巣の多嚢胞障害、 前立腺肥厚（より一般的にはハイバーエストロゲネミア
の治療時）。

それ故、本発明の別の主題は、前記一般式（Ｉ）の化合
物からなる薬物である。

本発明のこの主題を更に特定するに、それは、Ｒがメチ
ル基を表わし、Ｒ１がＣＨｘｌ（ａｌ又はＣｆｌ　Ｈａ
　ｌ　ｚ基（ここでＨａｌはハロゲン原子を表わす）　
、　ＣＨ＊ＣＮ、ＣＨｓＯＣＨｓ、Ｃ）１．ＳＣＨ，お
よびＣＨ，ＮＯ！を表わす一般式（Ｉ）の化合物並びに
、Ｒ４がＣ）１．（：ｌ。

ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ又はＣＨＦ＊基から選ばれ、そし
てＲがメチル基を表わす一般式（１）の化合物よりなる
薬物である。

更に特定するに、本発明の主題は、 ４−〔（フルオロメチル）チオ〕アンドロスタ−４−エ
ン−３，１７−ジオンないし ４−［（クロロメチル）チオ］アンドロスタ−４−エン
−３，１７−ジオンよりなる薬物である。

薬量は、治療すべき症状および投薬ルートによって異な
る０例λば、それは、経口ルートで大人の場合−日当り
Ｏ０１〜５０ｍｇ／ｋｇ好ましくは０，５〜１．０　ｍ
　ｇ　／　ｋ　ｇ範囲で変動する。

式（Ｉ）の新規な化合物を用いて、該化合物少なくとも
１種を有効成分として含有する製薬組成物を調製するこ
とができる。

式（Ｉ）の化合物は消化ルート、非経口ルート又は局所
ルート例えば経皮ルートにより用いられる。それは、ブ
レーンないし糖衣錠剤、カプセル、丸薬、生薬、小卵、
注射液、軟膏、クリーム状ニゲル状、バッチ状で処方さ
れ得、而してこれらは通常の方法に従い調製される。

単数ないし複数数の有効成分は、斯かる製薬組成物に通
常用いられる賦形剤例λばタルク、アラビアゴム、ラク
トース、１ａ粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂
、水性ないし非水性ベヒクル、動物性若しくは植物性脂
肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤、
分散若しくは乳化剤および防腐剤と一緒に調剤すること
ができる。

それ故、本発明の別の主題は、有効成分として式（Ｉ）
の化合物少なくとも１種を含有する製薬組成物である。

本発明の方法の開始時に用いられる式（ＩＩ）および（
ＩＶ）の化合物のいくつかは知られている。斯（して、
後記実施例に示す化合物の製造開始時に施用せる４−チ
オアンドロステン−ジオンないし対応する４、５−エポ
キシ誘導体は下記文献に記述されている： Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２８．７８８（１９８
５１、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｊｎ、、２９．５８２（１，
９８６）。

知られていない式（ＩＩ　）および（ＩＶ　）の化合物
は下記の如く調製することができる：式（ＩＩＩ）： の化合物に、塩化メチレンおよびメタノールの如き溶剤
混合物中水酸化ナトリウムの存在下での過酸化水素か或
はメタノール中トリトンＢの存在下での過酸化ｔ−ブチ
ルの如きエポキシ化剤を反応させて式（ＩＶ）： の化合物を得、該化合物に、ジオキサン若しくはメタノ
ールの如き溶剤中玉酢酸を反応させ、次いでメタノール
、テトラヒドロフラン、アセトンの如き溶剤中の塩酸の
如き酸か或は、 メタノール中のナトリウムメチラートの如きアルカリア
ルコラードか或はまた メタノール中の水酸化カリウムを反応させて５式（ＩＩ
）の化合物を得る。

式（ｍ）の化合物は文献に記載されており、或は当業者
に知られた方法によって得ることができる。

９（１１）位に二重結合を有する式（Ｉ■）の化合物は
特に下記文献に記載されている二Ｒ＝アルキル：　仏国
特許第１．２５５．１０１号、英国特許第１．０８１．
３０７号、Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ。

Ｃｈｊ、５−Ｆｒ、、　１９７０　（７）、ｐ、　２５
５６−６４Ｒ＝アルケニル：米国特許第３．２８４．４
４８号、５ｔｅｒｏｉｄｓ、　１９ｇ！、３７（４）、
３６１−８２゜Ｒ：アルキニル：独国特許第３６．４４
．３５８号、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、１９８１．２
５Ｂ　（３）、１０７６−９゜９（１１）位に二重結合
を有さない式（Ｉｌｌ　）の化合物は特に下記文献に記
載されている：Ｒ＝アルキル、アルケニル、アルキニル
およびＣＮ：　　５ｔｅｒｏｉｄｓ、　１９８２，３９
（３１，ｐ、３２５−４４、Ｒ＝アルキニル：米国特許
第３．２１８．３１．６号。

本発明を非制限的に例示する後記実施例に記載の化合物
に加えて、次表に示す化合物が５本発明の範囲内で取得
１゛ることのできる化合物を構成する０表中、置換基Ｒ
，Ｒ，，ＸおよびＹは式％式％ テトラヒドロフラン８０ｃ＋ａ３に溶かした４−チオア
ンドロステン−３，１７−ジオン２ｇの混合物にカリウ
ムｔ−ブチラード１ｇを０℃で和犬る。０℃で３０分間
撹拌した後、キャリヤーガスとして窒素を用いてブロモ
フルオロメタンをチオラート溶液に２０℃で２時間にわ
たりを通す、反応媒体を塩化アンモニウムの飽和溶液８
０ｃｍ”とジクロロメタン１２０ｃｍ”に注ぐ、抽出を
ジクロロメタンによって実施し、抽出物を乾燥し、濃縮
する。粗生成物をシリカ上でクロマトグラフィーする（
溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン３−７）。

このようにして所期生成物を得る（Ｒｆ＝０．５６．１
−１の＾ｃＯＥｔ−ヘキサン中）、それをジクロロメタ
ンに溶かし、活性炭で熱処理する。

黄色油状物４５７ｒｎｇ　（２１％）を得、これは結晶
化する。ジエチルエーテルからの再晶出で所期生成物２
１０．６ｍｇを得る０ｍｐ＝１２９℃。

庄−逝 −ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、３００ＭＨｚ１０．９１（１８
−Ｍｅ）、１．．２８（１９−Ｍｅ）、３．７７（ｄｔ
、　Ｈ６ｅｑ）、５．４９（ｄ、　ＳＣ１＋ｘＦ、　Ｊ
’５３）１ｚ）−−１Ｒ（ＣＨＣｌ、）　　１７３５ｃ
ｍ−’（１７−ケトン）、１６７５および１５６０ｃｍ
−’（３−ケトン　）。

微量分析：Ｃ８゜Ｈ１？０□ＳＦ 計算値二　０％６８．５４１１％７．７６　Ｓ％９．１
５Ｆ％５．４２理論値：　　　　６８．８　　　１１．
０　　９．０　　５．２１の　　　に　いたブロモフル
オロアセテート２：４−　クロロメチルチオ　アンドロ
スタフルオロ酢酸２５ｇ、アセトン２５０　ｃＩ＋＋”
および水５０　ｃｍ’を一緒に混合する。２２°Ｂｅの
アンモニア２５ｃｍ”を５分間にわたって加える。撹拌
を周囲温度で２０分間実施する０次いで、混合物を減圧
下乾燥させる。これをアセトン５０ｃｍ′と水２０ｃｍ
″に吸収させ、蒸発せしめる。固体をアセトン５００　
ａｍ”に懸濁させ、水１００ｃａ＋”を加える。５℃に
冷却後、硝酸銀５４．４ｇを撹拌しながら加える。混合
物を１時間０〜５℃で撹拌し、濾過し、アセトンで洗浄
し、次いでエーテルで洗浄後、光を遮った状態で減圧下
７０℃で乾燥する。フルオロ酢酸銀５７ｇを得、これを
そのまま下記反応に用いる。ここで調製した銀塩６，３
ｇ、四塩化炭素１１００ｃＩＩ１および臭素１．、８　
ｃｍ”を（０，０３１ｍｍ）一緒に混合する。Ｃ０８が
すべて開放されるまで２時間３０分還流（約６４℃）下
で攪拌を行ない、次いで０℃に冷却する。

４−チオアンドロステン−３，１７−ジオンＩｇとテト
ラヒドロフラン５０ｃ１１″を０℃で一緒に混合し、カ
リウムｔ−ブチシー１−４２２．６　ｍ　ｇを加える。

溶液を０℃で１５分間撹拌する６次いで、ブロモクロロ
メタン０．４３ｍｇを加え、この混合物を周囲温度で１
５分間撹拌する。塩化アンモニウムの飽和溶液ｉｏａｍ
”を加え、ジクロロメタンで混合物を抽出する。有機抽
出物を乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーする
（溶離剤混合物：　＾ｃＯＥｔ−ヘキサン３−７次いで
１−１）、第１留分（Ｒｆ＝０．６３．１−１（７）Ａ
ｃＯＥｔ−ヘキサン中）（１００ｍｇ、９．６％）はア
ンドロスタ−３，５−ジェノ−［４，３−ｄｌ　　［１
゜３−オキサチオール１１７−オンである。続く留分（
Ｒｒ＝０．４８）はエチルエーテルからの再晶出後所期
生成物４２０ｍｇ　（３６％）をもたらす。

分−一折 −ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ、９０Ｍ）Ｉｚ）０．９６（ｓ、
１ｇ−Ｍｅ）、　１．１（ｓ、Ｉ９−Ｍｅ）、　３．６
５−３．８１（ａ＋、Ｈ６）、４．８１（ｓ、　　ＣＨ
ｍＳ）−−ＩＲ（ＣＨＣｌ、ｌ　　１７３４（１７−ケ
トン）、　　１６７５．　１５５５＋　　共役　ケトン
　）。

−ＳＭ３６６（Ｍ＋）、　３３０（Ｍ−ＣＨ）、　３１
５．３００゜ｍｐ＝１７４　　℃。

一徹量分析二〇、。ｔ（ｔ−ＯｓＳＣ１計算値：　０％
６５．５　１１％７．４２　　Ｓ％８．７４理論値：　
　　　６５．８　　　７．７　　　８．２−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１，、９０ＭＨｚ）　　０．９２（ｓ、１８−Ｍｅ
）、　　１．０１（ｓ、１９−Ｍｅ）、５．１６（）１
５）、５．５１　（ＣＨ，Ｓ）。

−ＩＲ（Ｃ）ｌｃｌ、１　１．７３４（１７−ケトン）
、　１６７５、１６３４（共役系）。

４−チオアンドロステン−３，１７−ジオン１ｇとテト
ラヒドロフラン４０ｃｍ”を一緒に混合し、混合物を０
℃に冷却し、この温度でカリウムｔ−ブチラード３８７
ｍｇを加える。０℃で３０分間撹拌し、次いでクロロメ
チルチオメチルエーテル０．３１３ｃ■８を加える。混
合物を周囲温度で３０分間撹拌し、塩化アンモニウム飽
和溶液４０Ｃ■１とジクロロメタン６０ｃ■３に注ぐ、
ジクロロメタンによる抽出後、抽出物を乾燥し且つ濃縮
する。粗生成物をシリカ上でクロマトグラフィーする（
溶離剤：　　Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン３−７）、所期生成
物５６０ｍｇを黄色油状物で得る。ジエチルエーテルか
らの晶出後所期生成物２６０ｍｇを得る。

分−一折 −ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　３００ＭＨｚ）０．９１（１
８−Ｍｅ）、　１．２１１（１９−Ｍｅ）、２．１４　
（ｓ、　ＳＭｅ）、３．８２（ＡＢ、ＳＣＨ，Ｓ）。

−ＩＲ（ＣＨＣ，１，Ｊ　　１？３５および１４０６ｃ
ｍ”　　（１７−ケトン）、　　１６７３および１５５
７（３−ケトン）。

一微鳳分析：　Ｃｓ１ＨｓｏＯｓＳｚ 計算値：　０％６６／６２　　）１％７．９９　　Ｓ％
１６．９４理論値：　　　　６６．７　　　８．０　　
　１６．６４：４−　　メトキシメチル　チオ　アンド
４−チオアンドロステン−３，１フージオン１ｇとテト
ラヒドロフラン４０ｃｆｆｉ″を一緒に混合し、０℃に
混合物を冷却し、この温度でカリウムｔ−ブチラード３
８７ｍｇを加える。０℃で３０分間撹拌を行ない、次い
でブロモメチルメチルエーテル０．３０８ｃｍ″を加え
る。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、塩化アンモニ
ウム飽和溶液４、Ｏｃ＋ｗ″とジクロロメタン６０ｃｍ
”に注ぐ。水性相をジククロロメタンで抽出し、乾燥し
且つ濃縮する。粗生成物をシリカ上でクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：　　ＡｂＯＥｔ−ヘキサン３−７）、
黄色油状物で得られた生成物（Ｒｆ＝０．５．　　Ａｃ
０Ｅｔ　−ヘキサン１−１）をジエチルエーテルから晶
出させる。所期生成物１０９ｍｇを得る。

庁−逝 −ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、，３００Ｊｌｚ）　０．９１（
Ｉｌｌ−Ｍｅ）、　１．２６（１９−Ｍｅ）、３．７４
（ｓ、ＯＭｅｌ、３．７６　（ｄｄｄ、ｌ１６ｅｑ）、
４．９５および４．９５　（２ｄ、５ＣＩ（、Ｏ）。

−ＩＲ（ＣＩＩＣＩ□）　　１７３５ｃｍ−’（１７−
ケトン）、　　１６７４および１５５８（３−ケトン　
）。

一微量分析：Ｃ＊＋ｌ＋３゜Ｏ，Ｓ 計算値＝　０％６９．５７　８％８．３４　　Ｓ％８．
９４理論値：　　　　６９．５　　　８．１　　　８．
６４−チオアンドロステン−３，１７−ジオンＩｇとテ
トラヒドロフラン２Ｏｃ■１を一緒に混合し、混合物を
０℃に冷却し、この温度でカリウムｔ−ブチラード４２
２．６ｍｇを加える。０℃で５分間撹拌し１次いで大量
のフレオンを１０ツトで導入する。余剰のフレオンは装
置に取りつけた空の風船形フラスコを満たす。混合物を
周囲温度で１２時間撹拌する。濃縮後、シリカ上でクロ
マトグラフィーする（溶離剤：　　Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサ
ン３−７次いで１．−１．　）　、所期生成物６１０ｍ
ｇを得る。酢酸エチルからの再晶出で結晶状の所期化合
物４００ｍｇを得る。

分−一折 −ＮＭＲ（ＣＤＣ１，，２５０ＭＨｚｌ　　Ｏ，９１（
ｓ、１ｇ−Ｍｅ）、１．２９（ｓ。

１９−Ｍｅ）、６．９１　（ｔ、Ｊ＝５９ｔｌｚ、　Ｃ
Ｉ（Ｆ−）、３．６８（Ｉ（６）。

−１Ｒ（（：Ｉ（Ｃ１，ｍｌ　　１．７３５（１７−ケ
トン）、　１６８０、１５５９（共役　ケトン　１．　
１０５０−１０７０（Ｃ−Ｆ）。

−３Ｍ３６８（Ｍ＋１．３４８（Ｍ−Ｆ）、　３１７（
Ｍ−ＣＨＦ２）、２８５　（Ｍ−３ＣＨＦ２）２６７゜ ｍｐ＝　１　２９℃。

一徹量分析、Ｃ８゜１１□ａＯｔｓＦｘ計算値二〇％６
５．１９　１１％７．１１　　Ｓ％８．７Ｆ％１０．３
１理論値・　　６５．４　　　７．２　　　　ｇ、４　
９．６−９．９４−チオアンドロステン−３，１７−ジ
オン１ｇとテトラヒドロフラン４０ｃｍ″を一緒に混合
し、０℃に冷却し、この温度でカリウムｔ−ブチラード
３８７ｍｇを加える。０℃で３０分間撹拌する０次いで
、ブロモアセトニトリル０．２６３ｍｇを和犬、周囲温
度で３０分間攪拌する。混合物を塩化アンモニウム飽和
溶液４０ｃｍ”とジクロロメタン６０ｍｇに注ぐ、水性
相をジククロロメタンで抽出し、乾燥し且つ濃縮する。

粗生成物をシリカ上でクロマトグラフィーする（溶離剤
：　　ＡｃＱεｔ−ヘキサン３−７）、このようにして
、油状物の所期生成物６４０ｍｇを得る。ジエチルエー
テルからの再晶出て結晶状の所期化合物２６０ｍｇを得
る。

１−逝 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ、　　３Ｊ］ＯＭＨｚ）　０．９１
（１８−Ｍｅ）、１．３１（１９−Ｍｅ）、３，５１お
よび３．６０（２ｄ、Ｊ１７）１ｚ、ＳＣＨ，ＣＮ）、
３．７５（ｄｔ、Ｈ６ｅｑ）。

−ＩＲ（（：）Ｉ（：１．）　　２２３２ｃｍ−’（Ｃ
Ｎ）、１７３５　　ｃａｂ−’　　（１７−ケトン）。

１６７５　　および　１．５５６（３−ケトン　）。

−微量分析：　ＣｚＪａｙＯｓＮＳ 計算値；０％７０．５５　１（％７．６１　　Ｓ％８．
９７　　Ｆ％　３．９２理論値：　　　７０．７　　　
７．７　　　　ｇ、７　　　３．９４−チオアンドロス
テン−３，１７−ジオンＩｇとテトラヒドロフラン４０
ｃ＋ａ”を一緒に混合し、０℃に冷却し、この温度でカ
リウムｔ−ブチラード３８７　ｍ　ｇを加える。０℃で
３０分間攪拌を行なう。次いで、ブロモニトロメタン０
．２６３ＣＩＩ１ｍを加え、周囲温度で３０分間撹拌し
、混合物を塩化アンモニウム飽和溶液４０ｃ＋＋＋”と
ジクロロメタン６０ｃｆｆｌ１１．：注ぐ、水性相をジ
クロロメタンで抽出し、乾燥し且つ濃縮する。粗生成物
をシリカ−ヒでクロマトグラフィーする（溶離剤：Ａｃ
０Ｅｔ−ヘギザン３−７）、このようにして、所期生成
物１３４　ｍ　（Ｈを得る。

庁−逝 −ＮＭＲ（Ｃ；ＤＣｌ　ｍ、２００Ｍ１１７．１０．９
１（１８−Ｍｅ）、１．２８（１９Ｍｅ）、３．６１　
（ｄｄｄ、　１Ｉ６ｅｑ）、５．３４　（＾Ｂ、　Ｊ＝
１２．５１１ｚ、　５ＣＩ１．Ｎ０２）。

１口（ｃｌｌｃｔ、）　　１７３５ｃｍ−’（）、７−
ケトン）、　１６７７および１５５１（３−ケトン　） メタノール２Ｃを予め加えておいた塩化メチ１／ン２０
０ｃｍ３ｉこ２容角７せるアンドロスタ−４，９（１１
）ジエン−３，１７−ジオン２３ｇに３０％の過酸化水
素３９．２　ｃａ＋’を加える０周囲温度で３０分間ｆ
ｉ　１１’を行なった後０℃に冷却する。４Ｍの水酸化
ナトリウム８．５ｃｍ’を３０分間にわたり加え、全体
を４℃で１２時間撹拌下に保つ０反応混合物をＮ塩酸の
添加により中和させ、溶剤を約２００ＣＩＩｌ″に部分
蒸発させ、水２００　ｃｔｍ”を加え、得られた沈殿を
ｔ濾過する。エーテルによる洗浄後、４．５−エポキシ
ド生成物１６．８ｇを得る。

１１ｆ＝０．４４（シクロヘキザンー酢酸エチル１−Ｊ
）、テトラヒドロフラン４００ｃｍ″中上で得たエポキ
シド１．　Ｈにナトリウムメタンチオラート２３２ミリ
ｇを加え、周囲温度で１時間撹拌する。

反応混合物を水に注ぎ、沈殿を）濾過し、粗生成物４２
０　ｍ　ｇを回収する。炉液を塩化メチレンで抽出し、
脱水し、濃縮乾燥し、粗生成物６００ｍｇを回収する。

２０ツトの粗生成物を一緒にし、加圧下クロマ］・グラ
フィーにより精製しく溶離剤：シクロヘキザンー酢酸エ
チル８−２）　、所期生成物５００ｍｇを回収する。Ｒ
ｆ＝０．５１（酢酸エチルーシクロヘギザンＩ　−１，
） ｒ　Ｒスペクトル（ＣＩＩＣｌ、） Ｃ＝Ｏ（１，７−クト）＋１７３５ｃｍ例８で得た、エ
フノルルア５ｃ「およびオルトぎ酸エチル１．　ｌ　ｃ
ｍ、”中の９−酸物３００ｍｇをｐ−トルエンスルホン
酸１．５ｍｇの存在丁周囲温度で２時間撹！！ｉ’　す
る１次いで、］・リエチルアミン０．４ｃｍ３を加え、
反応媒体を炭酸水素ナトリウム飽和水性溶ｌ＆５０ｃｍ
”に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出物を乾煙し、
トリエチルアミン０５ｃ１を加え、溶剤を排除する。３
−エボギシ生成物２００　ｍ　ｇを得る。アセトン−水
混合物（９５５）中の生成物２００ｍｇにクロラニル２
５０■１ｇを加える。全体を周囲温度で１６時間撹拌し
、１０％のチオ硫酸すトリウム溶液１０ｃ＋１１″に注
ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｃｍ”を加え、周囲
温度で１時間撹拌する。塩化メチレンにＪ：る抽出およ
び乾燥後、溶剤を蒸発させ、残留物を加圧下クロマトク
ラフィーにより精製しく溶離剤：　酢酸エヂルーシクロ
ヘキサン２−８）、所期生成物１００ｍｇを得る。Ｒｆ
＝０．６１（酢酸エチル−シクロヘキサン１−１．　）
　。

ＩＲスペクトル（ＣＩＩＣｌ３） （１７−ケト　）　　：　　　　　１．７３５ｃｍ−’
共役ケトン：　　　　　１６６７ｃｍ １、６１６ｃｍ−’ ５２５ｃｍ ２．３〜ジクロロ−５，６−ジシアノ−１４−ベンゾキ
ノン（Ｄ、Ｄ、Ｑ、）　１７２　ｍ　ｇを、例８で得た
ジオキサン３０ｃｍ＋”中の生成物１００ｍｇに加え、
混合物を還流下１６時間加熱する。溶剤を蒸発さぜ、Ｄ
、　Ｄ、　Ｑ、をシリカ上での２濾過により排除し、残
留物を加圧下クロマトグラフィーにより精製し（溶離剤
：　酢酸エチル−シクロヘキサン２−８）、所期生成物
３０ｍｇを得る。Ｒｆ＝０．４９（酢酸エヂルーシクロ
ヘキサンｌ　−１，）　。

公−一折：　Ｃ５ｏＨｔ＊ＯｚＳ 計算値二　６％７３．５　８％６．８５　　Ｓ％９．８
２理論値：　　　７３．４　　　６．８　　　９．８Ｄ
、Ｄ、ｑ、５．５ｇを、例８に記載の如く得たジオキサ
ン３５０　ｃｍ”中の生成物３．２ｇに加え、混合物を
周囲温度で２４時間撹拌し１次いで１２時間還流下に付
す、ジオキサンを蒸発させ、次いでシリカ上でｔ濾過し
、生成物をジオキサン３５０ＣＩｌｊに吸収させる。　
Ｄ、Ｄ、Ｑ、　５．５　ｇを加え、全体を再び還流下で
１２時間加熱する。ジオキサンを蒸発させた後、シリカ
上で濾過してり、　Ｄ、　Ｑ、を除去し、シリカ上のク
ロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：　シクロヘ
キサン−酢酸エチル８−２）。

粗生成物２．５ｇを得、これをエーテルから再晶出させ
る０合成時得られた２戸液から、Δ１．４．６．９（１
１）−テトラエン生成物とΔ１．４．９（１１）−トリ
エン生成物との混合物（１，−１）２．３１．　ｇの取
得が可能である。

オン 例９で得た塩化メチレン１．０ｃｍ”中の生成物３００
ｍｇにメタクロル過安息香酸１．６０　ｍ　ｇを加え、
混合物を３０分間Ｏ℃で攪拌する。更に酸１、６　ｍ　
ｇを加え、０℃で１０分間撹拌し、次いで炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液５　ｃｍ”を加える。

塩化メチレンによる抽出を行ない、抽出物を脱水し、濃
縮乾燥する。スルホキシド３１０ｍｇを回収する。Ｒｆ
＝０．０６（酢酸エチル−シクロヘキサン１−１）、ク
ロロポルム５ｃｍｊ中スルホキシド１７０ｍｇを一７８
℃に冷却し、ジエチルアミノスルフィド三ふっ化化物０
．１４　ａｍ”を加え、周囲温度で７時間撹拌し、次い
で還流下で１６時間撹拌する。冷却後、炭酸水素ナトリ
ウムの水溶液５ｃｍ１を加えた後、塩化メチレンで抽出
し、脱水し、溶剤を蒸発させる。残留物を加圧下シリカ
上でのクロマトグラフィーにより精製しく溶離剤：酢酸
エチル−シクロヘキサン３−７）、所期生成物７５ｍｇ
を得る。Ｒｆ＝０．６（酢酸エチル−シクロヘキサン１
−１）。

製ｍ叉狗： 下記処方に相当する錠剤を調製する。

例１の生成物・・・・・・・・・・５０ｍｇ（賦形剤の
詳細：　タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）。

Ａ　　の　　　　　　　　力 濃度により左右される抑制率（酵素活性を５０％まで低
下させるのに必要な抑制剤１度、ｒｃ、、の測定）。

分娩から１時間以上経過後洗浄し且つ生理学的乳漿（５
β）を線部の静脈から潅流させた後−４０℃で凍結した
ヒト胎盤を使用。

１）゛　　ミクロゾームの　′ 胎盤を４℃で解凍し、次いで塩化カリウム（ＫＣＩ）　
　１００　ｍＭ、ジチオトレイット（ＤＴＴ）　　１０
ｍＭ、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）１０ｍ
Ｍ、ニコチンアミド４０ｍＭおよび蔗糖２５０ｍＭを含
むｐ　Ｈ＝　７．０のりん酸塩緩衝剤１０ｍＭ中で均質
化（１：　１）する。

次いで、ホモシュネートを、ｒ　９０００ＧＪ上澄み液
（細胞質ゾルと内質小網に相当）が得られるまで各種段
階の遠心分離に付す、この上澄み液を次いで超遠心分離
段階（１時間３０分、１０５０００Ｇ）に付してミクロ
ゾーム沈積物を得る０次いで、ミクロゾームをＫＣＩ　
　１００ｍＭ、　ＥＤＴＡ　　ｌ　ｍ　Ｍ　、　　ＤＴ
ＴｌｍＭおよびグリセロール（１０％）を含むりん酸塩
緩衝剤５０ｍＭに再懸濁させる。ミクロゾーム懸濁物を
次いでいくつかの等量に分け、それら部分を液体窒素の
温度で凍結する。ミクロゾーム懸濁物の蛋白質濃度をブ
ラッドフォード法により測定する［ＢＲ＾叶ＯＲＤ　Ｍ
、　Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、７２　＋１９７６
１２４８］　。

２）　　　■１斉１のＴＣ，、の泪１ りん酸塩緩衝剤（５０ｍＭ、ｐＨ＝７．２）９６０１１
４２、グルコース−６−りん酸２．５　ｍ　Ｍおよびグ
ルコース−６−りん酸膜水素酵素（Ｇ−６ＰＤＩＩ）　
０．１６国際車位に下記のものを番号順に加える： １）−ジメチルスルホキシド＋ＤＩＡＳＯ）に、最終濃
度が１０−’Ｍ〜１０−ＱＭとなるように溶かした抑制
剤１０ｕｇ２）−基質１０ｕｎ［基質は、エタノールに
溶かしたアンドロステンジオン６０ｎＭで、既知同位体
希釈でのｌβ−２β−（月４）アンドロステン−ジオン
（〜２００．０００崩ｔｊｌ　／　ｍ　ｉｎ）を含有］ ３）−ミクロゾーム懸濁物１０με（１試験につき２５
μｇの蛋白質に相当）。

次いで、水に溶かした還元ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチドりん酸塩（ＮＡＤＰＨ）　　ｌ　Ｏμεの添
加により、酵素反応を非常に速やかに開始する。撹拌後
、各試験物を３７℃で１０分間インキュベートする０次
いで、反応をクロロホルム（４ｃｍ″）の添加によって
停止させる。

試験管を激しく攪拌した後デカンテーションし、４℃で
且つ３０００ｒｐ＋ｍ　　（回転数／ｍ１ｎ）の速度す
なわち６００ＸＧで１０分間遠心分離に付す。

遠心分離後、各試験管に関して上澄み液１゜Ｏμρを取
出し、シンデレージョン液の存在でカウントする。

この方法はＲＥＥＤと　Ｃｏ１１（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　
（：ｈｅｍ、。

２５１、　（１９７６）、　１６２５）またＴＨＯＭＳ
ＯＮと　Ｃｏｆｌ（Ｊ、　Ｂｉｏ。

Ｃｈｅｗ、、　２４９．（１９７４）、５３６４）によ
り報告された方法から誘導される。

酵素活性（アロマターゼ）は、反応の際トリチウム化水
（”　＋１．０　’）の形で放出されるトリウム、％に
比例する。

本発明の抑制用化合物の各濃度に関して得た抑制率を対
照（任意物１００％、抑制剤皆無で得られる）に対する
百分率として算定する。

ＩＣ６゜は、酵素活性を５０％まで低下させるのに必要
な抑制剤の濃度に相当する。

本発明の抑制用化合物に関して得たＩＣ，、の値は下記
の如くである： 例１の化合物： ＩＣ５゜＝　０．０７μモル、 例２の化合物： ＩＣ，。＝　０．０７５μモル。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中 置換基Ｒは炭素原子４個以下のアルキル、アルケニル若
   しくはアルキニル基又はＣＮ基を意味し、 Ｒ＿１は、炭素原子１〜４個のアルキルオキシ若しくは
   アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原
   子よりなる群からの置換基１種ないし２種以上によって
   置換された或は置換されてない炭素原子１〜６個のアル
   キル基を表わし、 置換基ＸおよびＹは、それらが一緒になってオキソ基を
   表わすか或はＸが随意アシル化ないしエーテル化される
   ヒドロキシ基を表わしそしてＹが水素原子を表わす如き
   ものとし、 １（２）、６（７）および９（１１）位の点線は、該点
   線の施された炭素間にもう一つの結合が随意存在するこ
   とを示し而して、Ｒ＿１が未置換アルキル基を表わし且
   つＸおよびＹが一緒になってオキソ基を表わすとき１（
   ２）、６ （７）および９（１１）位の点線のうち少なくとも一つ
   が二重結合を表わすものとする］ の化合物。 ２、Ｒがメチル基を表わし、そしてＲ＿１がＣＨ＿２Ｈ
   ａｌ又はＣＨＨａｌ＿２基（ここでＨａｌはハロゲン原
   子を表わす）、ＣＨ＿２ＣＮ、ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３、Ｃ
   Ｈ＿２ＳＣＨ＿３およびＣＨ＿２ＮＯ＿２から選ばれる
   、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物
   。 ３、Ｒ＿１がＣＨ＿２Ｃｌ、ＣＨ＿２Ｆ又はＣＨＦ＿２
   基から選ばれ、そしてＲがメチル基を表わす、特許請求
   の範囲第１項又は２項記載の式（ I ）の化合物。 ４、４−［（フルオロメチル）チオ］アンドロスタ−４
   −エン−３，１７−ジオンおよび４−［（クロロメチル
   ）チオ］アンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオンで
   ある、特許請求の範囲第１項〜３項のいずれか一項記載
   の一般式（ I ）の化合物。 ５、式Ｈａｌ’Ｒ＿１（ここでＨａｌ’はハロゲン原子
   を表わす）のハロゲン化物を式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物と反応させて、１（２）および６（７）位の点
   線が該点線の施された炭素間の単結合を表わす式（ I
   ）の化合物に相当する式（ I Ａ）：▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I Ａ） の化合物が得られるようにし、そして所望なら式（ I
   Ａ）の化合物に脱水素剤を反応させて、１（２）位の点
   線が該点線の施された炭素間に別の結合が存在すること
   を示しまた６（７）位の点線が単結合を表わす式（ I
   ）の化合物に相当する式（ I Ｂ）： の化合物が得られるようにし、そしてまた所望なら、式
   （ I Ａ）若しくは（ I Ｂ）の化合物に先ず３−ケト−
   Δ−４官能の保護剤次いで脱水素剤を反応させて、６（
   ７）位の点線が該点線の施された炭素間にもう一つの結
   合が存在することを示す式（ I ）の化合物に相当する
   式（ I Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ） の化合物が得られるようにすることを特徴とする、特許
   請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物の製造
   方法。 ６、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
   物よりなる薬物。 ７、特許請求の範囲第２項、３項又は４項記載の一般式
   （ I ）の化合物よりなる薬物。 ８、特許請求の範囲第６項又は７項記載の薬物の少なく
   とも１種を有効成分として含む製薬組成物。